本發(fā)明涉及抑制hiv病毒、尤其是hiv-1病毒感染的新型小分子化合物、其制備方法、以及使用這些化合物治療/預(yù)防艾滋病的方法。技術(shù)背景艾滋病又稱(chēng)獲得性免疫缺陷綜合癥(acquiredimmunodeficiencysyndrome，aids)，是由人類(lèi)免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，hiv)引起的一種慢性進(jìn)行性致死性傳染病。其特征為，hiv特異性攻擊包括輔助t淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種cd4+細(xì)胞，進(jìn)行性破壞人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染和相關(guān)腫瘤的發(fā)生，進(jìn)而引起死亡。aids已是當(dāng)今社會(huì)公認(rèn)的十大致死性疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生命及健康。自1981年第一次報(bào)道以來(lái)，全球累計(jì)患者7800萬(wàn)人，其中死亡約3900萬(wàn)人。據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)最新的調(diào)查顯示，截止2013年底，全世界艾滋病毒感染者已達(dá)3500萬(wàn)人；僅2013年，約有150萬(wàn)人死于艾滋病相關(guān)疾病（http://www.who.int/gho/hiv/en/）。盡管hiv病毒目前還無(wú)法從感染者體內(nèi)完全清除，但是可以通過(guò)藥物治療有效地延緩病情發(fā)展，延長(zhǎng)感染者的生存時(shí)間，提高其健康水平和生活質(zhì)量。1987年，齊多夫定(zidovudine，azt)成為首個(gè)被fda正式批準(zhǔn)用于臨床aids患者治療的藥物。到目前為止，共有37種抗艾滋病藥物（27個(gè)化學(xué)實(shí)體）應(yīng)用于臨床治療（http://www.fda.gov/forpatients/illness/hivaids/ucm118915.htm）。根據(jù)藥物作用于病毒靶點(diǎn)的不同，大致可將藥物分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑及ccr5拮抗劑，其中的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，對(duì)控制aids的死亡率起到了積極的作用，但是由于長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致的副作用和耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重。而融合抑制劑和ccr5拮抗劑，由于作用發(fā)生在病毒進(jìn)入靶細(xì)胞之前，使得其成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑之后最有希望的一類(lèi)抗hiv藥物。2003年3月，恩夫韋肽（enfuvirtide，t-20，注冊(cè)商標(biāo)fuzeon，羅氏制藥）被美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療aids的hiv融合抑制劑。t-20是一種由36個(gè)氨基酸組成的多肽，其對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑耐藥和不耐藥的患者均具有很好的治療效果，且副作用低（tommatthewsetal.,naturereviews,2004,3:215-25）。然而，t-20在臨床上也存在不足之處，主要是用量大、產(chǎn)生耐藥性快、生物利用度低、只能注射給藥以及價(jià)格昂貴等。因此，很有必要開(kāi)發(fā)性質(zhì)穩(wěn)定、給藥方便的小分子融合抑制劑。t-20是目前僅有的一種hiv融合抑制劑，作用于gp41。gp41是hiv表面包膜糖蛋白的跨膜亞基，其介導(dǎo)病毒膜和宿主細(xì)胞膜間的融合，在hiv-1的侵染過(guò)程中起關(guān)鍵作用。gp41的發(fā)卡結(jié)構(gòu)的核心包括一個(gè)由n末端重復(fù)序列（n-terminalheptadrepeat，nhr）以平行結(jié)合方式形成的三聚體卷曲螺旋核，該卷曲螺旋的表面凹槽結(jié)合有以反向平行的方式排列的c末端重復(fù)序列（c-terminalheptadrepeat，chr）。2011年，gochine在美國(guó)專(zhuān)利us20110190343a1報(bào)道了一系列作用于gp41的小分子抑制劑，其中活性化合物ii-3（miriamgochineetal.，us20110190343a1）抑制活性最強(qiáng)，ic50為0.8μm，cc50為18.9μm。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的小分子化合物，其具有良好的抑制hiv、尤其是hiv-1活性，并且細(xì)胞毒性更小。因此，本發(fā)明提供抑制hiv、尤其是hiv-1病毒感染的新型小分子化合物、其制備方法、以及使用這些化合物抑制hiv、尤其是hiv-1與細(xì)胞融合從而治療/預(yù)防艾滋病及相關(guān)疾病的方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供新型小分子化合物，所述化合物為下式（i）結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物，(i)其中，l為單鍵或者-ch2-;a環(huán)為含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o、s的雜原子或不含雜原子的飽和或不飽和的環(huán)烴基;b環(huán)為苯環(huán)或噻吩環(huán)；r為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧羰基；和x為單鍵、-ch2-或-o-。在本發(fā)明中，所述化合物具有下式（ia）結(jié)構(gòu)：其中l(wèi)、a、b和r定義同前。在本發(fā)明中，所述化合物具有下式（ib）結(jié)構(gòu)：其中l(wèi)、a、b和r定義同前。在本發(fā)明中，所述化合物具有下式（ic）結(jié)構(gòu)：其中l(wèi)、a、b和r定義同前。在本發(fā)明中，所述化合物選自以下化合物：編號(hào)結(jié)構(gòu)式編號(hào)結(jié)構(gòu)式i-1i-16i-2i-17i-3i-18i-4i-19i-5i-20i-6i-21i-7i-22i-8i-23i-9i-24i-10i-25i-11i-26i-12i-27i-13i-28i-14i-29i-15以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物。在本發(fā)明中，所述化合物用作藥物。在本發(fā)明中，所述化合物用于治療/預(yù)防hiv病毒感染、尤其是hiv-1病毒感染的艾滋病患者。本發(fā)明提供包含所述化合物和載體的藥用組合物。本發(fā)明還提供預(yù)防或者治療艾滋病、尤其是感染hiv-1病毒患者的方法，其包括給予其需要患者有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明涉及所述化合物在制備用于預(yù)防或者治療艾滋病患者的藥物中的用途。在本發(fā)明用途中，所述艾滋病患者感染hiv-1病毒。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：一.定義在本申請(qǐng)中，無(wú)論還是使用還是組合使用，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-15個(gè)、優(yōu)選1－10個(gè)、1－6個(gè)碳原子的直鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指碳鏈上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代的烷基，例如三氟甲基（-cf3）。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烴基”可以是飽和以及不飽和的，包括但不限于環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、非芳族環(huán)烯基、非芳族雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指由3－15個(gè)、優(yōu)選3－10個(gè)、3-7個(gè)碳原子形成的飽和單環(huán)或者雙環(huán)環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基、金剛烷基等。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”為包括一個(gè)或多個(gè)（例如1－3個(gè)）選自n、o、s等雜原子的、由3－15個(gè)、優(yōu)選3－10個(gè)、3-7個(gè)環(huán)原子組成的飽和環(huán)狀基團(tuán)，例如氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基等。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“非芳族環(huán)烯基”是指由3－15個(gè)、優(yōu)選3－10個(gè)、3-7個(gè)碳原子組成的、包含至少一個(gè)雙鍵的非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基（例如環(huán)己-2-烯基）、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有6至10個(gè)碳原子的、單環(huán)或二環(huán)的單價(jià)芳族烴基，例如苯基、萘基（例如1-萘基和2-萘基）。此外，芳基可任選地與飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)稠合。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且是指具有5至10個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳香族基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氧、硫和氮。雜芳環(huán)可以與其他芳基或雜芳基環(huán)一起形成稠合的雜芳系統(tǒng)，例如苯并噻吩、苯并咪唑、蝶啶或咯嗪。在本申請(qǐng)中，所述基團(tuán)任選進(jìn)一步被c1-6烷基、鹵素、c1-6烯基、c1-6炔基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基取代。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“艾滋病”包括hiv病毒、尤其是hiv-1病毒感染引起的各種醫(yī)學(xué)病癥。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“化合物”包括其任何衍生物，例如其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物等。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于具有堿金屬如鋰、鈉、鉀等的鹽；具有堿土金屬如鈣、鎂等的鹽；具有鋅或鋁的鹽；與有機(jī)堿如銨、膽堿、二乙醇胺、賴(lài)氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羥甲基)氨基甲烷、n-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺和脫氫松香胺形成的鹽；與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽；或與有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成的鹽；或與酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“前藥”是指可經(jīng)活體內(nèi)代謝為本發(fā)明的式i化合物的化合物，例如式i化合物的酯或酰胺。二.本發(fā)明化合物本發(fā)明提供以下式（i）結(jié)構(gòu)式對(duì)應(yīng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物：其中l(wèi)為單鍵或者-ch2-;a為含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o、s等的雜原子或不含雜原子的飽和或不飽和的環(huán)烴基;b環(huán)為苯環(huán)或噻吩環(huán)；r為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧羰基。具體地，式（i）結(jié)構(gòu)的化合物可以為式（ia）、式（ib）和式（ic）化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示。1.式（ia）結(jié)構(gòu)的化合物，其結(jié)構(gòu)式為：2.式（ib）結(jié)構(gòu)的化合物，其結(jié)構(gòu)式為：3.式（ic）結(jié)構(gòu)的化合物，其結(jié)構(gòu)式為：在式（ia）、式（ib）和式（ic）中，l為單鍵或者-ch2-;a為含有一個(gè)或多個(gè)n、o、s等雜原子或不含雜原子的飽和或不飽和的環(huán)烴基;b環(huán)為苯環(huán)或噻吩環(huán)；r為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧羰基。三.本發(fā)明化合物合成路線式（i）結(jié)構(gòu)的化合物的合成路線如下所示，其中l(wèi)、a、b和r定義同前（下同）：氬氣保護(hù)下，在冰水浴中將式（iii）結(jié)構(gòu)的化合物溶加至無(wú)水dmf（n,n-二甲基甲酰胺）和堿（優(yōu)選氫化鈉）的混合物中，攪拌一段時(shí)間后（通常為30分鐘），得到通常為澄清溶液的混合液；將式（viii）結(jié)構(gòu)的化合物加至前述混合液中，室溫下反應(yīng)一段時(shí)間（通常為24小時(shí)），得到式（iv）結(jié)構(gòu)的化合物；隨后式（iv）結(jié)構(gòu)的化合物在堿性條件下水解（優(yōu)選氫氧化鈉水溶液），然后用酸性水溶液中和多余的堿，經(jīng)硅膠柱層析得到式（i）結(jié)構(gòu)的化合物。更具體地，式（i）結(jié)構(gòu)的化合物的合成路線如下所示：（1）.當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)符合通式ia時(shí)，合成路線如下所示：（2）.當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)符合通式（ib）時(shí)，合成路線如下所示：（3）.當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)符合通式ic時(shí)，合成路線如下所示：在前述合成路線圖以及本申請(qǐng)其他內(nèi)容中所涉及到縮寫(xiě)符號(hào)如下：縮寫(xiě)所指代物縮寫(xiě)所指代物dmfn,n-二甲基甲酰胺lialh4氫化鋰鋁thf四氫呋喃ts對(duì)甲基本磺?；鵧cm二氯甲烷boc叔丁氧羰基meoh甲醇cbr4四溴化碳toluene甲苯mmol毫摩爾pd(pph3)4四（三苯基膦）鈀mg毫克k2co3碳酸鉀ml毫升ac乙酰基min分鐘tbscl叔丁基二甲基氯硅烷h小時(shí)tbaf四丁基氟化銨tlc薄層色譜nah氫化鈉hnmr核磁共振氫譜naohaq.氫氧化鈉水溶液cdcl3氘代氯仿h3o+酸性水溶液d6-dmso氘代二甲基亞砜cu(oac)2無(wú)水乙酸銅s單峰e(cuò)t3n三乙胺d雙峰4ams孔徑為4埃的分子篩t三重峰nabh-4硼氫化鈉m多重峰n-buli正丁基鋰j耦合常數(shù)b(oipr)3硼酸三異丙酯ms質(zhì)譜（4）.根據(jù)上述合成路線，本發(fā)明合成了一系列具有抑制hiv-1與細(xì)胞融合活性的化合物，其優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)式和編號(hào)如下表1：表1本發(fā)明優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)式及其編號(hào)編號(hào)結(jié)構(gòu)式編號(hào)結(jié)構(gòu)式i-1i-16i-2i-17i-3i-18i-4i-19i-5i-20i-6i-21i-7i-22i-8i-23i-9i-24i-10i-25i-11i-26i-12i-27i-13i-28i-14i-29i-15四、藥用組合物本發(fā)明還提供一種抗hiv病毒、尤其是hiv-1病毒的組合物，其含有通式（i）結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明藥用組合物包括有效量的通式（i）結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本申請(qǐng)中，治療有效量是指能夠有效治療艾滋病或者防止其發(fā)生的化合物劑量。治療有效量根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重程度、患者年齡等可以不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要確定。更進(jìn)一步，所述的藥用組合物是以通式（i）結(jié)構(gòu)的化合物為活性成分，加上可以接受的藥用輔料或載體組成。本發(fā)明組合物可以通過(guò)常規(guī)方法制備成各種制劑型式，例如口服制劑、注射制劑或其它合適劑型。適合于口服的本發(fā)明制劑包括（例如）固體制劑（如片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑等）或溶液劑、混懸劑或乳劑等。適用于腸胃外施用的藥物制劑包括例如栓劑；使用注射用蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖水溶液的注射制劑和靜脈滴注制劑；或吸入制劑。五、hiv感染及其治療方法本發(fā)明還提供使用本發(fā)明化合物以及藥用組合物治療/預(yù)防艾滋病、尤其是hiv-1感染引起的艾滋病的方法。本發(fā)明化合物或者組合物可與一種或多種其它抗艾滋病藥物組合使用。本發(fā)明式(i)化合物或其可藥用鹽的劑量可根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、體重、狀況或待治疾病的類(lèi)型及嚴(yán)重性而變化，且通常在約0.0001至約300毫克/千克/天的范圍內(nèi)，或其中的任何量或范圍，優(yōu)選在約0.001至約200毫克/千克/天的范圍內(nèi)，或其中的任何量或范圍，優(yōu)選在約0.01至約100毫克/千克/天的范圍內(nèi)，或其中的任何量或范圍。實(shí)施例以下非限制性實(shí)施例用來(lái)闡明本發(fā)明的實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解的是，所示組分的比例變化和備選要素對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，因此是落入本發(fā)明實(shí)施方案的范圍內(nèi)的。一、中間體制備本發(fā)明化合物i-1~i-29制備過(guò)程中所需要的中間體的制備。1.吲哚-6-硼酸（化合物v）的合成反應(yīng)路線：實(shí)驗(yàn)步驟：（1）.取50ml兩口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（240.0mg，6.00mmol），及10.0ml無(wú)水dmf，0-10℃下，向反應(yīng)瓶中滴加6-溴吲哚（化合物1，980.0mg，5.00mmol，溶于5ml無(wú)水dmf），完畢，在此溫度下攪拌30min；0-10℃下，向反應(yīng)瓶中滴加tbscl（904.2mg，6.00mmol，溶于5.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至50ml水中淬滅，用乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗（2x50ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=100:1），得化合物2（1125.0mg，白色固體，73%）。（2）.取10ml兩口瓶，氬氣保護(hù)，加入化合物2（310.3mg,1.00mmol）和無(wú)水thf（5.0ml），-78℃下滴加正丁基鋰（n-buli，0.94ml，1.50mmol），完畢-78℃攪拌30min；-78℃下滴加硼酸三異丙基酯（b(ipro)3，376.2mg，2.00mmol），完畢-78℃攪拌30min，自然升至室溫。tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至10ml水中淬滅，用2mol/l鹽酸調(diào)ph值到3，攪拌5min后用乙酸乙酯萃?。?x15ml）;有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗（2x15ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓旋干，得化合物3（粗品，343.5mg，灰色固體）。（3）.取10ml單口瓶，依次加入化合物3（343.5mg，粗品）、thf（5.0ml）和四丁基氟化銨三水合物（tbaf3h2o），室溫?cái)嚢?。tlc監(jiān)測(cè)，10min。反應(yīng)液用10ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)柡吐然c水溶液洗（3x15ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化，得化合物v（吲哚-6-硼酸，100.0mg，棕色固體），收率60%。2.中間體化合物iii-1的合成（1）.合成路線：（2）.實(shí)驗(yàn)步驟：（2.1）取100ml反應(yīng)瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物11（粗品，1.25g，約12.0mmol，由1.36g環(huán)戊基甲酸經(jīng)氫化鋰鋁（lialh4）還原制備）、二氯甲烷（ch2cl2，25ml）、三乙胺（2.43g，24.0mmol）、對(duì)二甲胺基吡啶(dmap，10mg）、對(duì)甲基苯磺酰氯（tscl，3.43g,18.0mmol），室溫?cái)嚢?h；tlc監(jiān)測(cè)，原料點(diǎn)消失。反應(yīng)液依次用2mol/l鹽酸（2x25ml）、飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml）；有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，經(jīng)柱層析純化，得化合物12（2.35g，無(wú)色油狀液體）。（2.2）取100ml兩口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（nah，60%，444.4mg）和無(wú)水dmf；0-10℃下滴加化合物1（1.81g，9.26mmol，溶于5ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；0-10℃下滴加化合物12（2.35g，6.12mmol，溶于2ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。tlc監(jiān)測(cè)，原料點(diǎn)消失。反應(yīng)液加至50ml水中，用乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后，經(jīng)柱層析純化，得化合物13（1.60g，淡黃色油狀液體），收率60%。（2.3）取25ml單口瓶，氬氣保護(hù)依次加入化合物13（556.4mg，2.00mmol）、4（322.0mg，2.00mmol）、無(wú)水碳酸鉀（k2co3，829.2mg，6.00mmol）、甲苯（toluene，6.0ml）、甲醇（6.0ml）、水（h2o，1.5ml）及四（三苯基膦）鈀（pd(pph3)4，115.6mg，0.10mmol）；反應(yīng)瓶中空氣用氬氣置換，氬氣保護(hù)，回流4h。tlc監(jiān)測(cè)，。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加至25ml水中，乙酸乙酯萃取（3x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=20:1），得化合物iii-1（451.0mg，淡黃色固體），收率71%。3.中間體化合物iii-2~iii-13與化合物iii-1同法制備。其中，化合物iii-2用于制備化合物i-2和i-15，化合物iii-3用于制備化合物i-3和i-16，化合物iii-4用于制備化合物i-4和i-17，化合物iii-5用于制備i-5和i-18，化合物iii-6用于制備化合物i-6和i-19，化合物iii-7用于制備i-7和i-20，化合物iii-8用于制備i-8，化合物iii-9用于制備i-9和i-21，化合物iii-10用于制備i-10，化合物iii-11用于制備i-11和i-22，化合物iii-12用于制備i-12和i-23，iii-2用于制備i-13，化合物iii-13用于制備i-13。4.中間體化合物iii-25（用于制備化合物iii-25和iii-27）的合成（1）.合成路線：（2）.實(shí)驗(yàn)步驟：（2.1）取25ml兩口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（244.9mg，60%，6.12mmol）和無(wú)水dmf（10.0ml），0-10℃下滴加化合物1（1.00g，5.10mmol，溶于5ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；0-10℃下滴加對(duì)甲苯磺酰氯（1.17g，6.12mmol，溶于2ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至50ml水中，用乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化，得化合物21（1.30g，淡黃色固體），收率73%。（2.2）取50ml兩口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物21（893.0mg，2.55mmol）、無(wú)水thf（25ml）；-78℃下滴加正丁基鋰（1.6m，1.91ml，3.06mmol），完畢在此溫度下攪拌30min；-78℃下滴加無(wú)水dmf（372.8mg，5.10mmol），-78℃攪拌30min，然后自然升至室溫。室溫?cái)嚢?0min后，將反應(yīng)液加至50ml飽和氯化銨溶液中淬滅，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓旋干，得黃色油狀殘余物（900.0mg）。將此殘余物溶于甲醇（25.0ml），0-10℃下，分批加入硼氫化鈉（96.4mg，2.55mmol），完畢室溫下攪拌至原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液加至50ml飽和氯化銨溶液中，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=5:1），得化合物22（275.0mg，淡黃色粘油），收率44%。（2.3）取25ml單口瓶，氬氣保護(hù)，加入化合物22（260.0mg，1.07mmol）和二氯甲烷（10ml），0-10℃下加入三苯基膦（pph3，560.6mg，2.14mmol）和四溴化碳（cbr4，708.7mg，2.14mmol），所得混合物在室溫下攪拌4h。tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至50ml水中，乙醚萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10:1），得化合物vi（133.8mg，淡黃色固體），收率43%。（2.4）取25ml單口瓶，依次加入化合物vi（296.0mg，0.813mmol）、1-環(huán)己烷基甲基-6-吲哚硼酸（化合物24）（197.5mg，0.813mmol，由化合物1-環(huán)己烷基甲基-6-溴吲哚制備）、無(wú)水碳酸鉀（336.9mg，2.438mmol）、甲苯（6.0ml）、甲醇（6.0ml）、水（1.5ml）及四（三苯基膦）鈀（47.0mg，0.041mmol）；反應(yīng)瓶中空氣用氬氣置換，氬氣保護(hù)下回流4h。tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加至25ml水中，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=20:1），得化合物25（350.0mg，淡黃色固體），收率89%。（2.5）取25ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物25（300.0mg，0.604mmol）、thf（3.0ml）、meoh（15.0ml）及氫氧化鈉（naoh）溶液（7.5ml,3m），回流過(guò)夜。tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加至50ml水中，乙酸乙酯萃取（4x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iii-25（197.0mg，淡黃色粘固），收率97%。5.中間體化合物iii-24（用于制備化合物iii-24和iii-26）與中間體化合物iii-25同法制備。6.中間體化合物iii-28的合成（1）.合成路線（2）.實(shí)驗(yàn)步驟：（2.1）.取25ml單口瓶，依次加入化合物3（550.4mg，2.00mmol）、n-甲基-n-氧化嗎啉（nmo，305.0mg，2.60mmol）、乙腈（15.0ml），50℃下開(kāi)口攪拌過(guò)夜；tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液減壓濃縮，柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=:10:1），得化合物vii（500.0mg，黃色固體），收率100%。（2.2）.取50ml單口瓶，依次加入化合物vii（500.0mg，2.00mmol）、25（1030.0mg，4.00mmol）、無(wú)水乙酸銅（cu(oac)2，363.2mg，2.00mmol）、4?分子篩（500.0mg）、二氯甲烷（25.0ml）、三乙胺（1012.0mg，10.00mmol），室溫下開(kāi)口攪拌過(guò)夜；tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液減壓濃縮，柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=30:1），得化合物26（450.0mg，淡黃色粘油），收率49%。（2.3）.取25ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物26（450.0mg，0.981mmol）、四氫呋喃（10.0ml）、四丁基氟化銨三水合物（309.5mg，0.981mmmol），室溫?cái)嚢?0min；tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至25ml水中，乙酸乙酯萃取（3x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iii-28（195.0mg，淡黃色粘固），收率57%。二、本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例1：制備本發(fā)明表1中編號(hào)為i-1的化合物（簡(jiǎn)稱(chēng)化合物i-1，其余類(lèi)似）反應(yīng)式：實(shí)驗(yàn)步驟：1.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（15.3mg，60%，0.38mmol）和無(wú)水dmf（3.0ml），0-10℃下滴加化合物iii-1（100.0mg，0.32mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；0-10℃下滴加3-溴甲基苯甲酸甲酯（87.5mg，0.38mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），室溫?cái)嚢?h；tlc監(jiān)測(cè)，少量原料剩余。反應(yīng)液加至25ml水中，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iv-1（120.0mg，粗品，淡黃色粘固）。2.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物iv-1（120.0mg，粗品）、thf（2.0ml）、meoh（2.0ml）及naoh溶液（1.0ml，25%），50℃下攪拌；tlc監(jiān)測(cè)，4h。冰水浴下，反應(yīng)液用2mol/l鹽酸調(diào)ph值到3，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（梯度洗脫，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1），得化合物i-1(35.0mg，淡黃色泡沫狀固體），收率43%?；衔飅-1的核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.29-1.41(m,2h),1.48-1.60(m,2h),1.62-1.83(m,4h),2.39-2.52(m,1h),4.07(d,j=7.5hz,2h),5.45(s,2h),6.50(d,j=2.7hz,1h),6.63(d,j=2.7hz,1h),7.17(d,j=3.0hz,1h),7.17(d,j=3.0hz,1h),7.31-7.43(m,3h),7.48-7.53(m,3h),7.68(d,j=8.1hz,1h),7.76(d,j=8.1hz,1h),8.02-8.05(m,2h)ms(esi-):[m-h]-理論值：447.2073；,實(shí)測(cè)值：447.2062。同法可制備化合物i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14。其核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：化合物i-21hnmr(cdcl3,300mhz)：δ0.96-1.06(m,2h),1.09-1.23(m,3h),1.50-1.79(m,5h),1.80-1.96(m,1h),3.97(d,j=7.2hz),5.45(s,2h),6.49(d,j=2.7hz,1h),6.62(d,j=2.7hz,1h),7.07(d,j=3.0hz),7.18(d,j=3.0hz,1h),7.31-7.43(m,3h),7.45-7.51(m,3h),7.66(d,j=8.1hz,1h),7.56(d,j=7.8hz,1h),8.01-8.01(m,2h)ms(esi-):[m-h]-理論值：461.2229；實(shí)測(cè)值：461.2175?；衔飅-31hnmr(cdcl3,300mhz)：δ0.82-0.92(m,6h),0.93-1.08(m,2h),1.54-1.73(m,4h),1.75-1.87(m,1h),3.97(d,j=7.2hz,2h),5.46(s,2h),6.49(d,j=3.0hz,1h),6.62(d,j=2.7hz,1h),7.07(d,j=3.3hz,1h),7.18(d,j=3.0hz,1h),7.31-7.43(m,3h),7.47-7.51(m,3h),7.66(d,j=8.1hz,1h),7.74(d,j=8.1hz,1h),8.01-8.04(m,2h)ms(esi-):[m-h]-理論值：475.2386；實(shí)測(cè)值：475.2386。化合物i-41hnmr(cdcl3,400mhz)：δ1.70-1.83(m,2h),1.82-1.91(m,2h),1.92-1.95(m,2h),2.07-2.17(m,1h),5.20(s,2h),5.37(s,2h),5.51-5.59(m,2h),6.50(d,j=3.2hz,1h),6.62(d,j=2.8hz,1h),7.10(d,j=3.2hz,1h),7.17(d,j=3.2hz,1h),7.31(d,j=7.6hz,1h),7.38(dd,j=1.6hz,8.0hz,1h),7.40(t,j=8.0hz,1h),7.48(dd,j=1.6hz,8.0hz,1h),7.51(s,2h),7.67(d,j=8.0hz,1h),7.74(d,j=8.0hz,1h),8.02(d,j=8.0hz,1h),8.03(d,j=1.6hz,1h)?；衔飅-51hnmr(dmso-d6,300mhz)：δ1.53(s,6h),1.62(m,6h),1.90(s,3h),3.90(s,2h),5.60(s,2h),6.42(d,j=2.4hz,1h),6.52(d,j=2.4hz,1h),7.23(d,j=2.4hz,1h),7.31(d,j=8.1hz,1h),7.50(m,2h),7.52-7.56(m,2h),7.63-7.65(m,2h),7.65-7.75(m,2h),7.78-7.83(m,2h),12.90(brs,1h)?；衔飅-61hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.44-1.57(m,2h),1.66-1.83(m,4h),1.88-1.97(m,2h),2.11-2.21(m,2h),4.20-4.32(m,1h),5.45(s,2h),6.50(d,j=3.0hz,1h),6.61(d,j=3.0hz,1h),7.16(d,j=3.0hz,1h),7.23(d,j=3.3hz,1h),7.28-7.33(m,1h),7.33-7.38(m,1h),7.38-7.42(m,1h),7.44-7.55(m,3h),7.65(d,j=7.8hz,1h),7.72(d,j=7.8hz,1h),7.96-8.04(m,2h)ms(esi-):[m-h]-理論值：447.2073；實(shí)測(cè)值：447.2072。化合物i-71hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.09(d,j=7.2hz,3h),1.57-1.71(m,2h),1.73-1.84(m,2h),1.87-2.13(m,5h),4.27-4.37(m,1h),5.45(s,2h),6.53(d,j=2.7hz,1h),6.63(d,j=2.7hz,1h),7.17(d,j=3.0hz,1h),7.30-7.33(m,2h),7.37-7.43(m,2h),7.48-7.55(m,3h),7.68(d,j=8.4hz,1h),7.75(d,j=8.1hz,1h),8.02-8.05(m,2h)。化合物i-81hnmr(cdcl3,300mhz):δ1.58-1.70(m,1h),1.73-1.89(m,2h),1.91-2.01(m,1h),3.77-3.85(m,1h),3.87-3.94(m,1h),4.14-4.26(m,1h),4.28-4.39(m,2h),5.35-5.47(m,2h),6.51(d,j=2.7hz,1h),6.59(d,j=2.7hz,1h)7.16-7.19(m,2h),7.38-7.42(m,3h),7.46(d,j=8.4hz,1h),7.59(s,2h),7.66(d,j=8.2hz),7.71(d,j=8.2hz,1h),8.00(d,j=6.5hz,1h)8.15(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：449.1865；實(shí)測(cè)值：449.1850。化合物i-91hnmr(cdcl3,300mhz):δ1.57-1.68(m,1h),1.90-2.01(m,1h),2.79-2.88(m,1h),3.64-3.72(m,2h),3.94-4.01(m,1h),4.04-4.08(m,2h),5.34(s,2h),6.45(d,j=2.7hz,1h),6.51(d,j=2.7hz,1h),7.30-7.33(m,2h),7.36(dd,j=1.5hz,8.4hz),7.45(s,1h),7.49(s,1h),7.59(d,j=8.1hz,1h),7.63(d,j=8.4hz,1h),7.92(d,j=6.0hz,1h),8.09(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：449.1865；實(shí)測(cè)值：449.1866。化合物i-101hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.41-1.48(m,4h),2.04-2.14(m,1h),3.28-3.36(m,2h),3.97-4.03(m,4h),5.44(s,2h),6.50(d,j=2.4hz,1h),6.61(d,j=2.1hz,1h),7.07(d,j=3.0hz,1h),7.19(d,j=3.0hz,1h),7.32-7.42(m,3h),7.44-7.49(m,2h),7.51-7.54(m,1h),7.65(d,j=8.1hz,1h),7.72(d,j=7.8hz,1h),8.01(d,j=7.5hz,1h),8.06(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：463.2022；實(shí)測(cè)值：463.2001。化合物i-111hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.45(s,9h),1.53-1.58(m,2h),2.58-2.67(m,2h),4.41(d,j=7.2hz,2h),3.20-3.73(m,br,2h),4.10-4.15(m,2h),5.43(s,2h),5.51(d,j=3.0hz,1h),6.60(d,j=3.0hz),7.51-7.40(m,3h),7.42-7.52(m,3h),7.64(d,j=8.1hz),7.71(d,j=8.4hz,1h),7.98(d,j=7.2hz,1h),8.09(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：562.2706；實(shí)測(cè)值：562.2704?；衔飅-121hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.42(s,9h),1.58-1.72(m,1h),2.08-2.17(m,1h),2.57-2.81(m,1h),2.81-3.04(m,1h),3.66-3.97(m,3h),4.21-4.57(m,2h),5.32(d,j=16.5hz,1h),5.46(d,j=15.6,1h),6.50(d,j=2.7hz,1h),6.56(d,j=2.4hz,1h),7.07(d,j=3.3hz,1h),7.19(d,j=3.0hz,1h),7.36-7.43(m,2h),7.57(s,1h),7.65-7.70(m,2h),8.01(d,j=7.2hz,1h),8.29(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：562.2706；實(shí)測(cè)值：562.2704?；衔飅-131hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.45(s,9h),1.58-1.92(m,4h),3.11-3.49(m,2h),4.08-4.32(m,2h),4.33-4.53(m,1h),5.44(s,3h),6.51(d,j=3.0hz,1h),6.59((d,j=3.0hz,1h),7.06(s,1h),7.16(d,j=2.4hz,1h),7.32-7.41(m,3h),7.43-7.51(brs,1h),7.64(d,j=8.1hz,1h),7.70(d,j=8.1hz,1h),7.99(d,j=7.2hz,1h),8.07(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：548.2549；實(shí)測(cè)值：548.2555。實(shí)施例2：制備本發(fā)明化合物i-16反應(yīng)式：實(shí)驗(yàn)步驟：1.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（16.1mg，60%，0.40mmol）和無(wú)水dmf（3.0ml），0-10℃下滴加化合物iii-3（115.0mg，0.34mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；0-10℃下滴加5-溴甲基噻吩甲酸甲酯（94.7mg，0.40mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），室溫?cái)嚢?h；tlc監(jiān)測(cè)，少量原料剩余。反應(yīng)液加至25ml水中，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iv-16（粗品，85.0mg，淡黃色粘固）。2.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物iv-14（粗品，85.0mg）、thf（2.0ml）、meoh（2.0ml）及naoh溶液（1.0ml，25%），50℃下攪拌4h；tlc監(jiān)測(cè)。冰水浴下，反應(yīng)液用2mol/l鹽酸調(diào)ph值到3，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（梯度洗脫，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物i-16(45.4mg，淡黃色泡沫狀固體），收率43%?；衔飅-16的核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1hnmr(cdcl3,300mhz)：δ0.83-0.94(m,6h),0.94-1.12(m,2h),1.65-1.75(m,4h),1.75-1.90(m,1h),3.98(d,j=6.9hz,2h),5.53(s,2h),6.49(d,j=2.7hz,1h),6.60(d,j=2.7hz,1h),6.91(d,j=3.3hz,1h),7.08(d,j=3.0hz,1h),7.17(d,j=3.0hz,1h),7.38(d,j=8.1hz,1h),7.48(d,j=8.4hz,1h),7.51(s,1h),7.55(s,1h),7.66-7.63(m,3h)ms(esi-):[m-h]-理論值：481.1950；實(shí)測(cè)值：481.1947。同法可制備化合物i-14、i-15、i-17、i-18、i-19、i-20、i-21、i-22、i-23。其核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：化合物i-141hnmr(dmso-d6,300mhz)：δ1.23-1.35(m,2h),1.42-1.55(m,2h),1.56-1.72(m,4h),2.36-2.49(m,1h),4.15(d,j=7.5hz,2h),5.70(s,2h),6.42(d,j=3.0hz,1h),6.49(d,j=2.7hz,1h),7.09(d,j=3.0hz,1h),7.36-7.44(m,4h),7.48(d,j=3.0hz,1h),7.58-7.63(m,2h),7.71(s,1h),7.84(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：453.1637；實(shí)測(cè)值：453.1629。化合物i-151hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ1.00-1.06(m,4h),1.08-1.12(m,2h),1.65-1.75(m,2h),1.53-1.65(m,5h),1.77-1.90(m,1h),4.08(d,j=7.2hz,2h),5.76(s,2h),6.43(d,j=2.8hz,1h),6.52(d,j=3.2hz,1h),7.17(d,j=4.0hz,1h),7.34(d,j=3.2hz,1h),7.39(d,j=9.2hz,1h),7.44(d,j=9.2hz,1h),7.52(d,j=3.2hz,1h),7.56(d,j=7.6hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h),7.63(d,j=8.4hz,1h),7.70(d,1h),7.80(s,1h),13.0(brs,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：467.1799；實(shí)測(cè)值：467.1793?；衔飅-171hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.71-1.80(m,3h),1.80-1.91(m,3h),2.17-2.35(m,1h),4.20(d,j=7.2hz,2h),5.64(s,2h),5.78(s,2h),6.46(d,j=2.4hz,1h),6.55(d,j=2.7hz,1h),7.16(d,j=3.6hz,1h),7.30(d,j=2.4hz,1h),7.40(dd,j=1.5hz,8.4hz,1h),7.44-7.47(m,2h),7.60-7.66(m,3h),7.72(s,1h),7.82(s,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：465.1637；實(shí)測(cè)值：481.1612?；衔飅-181hnmr(dmso-d6,300mhz)：δ1.56(s,8h),1.60-1.66(m,4h),1.92(s,3h),3.93(s,2h),5.75(s,2h),6.43(d,j=2.8hz,1h),6.51(d,j=3.2hz,1h),7.16(d,j=3.6hz,1h),7.25(d,j=3.2hz,1h),7.37(dd,j=2.8hz,8.0hz,1h),7.43(dd,j=3.2hz,8.0hz),7.52(d,j=7.2hz,1h),7.55(d,j=7.6hz,1h),7.59(dd,j=2.7hz,7.6hz,1h),7.63(dd,j=2.7hz,7.6hz,1h),7.71(d,j=2.8hz,1h),7.83(d,j=2.4hz,1h)?；衔飅-191hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.41-1.59(m,3h),1.66-1.83(m,3h),1.88-2.00(m,2h),2.10-2.24(m,2h),4.20-4.35(m,1h),5.54(s,2h),6.52(d,j=2.7hz,1h),6.60(d,j=2.7hz,1h),6.91(d,j=2.4hz,1h),7.16(d,j=2.0hz,1h),7.23-7.25(m,1h),7.37(d,j=8.4hz,1h),7.48(d,j=8.4hz,1h),7.55(s,2h),7.63-7.72(m,3h)?；衔飅-201hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.08(d,j=7.5hz,3h),1.61-1.71(m,2h),1.72-1.83(m,2h),1.91-2.04(m,5h),4.27-4.37(m,1h),5.53(s,2h),6.52(d,j=3.0hz,1h),6.60(d,j=3.0hz,1h),7.16d,j=3.0hz,1h),7.30(d,j=3.3hz,1h),7.38(dd,j=1.2hz,8.1hz,1h),7.48(d,j=8.1hz,1h),7.55(s,2h),7.66-7.72(m,3h)?；衔飅-211hnmr(cdcl3,300mhz):δ1.97-2.03(m,2h),2.81-2.92(m,1h),3.64-3.69(m,1h),3.72-3.77(m,2h),3.94-4.02(m,1h),4.14(d,j=7.8hz,2h),5.31(s,2h),6.52(d,j=2.4hz,1h),6.59(d,j=2.7hz,1h),6.89(d,j=3.3hz,1h),7.11(d,j=3.0hz,1h),7.16(d,j=3.0hz,1h),7.40(d,j=8.1hz,1h),7.46(d,j=8.1hz,1h),7.53(s,1h),7.55(s,1h),7.65-7.72(m,3h)ms(esi-):[m-h]-理論值：455.1429；實(shí)測(cè)值：455.1425。化合物i-221hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.44(s,9h),1.56-1.61(m,2h),1.96-2.03(m,1h),2.57-2.66(m,2h),3.55-3.84(m,4h),4.02(d,j=6.9hz,2h),5.53(s,2h),5.51(d,j=2.7hz,1h),6.59(d,j=3.0hz,1h),6.92(d,j=3.6hz,1h),7.06(d,j=3.0hz,1h),7.18(d,j=3.3hz,1h),7.39(dd,j=1.2hz,8.1hz,1h),7.144-7.46(m,2h),7.54(s,1h),7.66-7.72(m,3h)ms(esi-):[m-h]-理論值：568.2270；[m-h]-,實(shí)測(cè)值：568.2268?；衔飅-231hnmr(cdcl3,400mhz)：δ1.33(s,9h),1.59-1.68(m,1h),2.66-2.79(m,1h),2.84-2.97(m,1h),3.66-3.86(m,2h),3.86-4.05(m,2h),4.05-4.26(m,2h),5.52(s,2h),6.50(d,j=2.8hz,1h),6.58(d,j=2.8hz,1h),6.94(s,1h),7.07(d,j=3.2hz,1h),7.17(d,j=3.2hz,1h),7.38(dd,j=2.8hz,8.4hz),7.44(dd,j=1.2hz,8.0hz,1h),7.46(s,1h),7.53(m,1h),7.66(s,1h),7.67(d,j=8.0hz,1h),7.68(s,1h),7.70(d,j=4.8hz,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：568.2270；實(shí)測(cè)值：568.2269。實(shí)施例3：制備本發(fā)明化合物i-251.合成路線：2.實(shí)驗(yàn)步驟：（1）.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（10.5mg，60%，0.263mmol）和無(wú)水dmf（3.0ml），0-10℃下滴加化合物iii-25（75.0mg，0.219mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；室溫下加入3-溴甲基苯甲酸甲酯（60.2mg，0.263mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），室溫?cái)嚢?h；tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至25ml水中，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iv-25（粗品，106.0mg，淡黃色粘固）。（2）.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物iv-25（粗品，106.0mg）、thf（2.0ml）、meoh（2.0ml）及氫氧化鈉溶液（1.0ml，25%），50℃下攪拌4h；tlc監(jiān)測(cè)。冰水浴下，反應(yīng)液用2mol/l鹽酸調(diào)ph值到3，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（梯度洗脫，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物57（35.0mg，淡黃色固體），收率38%。3.化合物i-25的核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1hnmr(cdcl3,300mhz)：δ0.94-1.02(m,2h),1.06-1.23(m,3h),1.50-1.76(m,5h),1.76-1.91(m,1h),3.86(d,j=6.9hz),4.22(s,2h),5.31(s,2h),6.43(d,j=3.0hz,1h),6.53(d,j=2.7hz,1h),6.92(d,j=8.1hz,1h),6.99-7.02(m,1h),7.05-7.08(m,1h),7.10(s,1h),7.15(s,1h),7.22(d,j=7.8hz,1h),7.35(t,j=7.5hz,1h),7.51(d,j=8.1hz,1h),7.56(d,j=7.8hz,1h),7.96(s,1h),8.00(d,j=7.8hz,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：475.2386；實(shí)測(cè)值：475.2391。同法可制備化合物i-24；核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：1hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.13-1.42(m,2h),1.48-1.64(m,2h),1.84-1.80(m,6h),2.37-2.50(m,1h),3.97(d,j=7.2hz,2h),4.20(s,2h),5.31(s,2h),6.46(d,j=2.4hz,1h),6.56(d,j=2.4hz,1h),6.96(d,j=8.1hz,1h),7.03-7.13(m,3h),7.17-7.30(m,2h),7.36(t,j=7.5hz,1h)7.54(d,j=8.1hz,1h),7.59(d,j=8.1hz,1h),7.99(s,1h),8.02(d,j=7.8hz,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：461.2229；實(shí)測(cè)值：461.2235。實(shí)施例4：制備本發(fā)明化合物i-271.合成路線：2.實(shí)驗(yàn)步驟：（1）.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（14.0mg，60%，0.35mmol）和無(wú)水dmf（3.0ml），0-10℃下滴加化合物iii-25（100.0mg，0.29mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；室溫下加入5-溴甲基噻吩甲酸甲酯（82.4mg，0.35mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），室溫?cái)嚢?h；tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至25ml水中，乙酸乙酯萃取（3x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iv-27（粗品，65.0mg，淡黃色粘固）。（2）.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物iv-27（粗品，65.0mg）、thf（2.0ml）、meoh（2.0ml）及氫氧化鈉溶液（1.0ml，25%），50℃下攪拌4h；tlc監(jiān)測(cè)。冰水浴下，反應(yīng)液用2mol/l鹽酸調(diào)ph值到3，乙酸乙酯萃取（3x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（梯度洗脫，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物i-27（24.0mg，淡黃色固體），收率38%。3.化合物i-27的核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1hnmr(cdcl3,300mhz)：δ0.92-1.02(m,2h),1.06-1.23(m,3h),1.50-1.76(m,5h),1.76-1.91(m,1h),3.87(d,j=6.9hz),4.24(s,2h),5.38(s,2h),6.44(d,j=2.7hz,1h),6.52(d,j=3.0hz,1h),6.79(d,j=3.3hz,1h),6.95(d,j=8.1hz,1h),7.01-7.08(m,3h),7.12(s,1h),7.16(s,1h),7.54(m,2h),7.65(d,j=3.6hz,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：481.1950；實(shí)測(cè)值：481.1955。同法可制備化合物i-26i-26的核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1hnmr(cdcl3,300mhz)：δ1.15-1.42(m,2h),1.42-1.60(m,2h),1.60-1.80(m,6h),2.36-2.45(m,1h),3.97(d,j=7.2hz,2h),4.24(s,2h),5.36(s,2h),6.46(d,j=2.4hz,1h),6.56(d,j=2.4hz,1h),6.44(d,j=2.4hz,1h),6.52(d,j=2.4hz,1h),6.77(d,j=2.7hz,1h),6.96(d,j=7.8hz,1h),7.13(s,1h),7.32(s,1h),7.53(d,j=1.2hz,1h),7.55(d,j=1.2hz,1h),7.63(d,j=2.7hz,1h)ms(esi-):[m-h]-理論值：467.1793；實(shí)測(cè)值：467.1799。實(shí)施例5：制備本發(fā)明化合物i-281.合成路線2.實(shí)驗(yàn)步驟（1）.取25ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入氫化鈉（60%，13.2mg，0.331mmol）、無(wú)水dmf（3.0ml）；0-10下滴加化合物iii-28（95.0mg，0.276mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；室溫下滴加3-溴甲基苯甲酸甲酯（75.8mg，0.331mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?h；tlc監(jiān)測(cè)。反應(yīng)液加至25ml水中，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iv-28（粗品，135.6mg，淡黃色粘固）。（2）.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物iv-28（粗品，135.6mg）、thf（2.0ml）、meoh（2.0ml）及naoh溶液（1.0ml，25%），50℃下攪拌4h；tlc監(jiān)測(cè)。冰水浴下，反應(yīng)液用2mol/l鹽酸調(diào)ph值到3，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物i-28（60.0mg，淡黃色固體），收率45%。3.核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)1hnmr(cdcl3,300mhz)：δ0.92-0.99(m,2h),1.05-1.23(m,3h),1.45-1.73(m,5h),1.75-1.83(m,1h),3.81(d,j=6.9hz,2h),5.26(s,2h),6.45(d,j=2.7hz,1h),6.56(d,j=2.7hz,1h),6.81(dd,j=1.8hz,8.4hz,1h),6.91(d,j.3.3hz,2h),7.01(d,j=3.3hz,2h),7.09(d,j=3.3hz,1h),7.24(s,1h),7.37(t,j=7.5hz,1h),7.52(d,j=8.4hz,1h),7.58(d,j=9.0hz,1h),7.92(s,1h),8.01(d,j=7.5hz)ms(esi-):[m-h]-理論值：477.2178；實(shí)測(cè)值：477.2174。實(shí)施例6：制備本發(fā)明化合物i-291.合成路線：2.實(shí)驗(yàn)步驟：（1）.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，加入氫化鈉（9.9mg，60%，0.25mmol）和無(wú)水dmf（3.0ml），0-10℃下滴加化合物iii-28（71.0mg，0.21mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），完畢室溫?cái)嚢?0min；室溫下加入5-溴甲基噻吩甲酸甲酯（82.4mg，0.25mmol，溶于1.0ml無(wú)水dmf），室溫?cái)嚢?；tlc監(jiān)測(cè)，反應(yīng)時(shí)間4h。反應(yīng)液加至25ml水中，乙酸乙酯萃?。?x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物iv-29（粗品，85.0mg，淡黃色粘固）。（2）.取10ml單口瓶，氬氣保護(hù)，依次加入化合物iv-29（粗品，85.0mg）、thf（2.0ml）、meoh（2.0ml）及氫氧化鈉溶液（1.0ml，25%），50℃下攪拌4h；tlc監(jiān)測(cè)。冰水浴下，反應(yīng)液用2mol/l鹽酸調(diào)ph值到3，乙酸乙酯萃取（3x25ml）；有機(jī)層合并，飽和氯化鈉溶液洗（2x25ml），無(wú)水硫酸鈉干燥后柱層析純化（梯度洗脫，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物i-29（25.0mg，淡黃色固體），收率25%。3.化合物i-29的核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ0.91-0.99(m,2h),1.07-1.20(m,3h),1.52-1.73(m,5h)1.74-1.82(m,1h),3.82(d,j=7.2hz,2h),5.31(s,2h),6.45(d,j=2.8hz,1h),6.52(d,j=2.8hz,1h),6.79(d,j=2.8hz,1h),6.83(dd,j=2.0hz,8.4hz),6.91(dd,j=2.0hz,8.4hz,1h),6.94(d,j=2.0hz,1h),7.01-7.02(m,2h),7.53(d,j=8.4hz,1h),7.54(d,j=8.4hz,1h),7.63(d,j=2.8hz)ms(esi-):[m-h]-理論值：483.1742；實(shí)測(cè)值：483.1742。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)hiv的抑制效果tzm-bl細(xì)胞（也稱(chēng)jc57bl-13）來(lái)源于hela細(xì)胞系，能穩(wěn)定表達(dá)輔助受體cd4、cxcr5、ccr5。它是一種攜帶有熒光素酶報(bào)告基因的傳代細(xì)胞系，并且該報(bào)告基因受hiv-1tat原件調(diào)控，只有在hiv-1tat蛋白存在的情況下才能有效表達(dá)。利用hiv-1病毒感染該細(xì)胞后，表達(dá)tat蛋白，從而上調(diào)熒光素酶基因表達(dá)，繼而通過(guò)檢測(cè)熒光素酶的表達(dá)情況以判斷hiv-1的感染與復(fù)制效率。若藥物具有抑制hiv-1的作用，則熒光素酶的表達(dá)將顯著下降，因而可以用來(lái)檢測(cè)藥物對(duì)hiv-1感染的抑制能力。[1]gochinm,savager,hinckleys,etal.,afluorescenceassayforrapiddetectionofligandbindingaffinitytohiv-1gp41,biol.chem.,2006,387(4):477-483.[2]cail,gochinm,anovelfluorescenceintensityscreeningassayidentifiesnewlow-molecular-weightinhibitorsofthegp41coiled-coildomainofhumanimmunodeficiencyvirustype1,antimicrobagentschemother,2007,51(7):2388-2395.[3]cail,baloghe,gochinm,stableextendedhumanimmuno-deficiencyvirustype1gp41coiledcoilasaneffectivetargetinanassayforhigh-affinityfusioninhibitors,antimicrobagentschemother,2009,53(6):2444-2449。試驗(yàn)方法（1）.在96孔板中接種tzm-bl細(xì)胞（世界衛(wèi)生組織贈(zèng)送，中國(guó)疾病控制中心性病艾滋病控制中心實(shí)驗(yàn)室留存，北京市昌平區(qū)昌百路155號(hào)），104/孔，置于37℃，5%co2培養(yǎng)箱中過(guò)夜，（2）.稀釋藥物和病毒sf33(世界衛(wèi)生組織贈(zèng)送，中國(guó)疾病控制中心性病艾滋病控制中心實(shí)驗(yàn)室留存)。藥物按一定比例用dmem培養(yǎng)基稀釋成8個(gè)稀釋度；待測(cè)病毒sf33用含有deae-dextran的deae培養(yǎng)液稀釋成2000ticd50/ml，deae-dextran的濃度為30ug/ml。（3）.將96孔板中的液體吸棄，依次加入稀釋好的藥物，100ul/孔，并設(shè)3個(gè)復(fù)孔。將稀釋好的病毒加入96孔板中，100ul/孔（即200ticd50/孔）。同時(shí)設(shè)病毒對(duì)照組（vc）和細(xì)胞對(duì)照組（cc），病毒對(duì)照組加入100ul的dmem培養(yǎng)基和100ul的稀釋病毒，細(xì)胞對(duì)照孔中加入200ul的dmem培養(yǎng)液。（4）.將96孔板四周貼好封口膜，置于37度培養(yǎng)48小時(shí)，然后取出96孔板，每孔小心吸出100ul，加入100ul發(fā)光檢測(cè)液，室溫避光放置2min，吸取150ul上清轉(zhuǎn)移至黑色96孔板中，于發(fā)光檢測(cè)儀檢測(cè)。每孔相對(duì)發(fā)光值rlu<2.5倍的背景（即細(xì)胞對(duì)照發(fā)光值）為陰性，關(guān)閉機(jī)器，清理廢物，清潔消毒臺(tái)面，根據(jù)reedandmuench法（reed,l.j.andmuench,h.(1938)asimplemethodforestimatingfiftypercentendpoints.theamericanjournalofhygiene,27,493-497.）計(jì)算ic50和cc50。試驗(yàn)結(jié)果表1.本發(fā)明化合物在tzm-bl細(xì)胞上對(duì)病毒sf33的抑制作用樣品編號(hào)ic50（μm）(c)cc50（μm）(d)i-11.927±0.16181.153±4.572i-20.981±0.08637.780±1.317i-30.896±0.05742.323±0.342i-140.368±0.015109.985±7.372i-150.349±0.02595.147±4.336i-160.315±0.01271.352±0.826i-248.204±0.432105.542±2.645i-254.895±0.43678.603±3.625i-2621.115±0.46786.879±5.368i-276.943±0.76096.302±4.036i-286.637±0.799100.995±2.934i-290.385±0.07480.831±4.708ii-3(a)1.220±0.14485.214±2.381t-20(b)0.007±0.0001>4對(duì)照品(a):專(zhuān)利us20110190343a1中化合物ii-3；對(duì)照品(b):已上市的融合抑制劑t-20（恩夫韋肽）;(c)ic50即通常所指的抑制50％病毒感染的化合物濃度；(d)cc50指的是致半數(shù)細(xì)胞毒性死亡的化合物濃度。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12