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      瑞普拉生雜質(zhì)及其制備方法與流程

      文檔序號:11645813閱讀:780來源:國知局

      本發(fā)明屬于醫(yī)藥和有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種瑞普拉生雜質(zhì)及其制備方法。



      背景技術(shù):

      瑞普拉生,又名鹽酸洛氟普啶、鹽酸瑞伐拉贊,化學(xué)名為:5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉)嘧啶鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)式如i所示。

      瑞普拉生是目前上市的唯一一個酸泵拮抗劑,又稱為可逆性質(zhì)子泵抑制劑、鉀競爭性酸阻滯劑(p-cabs)。與傳統(tǒng)的苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑(ppis)不同,p-cabs是通過競爭性抑制質(zhì)子泵(即h+/k+-atp酶)中的k+而起作用,是一種可逆的k+拮抗劑。由于瑞普拉生抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān),臨床上可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生。p-cabs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低ph值時穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下,p-cabs立刻離子化,離子化形式通過離子型結(jié)合抑制h+/k+-atp酶,迅速升高胃內(nèi)ph值,不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管并依賴酸的激活;p-cabs與酶離解后,酶活性恢復(fù)。人和動物口服后能吸收迅速,達(dá)到血漿濃度的峰值。臨床和動物試驗(yàn)表明,p-cabs比ppis或h2受體阻滯劑起效更快,升高ph的作用更強(qiáng)。瑞普拉生對h+/k+-atp酶的選擇性比na+/k+-atp酶高100倍以上,因此在治療劑量時,該品對其他的酶影響很小,對機(jī)體生理功能影響小。

      目前,瑞普拉生的合成主要通過以下步驟進(jìn)行:

      (1)以對氟苯胺(iia)與氨基腈為原料,通過加成反應(yīng)縮合成n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽(iii);

      (2)將n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽(iii)與α-甲基乙酰乙酸乙酯(iib)發(fā)生環(huán)合反應(yīng),得到4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(iv);

      (3)將4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(iv)氯化得到4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(v);

      (4)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(v)與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(iic)反應(yīng)得到瑞普拉生游離堿,經(jīng)鹽酸酸化成鹽得到瑞普拉生(i)。

      上述反應(yīng)路線如下:

      由于瑞普拉生自身化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及受到合成過程中工藝條件的影響,很可能會產(chǎn)生一些雜質(zhì),從而降低了瑞普拉生的質(zhì)量并可能影響其療效。因此,有必要對瑞普拉生相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行研究,進(jìn)而加以分離和制備,為其質(zhì)量控制奠定基礎(chǔ)。

      現(xiàn)有技術(shù)中,對瑞普拉生的合成工藝多有研究,如孫政進(jìn)等(鹽酸瑞伐拉贊的合成.《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》.2008,第39卷(第5期):321-324.)、蔣軍榮等(revaprazan的合成.《合成化學(xué)》.2008,第16卷(第4期):490-492.)都先后報道了瑞普拉生的制備方法。授權(quán)公告號cn102993173b(授權(quán)公告日2014年9月3日)的中國發(fā)明專利也公開了一種洛氟普啶的制備方法。但是,現(xiàn)有技術(shù)對瑞普拉生合成過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)及其制備方法鮮有報道。



      技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

      針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題,本發(fā)明提供兩種瑞普拉生雜質(zhì)及其制備方法。

      為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案:

      一種結(jié)構(gòu)式x的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式,或結(jié)構(gòu)式i的化合物、其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的藥學(xué)上可以接受的鹽或溶劑化物,

      其中,n=0或1,r1=h或甲基。

      優(yōu)選的,n=0時,r1=甲基,所述化合物為結(jié)構(gòu)式x-1的瑞普拉生雜質(zhì)a,

      還優(yōu)選的,n=1時,r1=h,所述化合物為結(jié)構(gòu)式x-2的瑞普拉生雜質(zhì)b,

      本發(fā)明的另一個目的在于提供所述瑞普拉生雜質(zhì)a和瑞普拉生雜質(zhì)b的制備方法;所述制備方法包括:結(jié)構(gòu)式i的瑞普拉生在有機(jī)溶劑中,120~150℃和強(qiáng)酸反應(yīng)2~6天,分離純化后得到所述瑞普拉生雜質(zhì)a和瑞普拉生雜質(zhì)b。

      優(yōu)選的,所述強(qiáng)酸選自質(zhì)量百分濃度30%~37%的鹽酸和硫酸中的一種或兩種。

      更優(yōu)選的,所述強(qiáng)酸選自濃度32%~35%的鹽酸和硫酸中的一種或兩種。

      優(yōu)選的,所述有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲亞砜和甲基吡咯烷酮中的一種或多種。

      還優(yōu)選的,所述反應(yīng)后分離純化的具體操作為:

      反應(yīng)結(jié)束后,加堿調(diào)ph至8~9,乙酸乙酯萃取2~4次,合并乙酸乙酯萃取液,無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥,濃縮至干,硅膠柱層析分離,體積比4:1~1:1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫,收集流份,濃縮有機(jī)溶劑至干,甲醇重結(jié)晶。

      優(yōu)選的,所述堿為質(zhì)量百分濃度20%~30%的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。

      上述由瑞普拉生制備所述瑞普拉生雜質(zhì)a和瑞普拉生雜質(zhì)b的反應(yīng)過程,如下反應(yīng)式所示:

      本發(fā)明提供的上述瑞普拉生雜質(zhì)a和瑞普拉生雜質(zhì)b的制備方法操作簡便,制備的目標(biāo)產(chǎn)物純度高。

      本發(fā)明所述的制備方法中,所述瑞普拉生通過如下方法制備:

      1)結(jié)構(gòu)式iia的對氟苯胺與氨基氰在酸性條件下加熱反應(yīng),tlc監(jiān)控反應(yīng)完全后,0~5℃下,反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)分離與堿金屬碳酸鹽溶液成鹽,生成結(jié)構(gòu)式iii的n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽,

      其中,m=堿金屬離子;

      2)步驟1)得到的結(jié)構(gòu)式iii的n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽在有機(jī)堿存在下與結(jié)構(gòu)式iib的α-甲基乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng),生成結(jié)構(gòu)式iv的4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶,

      3)步驟2)得到的結(jié)構(gòu)式iv的4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶在極性溶劑中經(jīng)氯化試劑作用生成結(jié)構(gòu)式v的4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶,

      4)步驟3)得到的結(jié)構(gòu)式v的4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶在高沸點(diǎn)極性溶劑中,在有機(jī)堿作用下與結(jié)構(gòu)式iic的1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉發(fā)生取代反應(yīng)生成瑞普拉生游離堿,經(jīng)鹽酸酸化成鹽,生成結(jié)構(gòu)式i的瑞普拉生,

      優(yōu)選的,所述步驟1)中,所述酸性條件是指對氟苯胺先與濃鹽酸成鹽并調(diào)ph至1.0~5.0,更優(yōu)選ph=2.0~3.0;濃鹽酸的重量為對氟苯胺重量的5~15倍。

      優(yōu)選的,所述步驟1)中,反應(yīng)溫度為85~95℃。

      優(yōu)選的,所述步驟1)中,對氟苯胺與氨基腈的摩爾比為1:1.0~1:1.4。

      優(yōu)選的,對氟苯胺與氨基氰反應(yīng)時間為3~5h。

      優(yōu)選的,所述步驟1)中,所述堿金屬碳酸鹽選自碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或兩種。

      還優(yōu)選的,所述步驟2)中,所述有機(jī)堿選自甲醇鈉和乙醇鈉中的一種或兩種,n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽與所述有機(jī)堿的摩爾比為1:1.0~1:1.4。

      優(yōu)選的,所述步驟2)中,n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽與α-甲基乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1:1.1~1:1.2。

      優(yōu)選的,所述步驟2)中,溶劑為吡啶。

      還優(yōu)選的,所述步驟3)中,所述氯化試劑選自三氯氧磷和氯代丁二酰亞胺中的一種或兩種。

      優(yōu)選的,所述步驟3)中,所述氯化試劑在2~3h內(nèi)分批加入。

      優(yōu)選的,所述步驟3)中,所述極性溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺和二甲亞砜中的一種或兩種。

      優(yōu)選的,所述步驟3)中,反應(yīng)溫度為70~90℃,更優(yōu)選為80℃。

      優(yōu)選的,所述步驟3)中,反應(yīng)時間為3~5h。

      優(yōu)選的,所述步驟3)中,反應(yīng)結(jié)束后,加入質(zhì)量百分比濃度為5~20%的naoh或koh水溶液調(diào)ph>9。

      還優(yōu)選的,所述步驟4)中,4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的摩爾比為1:1.25~1:1.45。

      優(yōu)選的,所述步驟4)中,所述高沸點(diǎn)極性溶劑選自正丁醇和乙二醇中的一種或兩種。

      優(yōu)選的,所述步驟4)中,所述有機(jī)堿選自三乙胺、二乙胺和n,n-二異丙基乙胺中的一種或多種。

      優(yōu)選的,所述步驟4)中,4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉反應(yīng)的反應(yīng)溫度為所述高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑常壓下回流的溫度,反應(yīng)時間為24~48h。

      按照上述方法制備的瑞普拉生,經(jīng)上述嚴(yán)格的過程控制,能有效除去酰氯化反應(yīng)和縮合反應(yīng)過程中生成的副反應(yīng)雜質(zhì),又能保證瑞普拉生的收率;所制備獲得的瑞普拉生原料藥純度≥99.5%,單個雜質(zhì)≤0.08%,產(chǎn)品外觀性狀好,環(huán)境效益好。本發(fā)明提供的制備方法簡單、快速,反應(yīng)條件溫和,有效避免了度他雄胺副產(chǎn)物的生成,降低了生產(chǎn)成本,環(huán)境效益好。

      本發(fā)明還有一個目的,在于提供所述結(jié)構(gòu)式x的化合物在瑞普拉生有關(guān)物質(zhì)研究中的應(yīng)用。

      特別是所述瑞普拉生雜質(zhì)a和瑞普拉生雜質(zhì)b作為對照品,定性和定量檢測瑞普拉生有關(guān)物質(zhì)。

      具體實(shí)施方式

      以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解,這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明,其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

      下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法,如無特殊說明,均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥材原料、試劑材料等,如無特殊說明,均為市售購買產(chǎn)品。

      實(shí)施例1n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽(iii)的制備

      向1l四口圓底燒瓶中,加入對氟苯胺250g,攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)至ph=2.0左右,升溫至85~95℃,加入質(zhì)量百分濃度50%氨基氰水溶液226g,滴畢保溫攪拌約3h至原料反應(yīng)完全(tlc監(jiān)控反應(yīng)),冷卻至室溫,冰水浴下,緩慢滴加410g質(zhì)量百分濃度75%碳酸鈉水溶液,析出灰白色固體,抽濾,濾餅依次用360ml水和360ml乙酸乙酯洗滌,55℃鼓風(fēng)干燥至恒重得到標(biāo)題化合物(類白色固體)312g,收率124.8%,純度94.65%。

      實(shí)施例2n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽(iii)的制備

      向1l四口圓底燒瓶中,加入對氟苯胺250g,攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)至ph=2.0左右,升溫至85~95℃,加入質(zhì)量百分濃度50%氨基氰水溶液226g,滴畢保溫攪拌約3h至原料反應(yīng)完全(tlc監(jiān)控反應(yīng)),冷卻至室溫,冰水浴下,緩慢滴加410g質(zhì)量百分濃度75%碳酸鉀水溶液,析出灰白色固體,抽濾,濾餅依次用360ml水和360ml乙酸乙酯洗滌,55℃鼓風(fēng)干燥至恒重得到標(biāo)題化合物(類白色固體)310g,收率124.0%,純度95.05%。

      實(shí)施例34-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(iv)的制備

      向5l四口圓底燒瓶中依次加入乙醇鈉158g、l無水乙醇590m、實(shí)施例1制備的n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽310g,升溫至40~45℃反應(yīng)1h。減壓蒸出低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑,剩余物中加入吡啶890ml和α-甲基乙酰乙酸乙酯335g,升溫回流約0.5h至tlc監(jiān)測反應(yīng)完全,減壓蒸出溶劑,冷卻至室溫,加入1500ml水,滴加約156ml濃鹽酸調(diào)至中性析出類白色固體,抽濾,濾餅依次用300ml水和600ml丙酮洗滌,55℃鼓風(fēng)干燥至恒重得標(biāo)題化合物(類白色粉末狀固體)271g,收率:87.42%,純度95.33%。

      實(shí)施例44-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(iv)的制備

      向5l四口圓底燒瓶中依次加入甲醇鈉129.3g、無水乙醇590ml、實(shí)施例2制備的n-(4-氟苯基)胍碳酸鹽310g,升溫至40~45℃反應(yīng)1h。減壓蒸出低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑,剩余物中加入吡啶890ml和α-甲基乙酰乙酸乙酯335g,升溫回流約0.5h至原料基本反應(yīng)完。tlc顯示原料反應(yīng)完全后,減壓蒸出溶劑,冷卻至室溫,加入1500ml水,滴加約156ml濃鹽酸調(diào)至中性析出類白色固體,抽濾,濾餅依次用300ml水和600ml丙酮洗滌,55℃鼓風(fēng)干燥至恒重得標(biāo)題化合物(類白色粉末狀固體)273g,收率:88.06%,純度95.02%。

      實(shí)施例54-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(v)的制備

      向5l三口圓底燒瓶中依次加入實(shí)施例3制備的4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶135g,dmf300ml,升溫至80℃,2h~3h內(nèi)向其中緩慢滴加pocl3107g,滴加完畢,保溫攪拌約5h至tlc監(jiān)控反應(yīng)完全,冷卻至室溫,加入1500ml冰水混合物,滴加質(zhì)量百分濃度50%naoh水溶液約145g調(diào)至ph大于9。抽濾,濾餅用300ml甲醇/水(體積比2:1)洗滌。55℃鼓風(fēng)干燥24h至恒重得標(biāo)題化合物(類白色固體)106.5g,收率78.89%,純度94.71%。

      實(shí)施例64-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(v)的制備

      向5l三口圓底燒瓶中依次加入實(shí)施例4制備的4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶135g,dmf300ml,升溫至65℃,2~3h內(nèi)向其中分批加入ncs105g,加畢,保溫約6h至原料反應(yīng)完全。tlc顯示原料反應(yīng)完全后,冷卻至室溫,加入1500ml冰水混合物,滴加質(zhì)量百分濃度50%naoh水溶液約100g調(diào)至ph大于9以上。抽濾,濾餅用210ml甲醇/水(體積比2:1)洗滌。55℃鼓風(fēng)干燥24h至恒重得標(biāo)題化合物(類白色固體)102.5g,收率75.96%,純度94.88%。

      實(shí)施例74-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(v)的制備

      向5l三口圓底燒瓶中依次加入4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶135g,thf200ml,升溫至65℃,2~3h內(nèi)向其中分批加入ncs105g,加畢,保溫約6h至tlc監(jiān)控反應(yīng)完全,冷卻至室溫,加入1500ml冰水混合物,滴加質(zhì)量百分濃度50%naoh水溶液約100g調(diào)至ph大于9以上。抽濾,濾餅用210ml甲醇/水(體積比2:1)洗滌。55℃鼓風(fēng)干燥24h至恒重得標(biāo)題化合物(類白色固體)206g,收率76.30%,純度94.98%。

      實(shí)施例84-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(v)的制備

      向5l三口圓底燒瓶中依次加入4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶150g,dmso300ml,升溫至65℃,2~3h內(nèi)向其中分批加入107gpocl3,加畢,保溫約6h至tlc監(jiān)控反應(yīng)完全,冷卻至室溫,加入1500ml冰水混合物,滴加質(zhì)量百分濃度50%naoh水溶液約150g調(diào)至ph大于9以上。抽濾,濾餅用300ml甲醇/水(體積比2:1)洗滌。55℃鼓風(fēng)干燥24h至恒重得標(biāo)題化合物(類白色固體)102g,收率68.00%,純度95.08%。

      實(shí)施例9瑞普拉生(i)的制備

      向2l三口圓底燒瓶中依次加入實(shí)施例5制備的4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶50g,1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉37.5g,乙二醇375ml,二乙胺50g,升溫回流24~48h至tlc監(jiān)控反應(yīng)完全;將反應(yīng)體系冷卻至室溫,轉(zhuǎn)移至5l三口圓底燒瓶中,向其中滴加158ml濃鹽酸??販?0℃內(nèi)滴加2000ml水,緩慢冷卻至室溫后攪拌2h析晶,抽濾,濾餅用150ml丙酮/水(體積比1:2)洗滌,55℃鼓風(fēng)干燥至恒重,得到白色固體即瑞普拉生(ⅰ)71.6g,收率143.2%,純度99.83%。

      經(jīng)hplc-uv檢測,保留時間在31.1min的色譜峰為瑞普拉生的吸收峰,經(jīng)峰面積歸一化法計算,瑞普拉生含量為99.83%;保留時間36.4min和41.1min各出現(xiàn)兩個雜質(zhì)的吸收峰,分別為瑞普拉生雜質(zhì)b(含量0.048%)和瑞普拉生雜質(zhì)a(含量0.018%)的吸收峰。

      實(shí)施例10瑞普拉生(i)的制備

      向2l三口圓底燒瓶中依次加入實(shí)施例6制備的4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶50g,1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉37.5g,乙二醇375ml,n、n-二異丙基乙胺50g,升溫回流24~48h至tlc監(jiān)控反應(yīng)完全;將反應(yīng)體系冷卻至室溫,轉(zhuǎn)移至5l三口圓底燒瓶中,向其中滴加158ml濃鹽酸??販?0℃內(nèi)滴加2000ml水,緩慢冷卻至室溫后攪拌2h析晶,抽濾,濾餅用150ml丙酮/水(體積比1:2)洗滌,55℃鼓風(fēng)干燥至恒重,得到白色固體即瑞普拉生(ⅰ)71.8g,收率143.6%,純度99.85%。

      經(jīng)hplc-uv檢測,保留時間在31.2min的色譜峰為瑞普拉生的吸收峰,經(jīng)峰面積歸一化法計算,瑞普拉生含量為99.85%;保留時間36.6min和40.9min各出現(xiàn)兩個雜質(zhì)的吸收峰,分別為瑞普拉生雜質(zhì)b(含量0.044%)和瑞普拉生雜質(zhì)a(含量0.016%)的吸收峰。

      實(shí)施例11瑞普拉生(i)的制備

      向2l三口圓底燒瓶中依次加入實(shí)施例8制備的4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶50g,1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉37.5g,乙二醇375ml,三乙胺50g,升溫回流24~48h至tlc監(jiān)控反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系冷卻至室溫,轉(zhuǎn)移至5l三口圓底燒瓶中,向其中滴加158ml濃鹽酸。控溫60℃內(nèi)滴加2000ml水,緩慢冷卻至室溫后攪拌2h析晶,抽濾,濾餅用150ml丙酮/水(體積比1:2)洗滌,55℃鼓風(fēng)干燥至恒重,得到白色固體即瑞普拉生(ⅰ)70.8g,收率141.6%,純度99.87%。

      經(jīng)hplc-uv檢測,保留時間在31.2min的色譜峰為瑞普拉生的吸收峰,經(jīng)峰面積歸一化法計算,瑞普拉生含量為99.87%;保留時間36.5min的吸收峰為瑞普拉生雜質(zhì)b(含量0.046%)的吸收峰。

      實(shí)施例12瑞普拉生雜質(zhì)a和雜質(zhì)b的制備

      向500ml單口瓶中加入實(shí)施例9制備的10g瑞普拉生,100ml濃鹽酸,140mldmf加熱至150℃,反應(yīng)5天。加稀氫氧化鈉水溶液至ph=8~9,用各50ml乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯萃取液,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑,使用梯度溶劑法硅膠柱層析(展開劑:石油醚/乙酸乙酯=4/1~1/1),分離完畢后,濃縮有機(jī)溶劑至干,甲醇重結(jié)晶。得到0.73g雜質(zhì)a,收率7.3%。同時得到1.2g雜質(zhì)b,收率12.0%。

      實(shí)施例13瑞普拉生雜質(zhì)a和雜質(zhì)b的制備

      向500ml單口瓶中加入實(shí)施例10制備的10g瑞普拉生,100ml35%硫酸,140mldmso加熱至140℃,反應(yīng)5天。加稀氫氧化鉀水溶液至ph=8~9,用各50ml乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯萃取液,無水硫酸鈉干燥,旋干溶劑,使用梯度溶劑法硅膠柱層析(展開劑:石油醚/乙酸乙酯=4/1~1/1),分離完畢后,濃縮有機(jī)溶劑至干,甲醇重結(jié)晶。得到0.52g雜質(zhì)a,收率5.2%。同時得到1.1g雜質(zhì)b,收率11.0%。

      實(shí)施例14瑞普拉生雜質(zhì)a和雜質(zhì)b的制備

      向500ml單口瓶中加入實(shí)施例11制備的10g瑞普拉生,100ml濃鹽酸,140mlnmp加熱至145℃,反應(yīng)5天。加稀氫氧化鈉水溶液至ph為8~9,用各50ml乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯萃取液,無水硫酸鎂干燥,旋干溶劑,使用梯度溶劑法柱層析(展開劑:石油醚/乙酸乙酯=4/1~1/1),分離完畢后,濃縮有機(jī)溶劑至干,甲醇重結(jié)晶。得到1.25g雜質(zhì)a,收率12.5%。同時得到1.5g雜質(zhì)b,收率15.0%。

      總之,本發(fā)明提供了一種瑞普拉生合成過程中可能代入的雜質(zhì)及其制備方法,為進(jìn)一步完善瑞普拉生質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),尤其是有關(guān)物質(zhì)研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ),從而可以更好地保障臨床用藥安全。

      以上對本發(fā)明具體實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形,只要不脫離本發(fā)明的精神,均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。

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