本發(fā)明屬于制藥工業(yè)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度伊盧多啉中間體——(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
伊盧多啉(eluxadoline)，用于治療腹瀉性腸易激綜合癥，其化學(xué)名稱為4-(氨基羰基)-n-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-2,6-二甲基-l-苯丙氨酸，商品名為viberzi，2015年5月27日獲fda批準(zhǔn)，其結(jié)構(gòu)式為
其中化合物(i)——(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸為伊盧多啉制備過程中所需的關(guān)鍵中間體，該中間體的純度和收率直接影響伊盧多啉的產(chǎn)品純度和成本，故化合物(i)的制備方法已引起科研工作者的高度重視。
chaozhongcai等人描述了一種制備化合物i的方法(tetrahedron,2005,61,6836-6838.)，其合成路線如scheme1所示：
該方法以n-boc-2,6-二甲基-l-酪氨酸為原料經(jīng)4步反應(yīng)得到化合物i，但是存在起始物料價格昂貴、總收率低等缺點。
cn102264691報道了合成化合物i的一種新方法，路線如scheme2所示
該方法以n-boc-β-碘代丙氨酸甲酯和4-碘-3,5-二甲基苯甲酰胺為原料經(jīng)3步合成化合物i，其中最后一步甲酯的水解條件為h2o2/k2co3，按該路線及合成條件所得的化合物i產(chǎn)率較低且產(chǎn)品純度不高。其主要原因在于偶聯(lián)反應(yīng)過程中有較多的脫bocnh2的雜質(zhì)3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙烯酸酯生成，該雜質(zhì)難以通過簡單的結(jié)晶去除，該雜質(zhì)若不純化直接進(jìn)行下一步水解反應(yīng)，則會變成一個與產(chǎn)物的性質(zhì)類似的化合物(3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸)，該化合物(3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙烯酸)難以通過重結(jié)晶等方法去除，導(dǎo)致最終無法得到高純度化合物i(>99％)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺陷，本發(fā)明公開了一種高純度(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸(i)的制備方法，所得到的化合物i的純度>99％。
具體工藝路線如下所示：
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
步驟a)：化合物ii與鋅粉在有機溶劑中反應(yīng)生成化合物iii；
步驟b)：化合物iii(溶液)與化合物iv在鈀催化劑和膦配體的催化下于有機溶劑中反應(yīng)得到化合物v(含副產(chǎn)物impurityi)；
步驟c)：化合物v(含副產(chǎn)物impurityi)依次經(jīng)酸性條件下脫boc、萃取純化和堿性條件下上boc步驟得到高純度化合物v，純度>99％；利用脫boc后的產(chǎn)物(vi)和雜質(zhì)(impurityi)在水和有機溶劑中溶解性的差異，用有機溶劑萃取實現(xiàn)中間體(vi)的提純；
步驟d)：高純度的化合物v在堿性條件下進(jìn)行酯的水解得到化合物i，純度>99％；
其中化合物ii，iii，v，vi和impurityi中的r相同，可選自c1-c6的烷基或芐基，其中優(yōu)選為甲基。
進(jìn)一步說，所述有機溶劑為二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺，優(yōu)選為二甲基甲酰胺。
進(jìn)一步說，鈀催化劑為pd2(dba)3，膦配體為三(鄰甲苯基)膦。
進(jìn)一步說，步驟c)中脫boc步驟在酸性條件下進(jìn)行。
進(jìn)一步說，步驟c)中脫boc步驟在通hcl氣條件下進(jìn)行。
進(jìn)一步說，步驟c)中脫boc步驟后萃取純化的溶劑為選自乙酸乙酯、甲苯、異丙醚、甲基叔丁基醚、環(huán)己烷、甲基叔丁基酮或2-甲基四氫呋喃，其中優(yōu)選為乙酸乙酯。
進(jìn)一步說，步驟d)中堿性條件為lioh，koh，naoh，或k2co3，其中優(yōu)選為lioh。
化合物(s)-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基苯基)丙酸酯及其鹽(vi)，所述化合物vi為c1-c6的烷基酯或芐酯的鹽酸鹽，該化合物(vi)用于制備高純度(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(i)。
此外，該工藝路線中若用未純化的化合物v直接在堿性條件下進(jìn)行酯的水解，化合物i的收率大大降低且化合物i的純度較低(<85％)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過脫boc、萃取純化、上boc步驟使化合物v得以純化，這就使得酯(v)的水解過程中幾乎無副產(chǎn)物生成，大大提高化合物i的收率和純度，具有良好的應(yīng)用價值。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容作進(jìn)一步的闡述，其目的是為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。
實施例1(r)-3-碘代鋅-n-boc-丙氨酸甲酯(iiia)的制備
將鋅粉(68克)、dmf(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反應(yīng)瓶中，加熱至120℃，保溫5分鐘。冷卻至室溫，將(r)-3-碘代-n-boc-丙氨酸甲酯(iia,205g)溶于dmf(200毫升)中，在10℃滴加入體系，反應(yīng)4小時。所得反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。
實施例2(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸甲酯(va)的制備
將2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、p(o-tol)3(1.2克)、pd2(dba)3(2克)和dmf(300毫升)加入反應(yīng)瓶中，加熱至120℃，滴入上述實施例1所得的溶液，冷卻至15～20℃。加入飽和氯化銨(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，攪拌，分層，有機 相用氯化銨飽和溶液(150毫升)洗滌、水(150毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得油狀物(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸甲酯(170.5克，含10％副產(chǎn)物impurityi)，該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
實施例3(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸甲酯(va)的純化
將上述實施例2所得的油狀物加入四氫呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氫氣體，反應(yīng)3小時，停止通氯化氫氣體，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。
水相(via)加入碳酸氫鈉(73克)調(diào)ph＝7，再加入碳酸氫鈉(135.5克)，加入四氫呋喃(400毫升)，滴加(boc)2o(200克)/四氫呋喃(200毫升)溶液，加完攪拌16小時。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得油狀物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，攪拌，油狀物固化成粉末狀，過濾，所得固體真空干燥得va(163.8克)。
實施例4(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸(i)的制備
將上述實施例3所得化合物(163.8克)和四氫呋喃(1000毫升)加入到反應(yīng)瓶中，加入水(750毫升)，滴加氫氧化鋰(22.79克)/水(750毫升)溶液，反應(yīng)3小時。加入乙酸乙酯(500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷卻至0～5℃滴加1m的鹽酸(400毫升)，調(diào)ph＝2，分層，水相用乙酸乙酯(300*3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮有固體析出，過濾得白色固體。真空干燥得白色粉末(70.4克)，收率64％，純度99.7％，手性純度99.9％。
實施例5(r)-3-碘代鋅-n-boc-丙氨酸乙酯(iiib)的制備
將鋅粉(68克)、dmf(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反應(yīng)瓶中，加熱至120℃，保溫5分鐘。冷卻至室溫，將(r)-3-碘代-n-boc-丙氨酸乙酯(iib，210克)溶于dmf(200毫升)中，在10℃滴加入體系，反應(yīng)4小時。所得反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。
實施例6(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸乙酯(vb)的制備
將2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、p(o-tol)3(1.2克)、pd2(dba)3(2克)和dmf(300毫升)加入反應(yīng)瓶中，加熱至120℃，滴加入上述實施例5所得的溶液，冷卻至15～20℃。加入飽和氯化銨(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，攪拌，分層，有機相用氯化銨飽和溶液(150毫升)洗滌、水(150毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得油狀物(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸乙酯(172.1克，含11％脫bocnh2的雜質(zhì)v-1b)。該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
實施例7(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸乙酯(vb)的純化
將上述實施例6所得的油狀物加入四氫呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氫氣體，反應(yīng)3小時，停止通氯化氫氣體，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相再用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。
水相(vib)加入碳酸氫鈉(74克)調(diào)ph＝7，再加入碳酸氫鈉(137克)，加入四氫呋喃(400毫升)，滴加(boc)2o(200克)/四氫呋喃(200毫升)溶液，加完攪拌16小時。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得油狀物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，攪拌，油狀物固化成粉末狀，過濾，所得固體真空干燥得vb(165.2克)。
實施例8(s)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-n-boc-苯丙氨酸(i)的制備
將上述實施例7所得化合物(165.2克)和四氫呋喃(1000毫升)加入到反應(yīng)瓶中，加入水(750毫升)，滴加氫氧化鋰(22.82克)/水(750毫升)溶液，反應(yīng)3小時。加入乙酸乙酯(500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷卻至0～5℃滴加1m的鹽酸(400毫升)，調(diào)ph＝2，分層，水相用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮有固體析出，過濾得白色固體。真空干燥得白色粉末(68.3克)，收率61％，純度99.4％，手性純度99.9％。