本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種改進的索非布韋中間體n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-l-丙氨酸異丙酯(1)的制備工藝。
背景技術：
索非布韋是由吉利德科學公司研發(fā)的全球首個口服抗丙肝藥物。索非布韋作用于病毒rna復制的核苷酸類似物ns5b聚合酶位點，終止hcv復制，是一種新型hcv聚合酶抑制劑。美國fda于2013年12月6日批準其上市，商品名sovalditm，臨床用于治療hcv感染及hcv/hiv-1共同感染。2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(emea)批準該藥在歐盟各國上市。索非布韋的分子式為c22h29fn3o9p，cas登記號：1190307-88-0。結構式如下：
索非布韋能安全有效治療多種類型(hcv1、2、3、4型)丙肝；臨床試驗證實針對1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學應答率(svr)高達90％；針對2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的svr為89％-95％；針對3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的svr為61％-63％。
n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-l-丙氨酸異丙酯(也寫作化合物1)是合成索非布韋的一個關鍵中間體。
文獻journaloforganicchemistry,2011,76(20),8311-8319報道了中間體1與(2'r)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(4)在叔丁基氯化鎂作用下發(fā)生親核取代反應得到索非布韋(sofosbuvir)。如路線二所示：
就上述合成索非布韋的中間體-化合物1，專利文獻wo2013013009報道其合成(路線三所示)。該方法以化合物二氯化磷酸苯酯(5)與l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)和五氟苯酚(3)在三乙胺的作用下反應得到化合物1，但收率較低，僅為40％。中間體1的合成過程中，因生成了等量的非對映異構體化合物2，1的理論收率僅為50％，而實際收率則更低。
本發(fā)明要解決的問題是克服現(xiàn)有技術的不足，突破技術壁壘，提供一種改進的中間體1的制備工藝，該工藝中所采用試劑價廉易得，收率提高，更適合進一步放大生產(chǎn)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種索非布韋中間體1的制備工藝，包括以下操作：1)、將二氯化磷酸苯酯(5)與l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)和五氟苯酚(3)在適當溶劑中以及第一堿催化劑的作用下反應得到化合物1和化合物2的混合物，2)、通過后處理轉化析晶工藝得到純化的化合物1，如下所示：
上述索非布韋中間體1的制備工藝，其中，所述步驟1)參考專利文獻wo2013013009報道操作。
上述索非布韋中間體1的制備工藝，其中，所述步驟1)中的第一堿催化劑選自二甲胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
上述索非布韋中間體1的制備工藝，其中，所述步驟1)中的適當溶劑選自優(yōu)選鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或其混合溶劑等。
一種優(yōu)選實施方式中，其中，步驟1)中的所述堿試劑優(yōu)選為三乙胺。
一種優(yōu)選實施方式中，其中，步驟1)中的所述三乙胺用量為化合物5的3～6當量，優(yōu)選為3當量。
一種優(yōu)選實施方式中，五氟苯酚(3)用量為化合物5的0.8～2當量，優(yōu)選為0.9～1.1當量。
上述索非布韋中間體1的制備工藝，其中所述步驟2)中的后處理轉化析晶工藝包括以下操作：步驟a)反應結束后，所得反應溶劑濃縮后得殘余物，b)此殘留物加入至析晶溶劑加熱或不加熱，同時加入第二有機堿催化劑，加入或不加入五氟苯酚，攪拌充分轉化，c)過濾干燥得到中間體1。
上述步驟2)的步驟a)中，反應結束后，本領域的常規(guī)技術人員可以依照常識，將所得的反應溶劑在濃縮前可進行適當?shù)南礈旒案稍锊僮?，例如，水洗，鹽水洗，干燥有機溶劑層，再濃縮。
上述步驟2)的步驟b)中，所述析晶溶劑為極性溶劑和非極性溶劑的混合溶劑或單一溶劑，所述極性溶劑選自乙酸乙酯；所述非極性溶劑選自戊烷、己烷或石油醚，優(yōu)選己烷或石油醚；單一溶劑可選自異丙醚、甲基叔丁基醚，優(yōu)選為異丙醚。
上述步驟2)的步驟b)中，本領域的常規(guī)技術人員可以依據(jù)常識，根據(jù)擬進行轉化析晶操作的殘留物的量適當選取轉化析晶溶劑的用量。
一種優(yōu)選實施方式中，上述步驟2)的步驟b)中，采用的所述極性溶劑和所述非極性溶劑的體積比為2:1～1:7，更優(yōu)選為1:2～1:5。
一種優(yōu)選實施方式中，上述步驟2)的步驟b)中，本領域的常規(guī)技術人員可以依據(jù)常識，可加熱或不加熱，加熱的溫度依據(jù)溶劑選取40-90℃；更優(yōu)選回流溫度。
上述步驟2)的步驟b)中，所述第二有機堿催化劑選自二甲胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；優(yōu)選為三乙胺。
上述步驟2)中，所述第二有機堿催化劑可以與第一有機堿催化劑相同，也可以與第一有機堿催化劑不相同。
根據(jù)本發(fā)明的改進的制備工藝，產(chǎn)物-化合物1的收率高達80％以上，hplc純度高達99.9％，de>98％。
本發(fā)明的優(yōu)勢在于：專利wo2013013009中在合成化合物1時生成了等量的化合物2，因此理論收率僅為50％，而實際的專利文獻收率僅僅只有40％。本發(fā)明的改良工藝在后處理中將化合物2轉化為我們需要的化合物1，收率高達80％以上，hplc純度高達99.9％，de>98％。反應操作和后處理簡單，收率穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。
綜上所述，本發(fā)明提出一種新的化合物1的制備工藝，通過優(yōu)化了反應后處理工藝，提高了化合物1的收率和純度，從而降低了產(chǎn)品成本，且工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
以下通過實施例以進一步闡明本發(fā)明；應當指出，下述實施例僅為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所做的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
具體實施方式
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。本發(fā)明所用試劑和原料均市售獲得或按照已知文獻方法制備。
對比實施例
根據(jù)文獻wo2013013009報道的操作，在-78℃下向二氯化磷酸苯酯(5)(phopocl2)(6.14g,40mmol)于二氯甲烷(80ml)中的溶液中添加l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)(6.7g,40mmol)，接著添加et3n(80mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中添加五氟苯酚(3)(7.36g,40mmol)和et3n(80mmol)于二氯甲烷(l0ml)的溶液并且將混合物在室溫下攪拌4h。過濾并且用二氯甲烷洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液并且將殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中。用nahco3水溶液、鹽水洗滌溶液并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得殘余物粗產(chǎn)品12.1g(收率92％，化合物1：化合物2＝1:1)。該粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜法(5-50％etoac/己烷)純化殘余物，得到非對映異構體混合物10.8g(收率82％，化合物1：化合物2＝1:1)。使混合物從乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到單一異構體15.3g(收率40％)。
實施例1、化合物1的制備
向500ml四頸瓶中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)(16.0g，95.4mmol)、二氯化磷酸苯酯(5)(20.0g，94.8mmol)、無水二氯甲烷(160ml)，攪拌降溫至-70℃，緩慢滴加三乙胺(20.0g，198.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。1h加畢，再攪拌30min。逐漸升溫至0℃，攪拌2h。向此體系中緩慢滴加五氟苯酚(3)(17.6g，95.4mmol)和三乙胺(10.6g，104.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液。加畢，0℃下攪拌4h。反應液依次用水(150ml)、鹽水(150ml)洗，有機層無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得殘余物43g(收率99.3％，化合物1：化合物2＝1:1)。用20％ea/pe(220ml)對殘余物重結晶，有晶體析出時加入三乙胺(2.0g)，逐漸攪拌降至室溫，抽濾，得濾餅，40℃真空干燥12h，得白色固體(1)36.7g，收率85.3％，純度99.9％(hplc面積歸一法)，de>98％。
實施例2、化合物1的制備
向500ml四頸瓶中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)(16.0g，95.4mmol)、二氯化磷酸苯酯(5)(20.0g，94.8mmol)、無水二氯甲烷(160ml)，攪拌降溫至-70℃，緩慢滴加三乙胺(20.0g，198.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。1h加畢，再攪拌30min。逐漸升溫至0℃，攪拌2h。向此體系中緩慢滴加五氟苯酚(3)(17.6g，95.4mmol)和三乙胺(10.6g，104.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液。加畢，0℃下攪拌4h。反應液依次用水(150ml)、鹽水(150ml)洗，有機層無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得殘余物43g(收率99.3％，化合物1：化合物2＝1:1)。用異丙醚(220ml)對殘余物室溫打漿，同時加入三乙胺(2.0g)，抽濾，得濾餅，40℃真空干燥12h，得白色固體(1)36.8g，收率85.6％，純度99.9％(hplc面積歸一法)，de>98％。
實施例3、化合物1的制備
向500ml四頸瓶中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)(16.0g，95.4mmol)、二氯化磷酸苯酯(5)(20.0g，94.8mmol)、無水二氯甲烷(160ml)，攪拌降溫至-70℃，緩慢滴加三乙胺(20.0g，198.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。1h加畢，再攪拌30min。逐漸升溫至0℃，攪拌2h。向此體系中緩慢滴加五氟苯酚(3)(17.6g，95.4mmol)和三乙胺(10.6g，104.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液。加畢，0℃下攪拌4h。反應液依次用水(150ml)、鹽水(150ml)洗，有機層無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得殘余物43g(收率99.3％，化合物1：化合物2＝1:1)。用異丙醚(220ml)對殘余物打漿，同時加入三乙胺(2.0g)，加熱回流，然后逐漸降溫至室溫。抽濾，得濾餅，40℃真空干燥12h，得白色固體(1)37.4g，收率87.0％，純度99.9％(hplc面積歸一法)，de>98％。
實施例4、化合物1的制備
向500ml四頸瓶中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)(16.0g，95.4mmol)、二氯化磷酸苯酯(5)(20.0g，94.8mmol)、無水二氯甲烷(160ml)，攪拌降溫至-70℃，緩慢滴加三乙胺(20.0g，198.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。1h加畢，再攪拌30min。逐漸升溫至0℃，攪拌2h。向此體系中緩慢滴加五氟苯酚(3)(17.6g，95.4mmol)和三乙胺(10.6g，104.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液。加畢，0℃下攪拌4h。反應液依次用水(150ml)、鹽水(150ml)洗，有機層無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得殘余物43g(收率99.3％，化合物1：化合物2＝1:1)。用20％ea/正己烷(220ml)對殘余物重結晶，有晶體析出時加入三乙胺(2.0g)，逐漸攪拌降至室溫，抽濾，得濾餅，40℃真空干燥12h，得白色固體(1)36.7g，收率85.3％，純度99.9％(hplc面積歸一法)，de>98％。
實施例5、化合物1的制備
向500ml四頸瓶中加入l-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(6)(16.0g，95.4mmol)、二氯化磷酸苯酯(5)(20.0g，94.8mmol)、無水二氯甲烷(160ml)，攪拌降溫至-70℃，緩慢滴加三乙胺(20.0g，198.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。1h加畢，再攪拌30min。逐漸升溫至0℃，攪拌2h。向此體系中緩慢滴加五氟苯酚(3)(17.6g，95.4mmol)和三乙胺(10.6g，104.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液。加畢，0℃下攪拌4h。反應液依次用水(150ml)、鹽水(150ml)洗，有機層無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得殘余物43g(收率99.3％，化合物1：化合物2＝1:1)。用甲基叔丁基醚(220ml)對殘余物重結晶，有晶體析出時加入三乙胺(2.0g)，逐漸攪拌降至室溫，抽濾，得濾餅，40℃真空干燥12h，得白色固體(1)35.4g，收率82.3％，純度99.9％(hplc面積歸一法)，de>98％。