一種5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：
吡啶并嘧啶類化合物是一類具有顯著生物活性的氮雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。眾多的藥理學(xué)研究表明，此類化合物可以用于殺菌、消炎、抗通風(fēng)、抗過敏、抗腫瘤、抗心腦血管疾病、植調(diào)和殺蟲劑等方面。其中，吡啶并嘧啶類化合物是良好的二氫葉酸還原酶抑制劑，對腫瘤、白血病和一些神經(jīng)性疾病的治療效果尤其突出。近年來，部分化合物已經(jīng)商品化，例如鎮(zhèn)靜劑(pirenperone)、抗過敏劑(barmastine)和抗?jié)兯幬锏取Ｒ虼?，吡啶并嘧啶的合成一直得到廣泛的關(guān)注。傳統(tǒng)的5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成方法是以2-氨基-3-脒基吡啶、丙酸酐為原料，經(jīng)過多步分子間縮合、脫水步驟來構(gòu)建目標化合物。然而，此方法步驟繁瑣，收率較低(B.Vercek,M.J.Org.Chem.1979,44,1695-1699)。此外，還有利用環(huán)戊酰胺和甲酰胺作為原料，在三氯氧磷的作用下，通過脫水縮合得到產(chǎn)物。其中，三氯氧磷具有催淚、高毒和強腐蝕性，容易引起環(huán)境污染、嚴重威脅人的生產(chǎn)和生活安全，所以在工業(yè)應(yīng)用中受到極大限制(G.Jones,S.P.Stanforth,OrganicReaction,2000,56)。近些年，關(guān)于合成5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的方法也陸續(xù)被報道，主要有：(1)2-氨甲基-3-(2-硝基苯基)-丙烯酸甲酯與甲酰胺的多步反應(yīng)，其中同樣利用到了三氯氧磷進行關(guān)環(huán)得到目標產(chǎn)物。(S.Nag,S.Madapa,S.Batra,Synthesis,2008,1,101-109)；(2)2-哌啶酮-3-甲酸乙酯和胍的縮合反應(yīng)制備四氫吡啶并嘧啶酮胺，在碳酸鉀的作用下，一步反應(yīng)達到了中等收率(K.Radhakrishnan,N.Sharma,L.M.Kundu,RSCAdv.,2014,4,15087-15090)。但是，以上技術(shù)仍然存在合成步驟復(fù)雜、條件難以控制和底物受限的缺點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成方法。本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：一種5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)器中，加入化合物1、化合物2、金屬催化劑、配體和溶劑，再加入堿為促進劑，通入惰性氣體，在40～150℃下攪拌反應(yīng)1～48小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析提純得到5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物；所述的化合物1是指具有式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物；所述的化合物2是指具有式(2)結(jié)構(gòu)的芳香腈或烷基腈；式中，X和Y為碳原子或氮原子；R1和R2為甲基或氫；R3為丁基、環(huán)丙基、苯基、2-噻吩基、3-氟苯基、3-腈基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-N,N-二甲基苯基或4-三氟甲基苯基。上述合成方法所涉及的部分反應(yīng)方程式如下：所述的化合物1優(yōu)選為2-氨基-3-羥甲基吡啶，2-羥甲基-3-氨基吡啶，6-甲基-2-氨基-3-羥甲基吡啶或1-(2-氨基吡啶)乙醇。所述的反應(yīng)器優(yōu)選schlenk管(史蘭克管)；所述的惰性氣體為氮氣或氬氣。所述化合物1與化合物2的摩爾比為1:(1～20)；優(yōu)選1:1.5。所述的金屬催化劑為醋酸銅、硫酸銅、氯化鐵、醋酸鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、環(huán)辛二烯氯化銥、三氯化銥、十二羰基三釕、二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕和雙三苯基膦-1H-茚氯化釕中的一種或兩種以上的混合。所述的配體為三苯基膦、鄰菲羅啉、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、2-苯基吡啶和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)中的一種或兩種以上的混合。所述的溶劑為乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、甲醇、叔戊醇和水中的一種或兩種以上的混合。所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、四甲基乙二胺和三乙胺中的一種或兩種以上的混合；堿的加入量與化合物1的摩爾比為(0.5～5):1；優(yōu)選0.5:1。所述的柱層析提純所用的洗脫液為石油醚:乙酸乙酯的體積比為(0.5～50):1的混合溶劑。本發(fā)明的合成方法具有如下優(yōu)點及有益效果：本發(fā)明以醇和腈為原料一步合成5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶類化合物，具有合成步驟簡單、合成方法操作安全、原料無毒、價格低廉和對功能團適應(yīng)性好的優(yōu)點。附圖說明圖1和圖2分別為實施例1所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖3和圖4分別為實施例2所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖5和圖6分別為實施例3所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖7和圖8分別為實施例4所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖9和圖10分別為實施例5所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖11和圖12分別為實施例6所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖13和圖14分別為實施例7所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖15和圖16分別為實施例8所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖；圖17和圖18分別為實施例9所得產(chǎn)物的氫譜圖和碳譜圖。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例1在schlenk管中加入0.5毫摩爾2-氨基-3-羥甲基吡啶、0.75毫摩爾4-甲基苯甲腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)8小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為8:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率91％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖1和圖2所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(brs,1H),3.23(s,2H),2.59(t,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.78-1.82(m,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝162.72,160.38,153.15,139.82,135.70,129.02,127.70,110.85,41.08,23.51,21.39,20.62。IR(KBr):3227,3080,2927,2842,1604,1552,1424,1372,1326,1083,1050,1006,788,705cm-1。MS(EI,m/z):225[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC14H15N3[M+H]+:226.1339；found:226.1339。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例2在schlenk管中加入0.5毫摩爾2-氨基-3-羥甲基吡啶、0.75毫摩爾4-甲氧基苯甲腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)9小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為7:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率82％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖3和圖4所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.99(s,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,2H),6.14(brs,1H),3.83(s,3H),3.29(s,2H),2.65(s,2H),1.87(s,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝162.38,161.10,160.35,153.22,131.25,129.24,113.56,110.44,55.30,41.06,23.50,20.69。IR(KBr):3217,3002,2927,2857,1604,1549,1429,1320,1244,1165,1103,1030,837,790,677cm-1。MS(EI,m/z):241[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC14H15N3O[M+H]+:242.1288；found:242.1284。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例3在schlenk管中加入0.5毫摩爾2-氨基-3-羥甲基吡啶、0.75毫摩爾4-甲硫基苯甲腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)8小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為8:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率75％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖5和圖6所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz2H),5.42(brs,1H),3.35(s,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.85-1.89(m,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝162.17,160.27,153.26,140.69,135.20,128.08,125.80,110.94,41.15,23.51,20.69,15.45。IR(KBr):3234,3070,2942,1600,1545,1425,1325,1222,1183,1091,1007,834,786cm-1。MS(EI,m/z):257[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC14H15N3S[M+H]+:258.1059；found:258.1055。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例4在schlenk管中加入0.5毫摩爾2-氨基-3-羥甲基吡啶、0.75毫摩爾4-三氟甲基苯甲腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)12小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為6:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率72％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖7和圖8所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.99(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),5.37(brs,1H),3.40(s,2H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),1.90(s,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝161.24,160.33,153.29,141.74,127.98,125.64,125.17(q,JC-F＝3.7Hz),111.88,41.17,23.49,20.54。IR(KBr):3251,3061,2942,2853,1605,1549,1430,1327,1162,1118,1069,855,790cm-1。MS(EI,m/z):279[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC14H12N3F3[M+H]+:280.1056；found:280.1050。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例5在schlenk管中加入0.5毫摩爾2-氨基-3-羥甲基吡啶、0.75毫摩爾2-腈基噻吩、0.5毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)8小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為6:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率81％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖9和圖10所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.05-7.10(m,1H),5.99(brs,1H),3.35(s,2H),2.64(s,2H),1.88(s,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝160.11,159.14,153.07,144.26,128.17,127.83,127.31,110.88,41.11,23.57,20.59。IR(KBr):3251,2928,2852,1606,1538,1441,1407,1353,1278,1195,1061,1005,846,787,692cm-1。MS(EI,m/z):217[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC11H11N3S[M+H]+:218.0746；found:218.0744。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例6在schlenk管中加入0.5毫摩爾2-氨基-3-羥甲基吡啶、0.75毫摩爾環(huán)丙基腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)15小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為12:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率56％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖11和圖12所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.79(s,1H),5.44(brs,1H),3.40(s,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),1.81-2.01(m,3H),0.96-1.14(m,2H),0.85-0.94(m,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝169.24,159.93,152.73,109.68,41.11,23.30,20.76,17.42,9.17。IR(KBr):3204,3076,3004,2929,2850,1607,1556,1443,1352,1320,1236,1184,1119,1018,883,787,695cm-1。MS(EI,m/z):175[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC10H13N3[M+H]+:176.1182；found:176.1182。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例7在schlenk管中加入0.5毫摩爾6-甲基-2-氨基-3-羥甲基吡啶、0.75毫摩爾苯甲腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)16小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為8:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率48％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖13和圖14所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.22-8.37(m,2H),8.05(s,1H),7.37-7.49(m,3H),5.40(brs,1H),3.50-3.67(m,1H),2.63-2.77(m,2H),1.92-2.02(m,1H),1.49-1.60(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝162.63,160.22,153.27,138.44,129.76,128.26,127.71,110.77,47.06,28.63,22.56,22.07。IR(KBr):3221,3058,2926,2850,1600,1530,1419,1325,1222,1191,1159,759,693cm-1。MS(EI,m/z):225[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC14H15N3[M+H]+:226.1339；found:226.1332。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例8在schlenk管中加入0.5毫摩爾2-羥甲基-3-氨基吡啶、0.75毫摩爾4-甲基苯甲腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在130℃攪拌反應(yīng)12小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為8:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率55％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖15和圖16所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.15(s,2H),7.96(s,1H),7.22(s,2H),3.93(brs,1H),3.33(s,2H),2.94(s,2H),2.38(s,3H),2.04(s,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝154.32,150.09,141.13,138.60,137.34,135.65,129.12,126.76,41.22,29.90,21.08。IR(KBr):3256,3001,2928,2857,1589,1559,1502,1446,1347,1314,1265,1181,1008,904,828,768cm-1。MS(EI,m/z):225[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC14H15N3[M+H]+:226.1339；found:226.1339。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下式所示：實施例9在schlenk管中加入0.5毫摩爾1-(2-氨基吡啶)乙醇、0.75毫摩爾4-氯苯甲腈、0.25毫摩爾叔丁醇鉀，0.005毫摩爾十二羰基三釕、0.015毫摩爾4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、0.3毫升甲醇和1.2毫升叔戊醇，充入N2保護，在140℃攪拌反應(yīng)20小時后，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫，稀釋反應(yīng)液，過濾，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為5:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率76％。所得產(chǎn)物的氫譜圖及碳譜圖分別如圖17和圖18所示，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),5.45(brs,1H),3.39(s,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(s,3H),1.87-2.04(m,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ＝161.70,160.44,160.13,137.15,135.63,129.11,128.34,108.57,40.93,22.51,21.15,21.03。IR(KBr):3246,2932,2847,1587,1415,1348,1244,1192,1163,1094,1009,783cm-1。MS(EI,m/z):259[M]+。HRMS(ESI):Calcd.forC14H14N3Cl[M+H]+:260.0949；found:260.0949。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下式所示：上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其它的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。