本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體為一種(r)-1-氨基-2-丙醇的制備方法。

背景技術(shù)：

(r)-1-氨基-2-丙醇作為一類(lèi)重要的合成中間體，廣泛應(yīng)用于制備醫(yī)藥和農(nóng)藥，手性化合物(r)-1-氨基-2-丙醇是合成核苷類(lèi)藥物(如：抗aids藥物泰諾福韋)的重要中間體。泰諾福韋是美國(guó)gileadsciences公司研發(fā)的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是替諾福韋的前藥，2001年首次之美國(guó)上市，臨床主要用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒(hiv)感染，并可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，而且還具有很好的抗乙型肝炎病毒(hbv)活性，對(duì)合并hiv/hbv感染及拉米夫定(lamivudine)耐藥株有效。

目前，國(guó)內(nèi)外合成r-1-氨基-2-丙醇的方法主要分為以下三種：

一、是由l-蘇氨酸在2-環(huán)己烯-1-酮的作用下在聚乙二醇溶液中高溫脫羧得到產(chǎn)品(us2005222430，us2014275569)，l-蘇氨酸價(jià)格便宜，但是2-環(huán)己烯-1-酮的價(jià)格昂貴，并且需要160度高溫，工業(yè)化程度低；

二、環(huán)氧丙烷與氰基三甲基硅烷在手性催化劑csa作用下反應(yīng)，然后利用pd/c還原得到產(chǎn)品(journaloftheamericanchemicalsociety；vol.118；nb.31；(1996)；p.7420-7421)，這個(gè)合成方法原料成本高，中間體疊氮化合物危險(xiǎn)性高，難提純；

三、利用酒石酸的衍生物進(jìn)行拆分(jp2011079782)，拆分收率低，并且ee值只能達(dá)到98％。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中(r)-1-氨基-2-丙醇合成原料危險(xiǎn)性大、生產(chǎn)投資大，產(chǎn)品不易提純的不足，本發(fā)明提供了一種原料易得、成本低、產(chǎn)品易提純的(r)-1-氨基-2-丙醇的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種r-1-氨基-2-丙醇的制備方法，按重量份數(shù)計(jì)，室溫將100～400份酮和 0.5～2份催化劑加入到三口瓶中，通入30～40份氨氣攪拌2～12h；將55～65份手性環(huán)氧丙烷滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢，加熱回流，反應(yīng)2～12h；降溫減壓蒸餾過(guò)量酮，得到粗品直接加500～1000份鹽酸水解，室溫?cái)嚢?.5～6h，加氫氧化鈉水溶液調(diào)ph＝9～11，減壓蒸餾濾液，精餾得產(chǎn)品；

r-1-氨基-2-丙醇的合成路線如下：

一種r-1-氨基-2-丙醇的制備方法，按重量份數(shù)計(jì)，室溫將100～400份酮和0.5～2份催化劑加入到三口瓶中，通入30～40份氨氣攪拌2～12h；將55～65份手性環(huán)氧丙烷滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢，加熱回流，反應(yīng)2～12h；降溫減壓蒸餾過(guò)量酮，得到粗品直接加500～1000份鹽酸水解，室溫?cái)嚢?.5～6h，加氫氧化鈉水溶液調(diào)ph＝9～11，減壓蒸餾濾液，經(jīng)精餾得產(chǎn)品；

r-1-氨基-2-丙醇的合成路線如下：

其中，r1＝r2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基；或者，r1＝甲基，r2＝乙基、丙基、丁基；或者，r1＝乙基，r2＝丙基、丁基。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制備方法，催化劑為甲酸、乙酸、甲磺酸、草酸、三氯乙酸或三氟乙酸。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制備方法，鹽酸濃度為4～36wt％。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制備方法，氫氧化鈉水溶液的濃度為5～50wt％。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制備方法，手性環(huán)氧丙烷為(r)-(+)-1,2-環(huán)氧丙烷。

所述的r-1-氨基-2-丙醇的制備方法，酮為環(huán)己酮、烷基酮、丙酮或丁酮。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果是：

1、本發(fā)明以(r)-環(huán)氧丙烷為原料采用一鍋法制備高光學(xué)純度的(r)-1-氨基-2丙醇，該生產(chǎn)工藝是一種替代原來(lái)利用l-蘇氨酸還原生產(chǎn)(r)-1-氨基-2-丙醇的生產(chǎn)新工藝。(r)-1-氨基-2-丙醇是制備如抗aids藥物泰諾福韋的重要中間體，本發(fā)明將(r)-環(huán)氧丙烷、氨氣和酮加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，得到的中間體水解、濃縮、 精餾提純。

2、本發(fā)明明顯降低生產(chǎn)成本，無(wú)廢棄物產(chǎn)生，沒(méi)有環(huán)境污染，實(shí)現(xiàn)綠色生產(chǎn)，原料廉價(jià)易得，步驟簡(jiǎn)單成本低，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1中化合物的¹hnmr圖。

圖2a-圖2b為實(shí)施例1中化合物gc圖(圖2a)和分析結(jié)果表(圖2b)。

圖3為實(shí)施例1中化合物紅外圖；其中，橫坐標(biāo)wavenumber為波數(shù)(cm^-1)，縱坐標(biāo)transmittance為透過(guò)率(％)。

具體實(shí)施方式

在具體實(shí)施過(guò)程中，本發(fā)明(r)-1-氨基-2-丙醇的制備方法，包括如下步驟：

將酮、氨氣和少量催化劑加入到反應(yīng)瓶中，加熱升溫，反應(yīng)2～12h，滴加手性環(huán)氧丙烷，反應(yīng)2～12h，降溫減壓蒸餾出過(guò)量酮。然后加入1n～12n的酸(n為當(dāng)量濃度)，攪拌0.5～6h，然后利用氫氧化鈉調(diào)ph＝9～11，利用水泵減壓蒸餾濾液，經(jīng)過(guò)精餾制備高純度的產(chǎn)品，其含量大于99wt％。

下面，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1

本實(shí)施例(r)-1-氨基-2-丙醇的合成路線如下：

其中，r1＝r2＝甲基、乙基、丙基、苯基或萘基。

室溫將290g丙酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨氣攪拌4h，將58g(r)-(+)-1,2-環(huán)氧丙烷滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢，加熱回流，反應(yīng)2h，降溫減壓蒸餾過(guò)量丙酮，得到粗品直接加800g稀鹽酸(稀鹽酸濃度為5wt％)水解，室溫?cái)嚢?0min，加氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉水溶液的濃度為10wt％)調(diào)ph＝10，減壓蒸餾濾液，經(jīng)精餾得產(chǎn)品56g，收率74.66％。經(jīng)氣相色譜法檢測(cè)，(r)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

如圖1所示，本實(shí)施例(r)-1-氨基-2-丙醇核磁共振的譜系如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ3.44-3.47(m,1h),2.39-2.42(dd,1h),2.33-2.36(dd,1h),0.97-0.98(d,1h)，這些數(shù)據(jù)說(shuō)明本實(shí)施例制得的(r)-1-氨基-2-丙醇結(jié)構(gòu)是正確的。

如圖2a-圖2b所示，本實(shí)施例(r)-1-氨基-2-丙醇?xì)庀嘧V圖如下：rt＝3.316， (r)-1-氨基-2-丙醇的含量：99.99wt％。

如圖3所示，根據(jù)化合物紅外圖可以看出：ir(cm-1):3360(vs),3298(vs),2966(vs),2928(vs),2867(vs),1597(s),1458(s),1374(s),1334(m),1190(m),1137(s),1064(s),968(s),919(s),821(m),512(w)),481(w)。

實(shí)施例2

本實(shí)施例(r)-1-氨基-2-丙醇的合成路線如下：

其中，r1＝甲基，r2＝乙基、丙基、丁基；或者，r1＝乙基，r2＝丙基、丁基。

室溫將360g丁酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨氣攪拌4h，將58g(r)-(+)-1,2-環(huán)氧丙烷滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢，加熱回流，反應(yīng)2h，降溫減壓蒸餾過(guò)量丁酮，得到粗品直接加800g稀鹽酸(稀鹽酸濃度為5wt％)水解，室溫?cái)嚢?0min，加氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉水溶液的濃度為10wt％)調(diào)ph＝10，減壓蒸餾濾液，經(jīng)精餾得產(chǎn)品52.12g，收率69.49％。經(jīng)氣相色譜法檢測(cè)，(r)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。

實(shí)施例3

本實(shí)施例(r)-1-氨基-2-丙醇的合成路線如下：

室溫將294g環(huán)己酮和1g冰醋酸加入到三口瓶中，通入35g氨氣攪拌4h，將58g(r)-(+)-1,2-環(huán)氧丙烷滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢，加熱回流，反應(yīng)2h，降溫減壓蒸餾過(guò)量環(huán)己酮，得到粗品直接加800g稀鹽酸(稀鹽酸濃度為5wt％)水解，室溫?cái)嚢?0min，加氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉水溶液的濃度為10wt％)調(diào)ph＝10，減壓蒸餾濾液，精餾得產(chǎn)品61.28g，收率81.70％。經(jīng)氣相色譜法檢測(cè)，(r)-1-氨基-2-丙醇的含量>99wt％。