本發(fā)明涉及以黃連堿季銨鹽類生物堿為底物，采用有機(jī)化學(xué)中的結(jié)構(gòu)改造衍生化反應(yīng)獲得8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物及其生理上可接受的鹽、n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽、8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物、其制備方法和在制備預(yù)防、緩解和/或治療腫瘤產(chǎn)品中的應(yīng)用。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

各種惡性腫瘤(癌癥)都是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，給患者及其家屬造成巨大的身體上和精神上的痛苦以及經(jīng)濟(jì)上的壓力。由于至今還沒(méi)有特別有效的治療癌癥的方法，臨床上常被迫將手術(shù)、放療和化療的手段作為一線治療方案結(jié)合起來(lái)對(duì)患者進(jìn)行治療。目前對(duì)癌癥的預(yù)防、緩解及治療仍是人類社會(huì)必須面對(duì)的一項(xiàng)十分艱巨的科研工作。對(duì)手術(shù)、放療和化療的治療方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，和可怕、危險(xiǎn)又有痛苦的外科手術(shù)法，或者放射性療法(使用放射能，若稍有不慎，可能影響重要臟器)相比，如果可以單獨(dú)利用化療法的各種藥物抑制癌癥的發(fā)展，或征服癌癥，那么對(duì)患者而言是一大福音，也是醫(yī)藥科學(xué)進(jìn)步的重大體現(xiàn)。顯然能用藥物治療癌癥是比較理想的。因此，尋找對(duì)各種惡性腫瘤具有高效的治療作用并具有低毒特點(diǎn)的化學(xué)藥物在醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域具有重要的意義。目前科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)了一些有一定療效的抗腫瘤藥物，正是這些藥物使急性白血病患兒的平均生存期由過(guò)去的2～3個(gè)月延長(zhǎng)到5年以上，使不少晚期腫瘤病人的生命明顯延長(zhǎng)。新抗腫瘤藥物的深入研究已使腫瘤的化學(xué)治療成為一個(gè)重要學(xué)科，并使腫瘤內(nèi)科學(xué)得以誕生。elion及hitchings于1988年被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，表明抗腫瘤藥的歷史性成就已舉世公認(rèn)。當(dāng)然，這并不意味抗腫瘤藥物的研究不再需要發(fā)展，相反它面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，這就是多數(shù)常見實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌及胰腺癌等還缺乏有效藥物，不少抗腫瘤藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性。也就是說(shuō)，截止目前，還沒(méi)有特別有效的抗癌藥物問(wèn)世。因此，研發(fā)抗癌新藥一直是藥物研究領(lǐng)域的重要課題。

黃連堿類生物堿，也稱為小檗堿類生物堿，是泛指天然有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的以下粗分類的三類芐基異喹啉型生物堿：(1)母核為6,8,13,13a-四氫-5h-異喹啉并[3,2-a]異喹啉(6,8,13,13a-tetrahydro-5h-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的芐基異喹啉型生物堿及其各種鹽(1-1)、(2)母核為6,8-二氫-5h-異喹啉并[3,2-a]異喹啉(6,8-dihydro-5h-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的芐基異喹啉型生物堿及其各種鹽(1-2)，(3)6,8-二氫-5h-異喹啉并[3,2-a]異喹啉的7,8-亞胺鹽型的芐基異喹啉季銨鹽型生物堿(1-3)。以上三類芐基異喹啉型生物堿母核結(jié)構(gòu)見式1。部分黃連堿類生物堿具有比較豐富的天然資源。黃連堿類生物堿在毛茛科(ranunculaceae)、蕓香科(rutaceae)、小檗科(berberidaceae)、罌粟科(papaveraceae)、防己科(menispermaceae)、鼠李科(rhamnaceae)等多科植物中有分布。

目前，研究人員對(duì)黃連堿類生物堿的藥理活性已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究并且發(fā)現(xiàn)黃連堿類生物堿及其衍生物有廣泛的藥理活性。例如，作為本發(fā)明的原料之一，氯化黃連堿季銨鹽有抑制a型單胺氧化酶、選擇性抑制和雙重抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制破骨細(xì)胞分化和活動(dòng)、選擇性調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞中的多藥耐藥蛋白質(zhì)、抗真菌、胃粘膜保護(hù)、細(xì)胞毒、心肌保護(hù)等一些藥理活性；13-烴基取代黃連堿季銨鹽衍生物和8-烴基取代黃連堿季銨鹽衍生物對(duì)一些腫瘤細(xì)胞株顯示一定的細(xì)胞毒性；根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子x-盒結(jié)合蛋白1(x-boxbindingprotein1,xbp1)表達(dá)的缺失或下調(diào)會(huì)促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生并加重病情發(fā)展的研究結(jié)果，以xbp1激活為導(dǎo)向合成的二氫黃連堿、8-氧化二氫黃連堿和8-甲基酮基取代的二氫黃連堿等系列化合物對(duì)xbp1顯示明顯的激活活性，部分化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有很好的療效。然而，到目前為止，已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性黃連堿類化合物在成藥性方面還存在一些不足，如抗腫瘤活性和特異性均較差、生物利用度低、對(duì)人體毒性大等。因此，繼續(xù)采用藥物化學(xué)的研究方法尋找具有藥理作用和特異性強(qiáng)、毒性低、生物利用度高、溶解性能好、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且適合實(shí)際生產(chǎn)的活性抗腫瘤化合物具有顯著的必要性。本發(fā)明根據(jù)黃連堿季銨鹽類生物堿的結(jié)構(gòu)特征以及已經(jīng)開展的有關(guān)結(jié)構(gòu)改造研究，以在底物的8位引入氮元素、考察8位氮取代的黃連堿衍生物對(duì)其抗腫瘤活性和選擇性的影響為研究理念和合成策略，合成了未見報(bào)道的8-亞胺基二氫黃連堿類衍生物。研究表明該類型化合物中的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基脂肪胺類和芐胺類衍生物對(duì)xbp1不顯示激活作用或不顯示明顯的激活作用，如本發(fā)明中的8-亞氨基二氫黃連堿(化合物1)在xbp1激活實(shí)驗(yàn)中通過(guò)對(duì)其激活活性的ec50值考察，結(jié)果表明其不顯示任何活性(而不屬于本發(fā)明化合物類型的8-氧化二氫黃連堿具有顯著的xbp1激活活性，ec50值達(dá)到0.0798μm)。已發(fā)表的研究結(jié)果表明，xbp1在許多腫瘤中表現(xiàn)為高表達(dá)。因此，在二氫黃連堿母核的8位引入一個(gè)亞氨(胺)基，不僅從結(jié)構(gòu)上起到了增加穩(wěn)定性的作用，而且所獲得的8-亞氨(胺)基二氫黃連堿與具有xbp1激活活性的8-氧化二氫黃連堿的作用恰好相反。本發(fā)明進(jìn)一步以8-亞氨(胺)基二氫黃連堿類衍生物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，合成的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物也具有較好的腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制活性。為了考察本發(fā)明化合物的藥理作用特異性，開展了對(duì)iec-6腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性檢測(cè)，結(jié)果表明，部分化合物對(duì)iec-6腸上皮細(xì)胞不顯示明顯的細(xì)胞毒性。因此本發(fā)明化合物在預(yù)防、緩解和/或治療腫瘤的應(yīng)用方面是極具潛力的化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類黃連堿類衍生物或其生理上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和其在制備抗腫瘤產(chǎn)品中的用途。本發(fā)明以黃連堿季銨鹽類(或稱為小檗堿季銨鹽類)生物堿為原料，采用藥物化學(xué)的研究理念和策略合成一系列結(jié)構(gòu)新穎的黃連堿類衍生物(或稱為小檗堿類衍生物)，以提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)的抑制活性和對(duì)iec-6腸上皮細(xì)胞不顯示明顯的細(xì)胞毒性為生物學(xué)指標(biāo)達(dá)到提高抗腫瘤活性及藥理作用特異性的目標(biāo)，并改善溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性和生物利用度等其它成藥性特征。所述的結(jié)構(gòu)新穎的黃連堿類衍生物是如通式i所示的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽和如通式ii所示的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

本發(fā)明第一方面提供了如通式i所示的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽和如通式ⅱ所示的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物。

本發(fā)明第二方面提供了如通式i所示的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽和如通式ⅱ所示的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物的制備方法。

本發(fā)明第三方面提供了如通式i所示的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽和如通式ⅱ所示的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物的藥物組合物。

本發(fā)明第四方面提供了如通式i所示的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽和如通式ⅱ所示的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物的預(yù)防、緩解和/或治療腫瘤的用途。

本發(fā)明第一方面提供的如通式i所示的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽和如通式ii所示的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式i和ii所示：

在通式i中，r2、r3各自獨(dú)立地選自h、oh或c1-4烷氧基或r2、r3連接成為och2o；r8選自h、通式為cnh2n+1或cmh2m-1的直鏈或支鏈脂肪烴基、取代或未取代的芐基，其中，取代基包括f、cl、br、i、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲?；?，取代基可以同時(shí)取代或單取代，同時(shí)取代時(shí)取代基的個(gè)數(shù)可以是1、2、3、4、5個(gè)，單取代時(shí)取代基可以在鄰位、對(duì)位、間位，n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18，m選自3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13；r9、r10、r11各自獨(dú)立地選自h、oh或c1-4烷氧基或者r9、r10連接成為och2o或者r10、r11連接成為och2o；所述的8-亞胺基可以是e型或z型。

在通式ii中，r2、r3各自獨(dú)立地選自h、oh或c1-4烷氧基或r2、r3連接成為och2o；兩個(gè)r8'各自獨(dú)立地選自取代或未取代的芐基，r13為h或取代或未取代的芐基，其中，取代基包括f、cl、br、i、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙?；?、甲?；?，取代基可以同時(shí)取代或單取代，同時(shí)取代時(shí)取代基的個(gè)數(shù)可以是1、2、3、4、5個(gè)，單取代時(shí)取代基可以在鄰位、對(duì)位、間位；r9、r10、r11各自獨(dú)立地選自h、oh或c1-4烷氧基或者r9、r10連接成為och2o或者r10、r11連接成為och2o；

x^-為酸根離子。

優(yōu)選的x^-取自cl^-、br^-、i、hso4^-、h2po4^-、酒石酸氫根、檸檬酸二氫根、馬來(lái)酸氫根、富馬酸氫根、蘋果酸氫根、草酸氫根、苯磺酸根。

其中，上述通式i和ii中，優(yōu)選的c1-4烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基；優(yōu)選的c1-4烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基。

其中，能和本發(fā)明化合物成生理上可接受的鹽的酸包括有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸；優(yōu)選的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸選自氫鹵酸、硫酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、草酸、苯磺酸。

所述生理上可接受的鹽包括有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽。

優(yōu)選的生理上可接受的鹽包括其氫鹵酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽。

本發(fā)明最優(yōu)選的化合物選自如下化合物群組：

通式i所示的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物和n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽：

通式ⅱ所示的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物：

本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明化合物的制備方法：

所述的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物可通過(guò)如下的合成路線合成(具體合成條件見實(shí)施例)：

所述的n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽可通過(guò)如下的合成路線合成(具體合成條件見實(shí)施例)：

所述的8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物可通過(guò)如下的合成路線合成(具體合成條件見實(shí)施例)：

本發(fā)明第三方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-99.9％(w/w)。

本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也可制成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。

為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；潤(rùn)濕劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。

還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分(本發(fā)明化合物)與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分(本發(fā)明化合物)先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。

為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、ph調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；ph調(diào)節(jié)劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。

此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。

為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。

本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療腫瘤的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。

本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。

本發(fā)明第四方面提供了化合物在制備預(yù)防、緩解和/或治療腫瘤產(chǎn)品中的應(yīng)用。尤其是在預(yù)防、緩解和/或治療結(jié)腸癌和乳腺癌中的應(yīng)用。其中，所述的產(chǎn)品包括藥物或保健品。

有益技術(shù)效果

該類化合物或其生理上可接受的鹽具有腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制活性，活性強(qiáng)度明顯高于底物黃連堿季銨鹽類化合物。以氯化黃連堿季銨鹽為例，氯化黃連堿季銨鹽的ic50值大于μm水平，而所合成的活性化合物的ic50值均在μm水平或在底物的ic50值以下(即作用強(qiáng)度高，藥物濃度低)。以陽(yáng)性藥紫杉醇的ic50值為參照標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，最強(qiáng)活性化合物抑制mdamb231乳腺癌細(xì)胞株生長(zhǎng)的ic50值最大可低于陽(yáng)性對(duì)照16.2倍，或作用強(qiáng)度與陽(yáng)性對(duì)照藥物相當(dāng)或高于陽(yáng)性對(duì)照藥物；最強(qiáng)活性化合物抑制ht29結(jié)腸癌細(xì)胞株生長(zhǎng)的ic50值最大可低于陽(yáng)性對(duì)照1.85倍，或作用強(qiáng)度與陽(yáng)性對(duì)照藥物相當(dāng)、或高于陽(yáng)性對(duì)照藥物；最強(qiáng)活性化合物抑制hct116結(jié)腸癌細(xì)胞株生長(zhǎng)的ic50值最大可低于陽(yáng)性對(duì)照5.87倍，或作用強(qiáng)度與陽(yáng)性對(duì)照藥物相當(dāng)、或高于陽(yáng)性對(duì)照藥物。其它化合物在平行試驗(yàn)中均顯示出一定的腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制活性。部分化合物對(duì)iec-6腸上皮細(xì)胞不顯示明顯的細(xì)胞毒性。

本發(fā)明通過(guò)對(duì)黃連堿季銨鹽類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了未見文獻(xiàn)報(bào)道的新的8-亞氨基二氫黃連堿類衍生物、n-二氫黃連堿-8-亞基胺類衍生物及其生理上可接受的鹽、8-n,n-二取代胺基黃連堿季銨鹽類衍生物和8-n,n-二取代胺基-13-取代黃連堿季銨鹽類衍生物，其重要特征在于，通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了這些新的黃連堿類衍生物分別具有腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制活性，部分化合物活性明顯高于底物黃連堿季銨鹽類生物堿，或與陽(yáng)性對(duì)照藥物相當(dāng)、或高于陽(yáng)性對(duì)照藥物；其它化合物在平行試驗(yàn)中均顯示出一定的腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制活性。部分化合物對(duì)iec-6腸上皮細(xì)胞不顯示明顯的細(xì)胞毒性，在預(yù)防、緩解和/或治療癌癥等疾病方面是極有藥用價(jià)值的新化合物。此外，這些黃連堿類衍生物的脂溶性增強(qiáng)，使它們?cè)诘孜稂S連堿季銨鹽類化合物不易溶解的一些溶劑中均較易溶解。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的具體實(shí)施方式不以任意方式限制本發(fā)明。

本發(fā)明活性化合物的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)，其中化合物編號(hào)與本發(fā)明發(fā)明內(nèi)容中的具體化合物編號(hào)相對(duì)應(yīng)。

實(shí)施例(1)化合物1的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取koh(5n,200ml)于反應(yīng)瓶中，室溫下加入k3[fe(cn)6](46.27g,140.54mmol)，加熱至45℃攪拌溶解，分批加入底物氯化黃連堿季銨鹽(10g，28.10mmol)，然后加熱回流8h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，抽濾，水洗至中性。得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝100:1(氯仿/甲醇)]純化得黃色固體5.75g，收率61％，即得到中間體8-氧化二氫黃連堿；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.85(t,j＝6.0hz,2h,arch2ch2n),4.08(t,j＝6.0hz,2h,arch2ch2n),6.06(s,2h,och2o),6.18(s,2h,och2o),6.91(s,1h,ar-h),7.11(s,1h,ar-h),7.14(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.33(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.46(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.55,38.57,101.27,101.53,102.02,104.64,107.82,109.74,113.92,119.30,123.07,129.78,131.52,134.76,145.59,146.00,146.85,147.90,158.11；hresimsm/z336.0859[m+h]⁺(calcdforc19h14no5,336.0872)。稱取8-氧化二氫黃連堿(2g，5.96mmol)于反應(yīng)瓶中，加入pocl320ml，加熱回流2h，反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，先后用氯仿、乙醚洗滌，真空干燥得紅色固體2.12g，收率91.2％，即得到氯化8-氯代黃連堿季銨鹽，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。氯化8-氯代黃連堿季銨鹽：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.85(t,j＝6.0hz,2h,arch2ch2n),4.07(t,j＝6.0hz,2h,arch2ch2n),6.06(s,2h,och2o),6.19(s,2h,och2o),6.92(s,1h,ar-h),7.12(s,1h,ar-h),7.14(d,1h,j＝8.4hz,ar-h),7.34(d,1h,j＝8.4hz,ar-h),7.47(s,1h,ar-h)；hresimsm/z354.0524[m+h]⁺(calcdforc19h13clno4,354.0528)；esi-ms(m/z)354.0[m]⁺。稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(1g,2.99mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，室溫?cái)嚢柘戮徛ㄈ敫稍锏陌睔?h后，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。減壓蒸干溶劑，加入少量甲醇及飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，用無(wú)水mgso4干燥。抽濾，氯仿溶液減壓蒸干溶劑，粗品用氯仿重結(jié)晶得化合物1，淡黃色固體0.78g，收率91％，¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.84(t,j＝5.6hz,2h,arch2ch2n),4.08(t,j＝5.6hz,2h,arch2ch2n),6.06(s,2h,och2o),6.22(s,2h,och2o),6.69(s,1h,ar-h),6.89(s,1h,ar-h),6.99(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.19(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.39(s,1h,ar-h),7.88(brs,c＝nh)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.7,42.6,101.6,103.2,105.0,105.5,107.6,115.3,115.4,120.4,122.3,129.3,129.5,134.3,144.2,145.8,147.0,148.3,153.0；hresimsm/z335.1022[m+h]⁺(calcdforc19h15n2o4,335.1032)；esi-ms(m/z)354.1[m+h]⁺。

實(shí)施例(2)化合物7的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入甲胺(40.4μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物7，黃色固體73.76mg，收率37.4％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.97(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2--n),3.38(s,3h,＝nme),4.36(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.12(s,2h,och2o),6.44(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.47(s,1h,ar-h),7.48(d,j＝7.2hz,1h,ar-h),7.70(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.76(s,1h,ar-h),8.11(br,1h,n-hcl)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ27.19,35.88,48.37,101.57,103.56,105.45,105.77,107.52,110.26,116.78,121.02,122.35,129.57,129.61,134.68,143.23,146.46,147.17,148.64,156.18；esi-ms(m/z)349.1[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(3)化合物8的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入乙胺(56.7μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物8黃色固體168mg，收率82.2％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ1.34(t,j＝7.2hz,3h,c＝nch2ch3),2.99(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.78(q,j＝7.2hz,2h,c＝nch2ch3),4.36(t,j＝6.0hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.13(s,2h,och2o),6.45(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.48(s,1h,ar-h),7.52(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.53(br,1h,n-hcl),7.74(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.85(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ15.69,27.14,44.39,48.34,101.61,103.75,105.53,106.43,107.54,111.10,117.14,121.28,122.32,129.74,129.90,134.77,143.44,146.52,147.19,148.73,155.11；esi-ms(m/z)363.1[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(4)化合物9的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入丙胺(83.8μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物9黃色固體164.8mg，收率77.9％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.92(t,j＝7.2hz,3h,c＝nch2ch2ch3),1.74(m,2h,c＝nch2ch2ch3),2.99(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.71(m,2h,c＝nch2ch2ch3),4.37(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.13(s,2h,och2o),6.46(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.49(s,1h,ar-h),7.53(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.74(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.86(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ10.71,23.42,27.15,48.48,50.78,101.61,103.82,105.56,106.38,107.53,111.18,117.22,121.37,122.34,129.78,129.87,134.84,143.35,146.54,147.19,148.74,155.27；esi-ms(m/z)377.1[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(5)化合物10的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入丁胺(100.8μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物10黃色固體157.3mg，收率71.9％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.90(t,j＝7.2hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch3),1.35(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch3),1.71(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch3),2.99(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.74(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch3),4.37(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.13(s,2h,och2o),6.45(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.46(br,1h,c＝n-hcl),7.48(s,1h,ar-h),7.53(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.74(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.85(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.50,19.14,27.24,32.11,48.57,49.00,101.69,103.91,105.64,106.48,107.60,111.25,117.29,121.44,122.43,129.84,129.90,134.94,143.41,146.60,147.26,148.81,155.32；esi-ms(m/z)391.1[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(6)化合物11的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入戊胺(118.2μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物11黃色固體190.5mg，收率84.3％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.85(t,j＝6.4hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch3),1.30(m,4h,c＝nch2ch2ch2ch2ch3),1.71(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch3),2.98(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.72(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch3),4.36(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.12(s,2h,och2o),6.44(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.47(s,1h,ar-h),7.48(br,1h,c＝n-hcl),7.52(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.73(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.84(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.82,21.60,27.25,28.04,29.73,48.56,49.28,101.71,103.89,105.65,106.49,107.63,111.24,117.30,121.46,122.44,129.87,129.96,134.95,143.44,146.62,147.28,148.83,155.31；esi-ms(m/z)405.1[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(7)化合物12的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入己胺(134.7μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物12黃色固體187mg，收率80.2％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.83(t,j＝6.8hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.26(m,6h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.69(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.98(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.72(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.36(t,j＝6.0hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.12(s,2h,och2o),6.44(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.47(s,1h,ar-h),7.49(br,1h,c＝n-hcl),7.52(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.73(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.84(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.78,21.89,25.48,27.24,30.01,30.64,48.56,49.30,101.70,103.89,105.65,106.49,107.62,111.24,117.30,121.46,122.44,129.86,129.96,134.94,143.42,146.61,147.28,148.83,155.31；esi-ms(m/z)419.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(8)化合物13的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入庚胺(151.2μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物13黃色固體178.3mg，收率74.2％；¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ0.84(t,j＝6.4hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.26(m,8h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.72(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.99(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.73(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.37(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.13(s,2h,och2o),6.45(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.48(s,1h,ar-h),7.49(br,1h,c＝n-hcl),7.53(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.74(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.86(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.78,21.84,25.69,27.15,28.01,29.96,30.58,30.95,49.20,101.61,103.80,105.55,106.40,107.54,111.14,117.21,121.37,122.34,129.77,129.86,134.85,143.33,146.52,147.19,148.74,155.23；esi-ms(m/z)433.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(9)化合物14的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入辛胺(168.6μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物14黃色固體166.1mg，收率67.1％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.84(t,j＝6.4hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.24(m,10h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.72(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.99(t,j＝5.6hz,2h,ar-chbch2-n),3.74(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.38(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.13(s,2h,och2o),6.45(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.49(s,1h,ar-h),7.52(br,1h,c＝n-hcl),7.53(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.74(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.87(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.79,21.84,25.70,27.15,28.01,29.96,30.59,30.97,48.47,49.21,101.61,103.79,105.56,106.39,107.54,111.14,117.20,121.38,122.34,129.77,129.88,134.84,143.33,146.52,147.19,148.74,155.21；esi-ms(m/z)446.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(10)化合物15的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入壬胺(186.9μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物15黃色固體196.9mg，收率77.3％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.83(t,j＝6.4hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.21(m,12h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.69(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.98(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.72(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.36(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.12(s,2h,och2o),6.44(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.47(s,1h,ar-h),7.48(br,1h,c＝n-hcl),7.52(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.73(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.85(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.92,22.06,25.81,27.25,28.43,28.54,28.81,30.05,31.20,48.57,49.28,101.70,103.88,105.64,106.47,107.63,111.23,117.30,121.47,122.43,129.86,129.97,134.93,143.42,146.61,147.28,148.83,155.31；esi-ms(m/z)461.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(11)化合物16的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入癸胺(203.9μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物16黃色固體187.5mg，收率71.6％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.84(t,j＝6.4hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.24(m,14h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.71(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.99(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.73(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.37(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.13(s,2h,och2o),6.45(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.48(s,1h,ar-h),7.49(br,1h,c＝n-hcl),7.53(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.74(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.86(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.84,21.96,25.71,27.15,28.31,28.53,28.74,29.95,30.58,31.16,48.48,49.18,101.61,103.79,105.54,106.39,107.53,111.14,117.21,121.37,122.34,129.77,129.86,134.85,143.32,146.52,147.19,148.74,155.24；esi-ms(m/z)475.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(12)化合物17的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入十二胺(234.6μl,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物17黃色固體189.8mg，收率68.7％；¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ0.84(t,j＝6.8hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.23(m,18h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.69(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.98(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.71(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.36(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.12(s,2h,och2o),6.44(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.48(s,1h,ar-h),7.49(br,1h,c＝n-hcl),7.52(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.73(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.85(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.93,22.06,25.80,27.24,28.41,28.67,28.84,28.87,28.98(2c),30.04,31.26,48.56,49.28,101.70,103.88,105.63,106.47,107.62,111.22,117.29,121.47,122.42,129.86,129.97,134.93,143.42,146.61,147.28,148.83,155.31；esi-ms(m/z)503.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(13)化合物18的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入十四胺(217.7mg,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物18黃色固體244.7mg，收率84.2％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.83(t,j＝6.4hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.21(m,22h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.69(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.97(t,j＝6.0hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.71(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.36(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.11(s,2h,och2o),6.43(s,2h,och2o),7.04(s,1h,ar-h),7.46(s,1h,ar-h),7.48(br,1h,c＝n-hcl),7.52(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.72(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.85(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.94,22.07,25.80,27.25,28.41,28.68,28.84,28.88,28.97,28.98,29.02(2c),30.04,31.27,48.57,49.28,101.71,103.88,105.64,106.48,107.63,111.23,117.29,121.47,122.42,129.86,129.97,134.93,143.42,146.61,147.28,148.84,155.31；esi-ms(m/z)531.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(14)化合物19的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入十六胺(246.3mg,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物19黃色固體247mg，收率81.4％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ0.84(t,j＝6.4hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.22(m,26h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.70(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.98(t,j＝5.6hz,2h,ar-chbch2-n),3.71(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.35(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.11(s,2h,och2o),6.44(s,2h,och2o),7.04(s,1h,ar-h),7.47(s,1h,ar-h),7.48(br,1h,c＝n-hcl),7.52(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.73(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.84(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.94,22.07,25.80,27.25,28.41,28.68,28.84,28.76,28.96,28.98,29.01(3c),30.04,30.68,31.27,48.57,49.28,101.71,103.89,105.64,106.49,107.63,111.24,117.30,121.47,122.43,129.87,129.96,134.95,143.42,146.62,147.29,148.84,155.33；esi-ms(m/z)559.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(15)化合物20的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(200mg,0.51mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入十八胺(274.9mg,1.02mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物20黃色固體254.9mg，收率79.8％；¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ0.83(t,j＝6.8hz,3h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.23(m,30h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),1.68(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2.97(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.71(m,2h,c＝nch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3),4.36(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),6.11(s,2h,och2o),6.43(s,2h,och2o),7.04(s,1h,ar-h),7.47(s,1h,ar-h),7.49(br,1h,c＝n-hcl),7.52(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.72(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.84(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ13.93,22.07,25.80,27.24,28.42,28.67,28.85,28.88,28.97,29.00,30.04,30.67,31.26,48.56,49.28,101.70,103.88,105.63,106.47,107.62,111.23,117.29,121.47,122.42,129.85,129.97,134.93,143.41,146.61,147.28,148.83,155.30；esi-ms(m/z)587.4[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(16)化合物21的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(150mg,0.38mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入芐胺(83.0μl,0.76mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物21黃色固體138.73mg，收率78.3％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.98(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.45(t,j＝5.2hz,ar-ch2ch2-n),4.99(d,j＝5.2hz,2h,n-ch2-ar),6.13(s,2h,och2o),6.35(s,2h,och2o),7.05(s,1h,_ar-h),7.34-7.46(m,5h,ar-h),7.51(s,1h,ar-h),7.56(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.76(d,j＝8.4hz,1h,ar-h)，7.89(br,1h,c＝n-hcl),7.92(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.11,48.69,52.24,101.72,103.77,105.63,106.68,107.62,111.78,117.49,121.53,122.31,127.82(2c),128.10,128.80(2c),129.82,130.13,134.94,137.20,143.34,146.67,147.32,148.88,155.38；esi-ms(m/z)425.1[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(17)化合物22的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(150mg,0.38mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入對(duì)氟芐胺(86.85μl,0.76mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物22黃色固體149.5mg，收率81.2％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ3.00(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(t,j＝5.6hz,ar-ch2ch2-n),4.95(d,j＝4.8hz,2h,n-ch2-ar),6.13(s,2h,och2o),6.35(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.23(t,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.51(m,3h,ar-h),7.56(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.76(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.83(br,1h,c＝n-hcl),7.94(s,1h,ar-h)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ27.03,48.57,51.48,101.65,103.69,105.56,106.66,107.55,111.80,115.51(d,j＝21.3hz,2c),117.43,121.45,122.24,129.75,130.11,130.15(d,j＝8.6hz,2c),133.38,134.88,143.28,146.58,147.25,148.81,155.20,161.70(d,j＝243.2hz,1c)；esi-ms(m/z)443.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(18)化合物23制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(150mg,0.38mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入對(duì)氯芐胺(156.2mg,0.76mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物23黃色固體148.1mg，收率77.8％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.98(m,2h,ar-ch2ch2-n),4.43(m,2h,ar-ch2ch2-n),4.97(m,2h,n-ch2-ar),6.13(s,2h,och2o),6.36(s,2h,och2o),7.05(s,1h,_ar-h),7.45-7.51(m,5h,ar-h),7.56(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.76(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.95(m,2h,ar-h,c＝n-hcl)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ27.02,39.01,48.58,51.44,101.64,103.69,105.55,106.60,107.54,111.81,117.42,121.44,122.23,128.36,129.73,129.76,130.14,130.86,132.53,134.85,136.28,143.30,146.61,147.24,148.80,155.23；esi-ms(m/z)459.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(19)化合物24的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(150mg,0.38mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入對(duì)溴芐胺(96μl,0.76mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物24黃色固體170.36mg，收率82.1％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.99(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.42(t,j＝5.2hz,ar-ch2ch2-n),4.94(d,j＝4.8hz,2h,n-ch2-ar),6.13(s,2h,och2o),6.36(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.42(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.51(s,1h,ar-h),7.56(d,j＝8.8hz,2h,ar-h),7.60(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.76(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.92(br,1h,c＝n-hcl),7.94(s,1h,ar-h)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ27.01,48.59,51.49,101.64,103.70,105.56,106.61,107.53,111.81,117.43,121.11,121.43,122.23,129.73,130.05(2c),130.13,131.53(2c),134.86,136.69,143.30,146.61,147.24,148.80,155.26；esi-ms(m/z)503.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(20)化合物25的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(150mg,0.38mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入對(duì)三氟甲基芐胺(108.3μl,0.76mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物25黃色固體171.4mg，收率84.3％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.99(t,j＝6.0hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.41(t,j＝6.0hz,ar-ch2ch2-n),5.05(d,j＝5.2hz,2h,n-ch2-ar),6.13(s,2h,och2o),6.37(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.51(s,1h,ar-h),7.57(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.68(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.76-7.79(m,3h,ar-h),7.95(s,1h,ar-h),8.04(br,1h,c＝n-hcl)。esi-ms(m/z)493.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(21)化合物26的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(150mg,0.38mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入對(duì)甲氧基芐胺(99.3μl,0.76mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物26黃色固體138.7mg，收率73.5％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ3.00(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.32(s,3h,ar-och3),4.45(t,j＝5.6hz,ar-ch2ch2-n),4.89(d,j＝4.4hz,2h,n-ch2-ar),6.13(s,2h,och2o),6.34(s,2h,och2o),6.95(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.06(s,1h,ar-h),7.38(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.51(s,1h,ar-h),7.55(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.73(br,1h,c＝n-hcl),7.75(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.92(s,1h,ar-h)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ27.14,48.71,51.90,55.09,101.72,103.78,105.63,106.70,107.63,111.71,114.16(2c),117.45,121.53,122.33,128.93,129.46(2c),129.83,130.08,134.95,143.30,146.63,147.32,148.88,155.21,159.07；esi-ms(m/z)455.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(22)化合物27的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取氯化8-氯代黃連堿季銨鹽(150mg,0.38mmol)于反應(yīng)瓶中，加入甲苯(20ml)，氬氣保護(hù)下緩慢加入對(duì)甲基芐胺(96.7μl,0.76mmol),室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入5ml無(wú)水乙醚，通入干燥的hcl氣體，直至無(wú)過(guò)量沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅中加入水(30ml)和少量的甲醇，分別用chcl3(50ml)萃取兩次；取氯仿溶液，用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥。抽濾，減壓蒸干溶劑，得淡黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物27黃色固體143.1mg，收率78.4％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.30(s,3h,ar-ch3)，2.99(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(t,j＝5.6hz,ar-ch2ch2-n),4.93(br,2h,n-ch2-ar),6.13(s,2h,och2o),6.35(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.20(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.33(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.50(s,1h,ar-h),7.55(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.75(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.83(br,1h,c＝n-hcl),7.91(s,1h,ar-h)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ20.64,27.05,48.64,51.97,101.64,103.72,105.55,106.58,107.54,111.63,117.39,121.44,122.23,127.75(2c),129.28(2c),129.74,129.99,134.03,134.86,137.33,143.24,146.57,147.24,148.79,155.26；esi-ms(m/z)439.2[m-hcl+h]⁺。

實(shí)施例(23)化合物28和38的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和溴芐(266.6μl，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物28和38?；衔?8：黃色固體103.9mg，收率42％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.84(t,j＝6.0hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.11(t,j＝6.0hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.47(s,4h,n-ch2-ar),6.15(s,2h,och2o),6.25(s,2h,och2o),7.04(s,1h,ar-h),7.34-7.43(m,10h,ar-h),7.61(s,1h,ar-h),7.79(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.94(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.49(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.37,48.67,56.25(2c),101.81,103.01,105.76,107.54,112.44,118.37,118.87,122.26,122.40,128.11(2c),128.51(4c),129.46(4c),130.45(2c),133.23,136.04(2c),143.28,147.36,147.56,149.13,154.81；esi-ms(m/z)515.2[m-cl]⁺?；衔?8：黃色固體149.4mg，收率51.9％；¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ2.84(m,2h,ar-ch2ch2-n),3.99(m,2h,ar-ch2ch2-n),4.49(s,4h,n-ch2-ar),4.58(s,2h,ar-ch2-ar),6.04(s,2h,och2o),6.31(s,2h,och2o),6.81(s,1h,_ar-h),7.10(m,3h,ar-h),7.25(m,1h,ar-h),7.33-7.43(m,12h,ar-h),7.54(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.78(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ27.58,35.64,50.68,56.32(2c),101.71,103.32,107.42,107.77,111.16,117.62,120.46,121.84,125.79,126.40,127.74(2c),128.21(2c),128.49(4c),128.76(2c),129.48(4c),132.11,133.67,135.38,135.86(2c),139.48,144.60,145.88,147.56,148.69,154.50；esi-ms(m/z)605.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(24)化合物29和39的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和對(duì)氟溴芐(279.1μl，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物29和39?；衔?9：黃色固體111.5mg，收率42.3％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.89(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.11(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(s,4h,n-ch2-ar),6.15(s,2h,och2o),6.26(s,2h,och2o),7.06(s,1h,ar-h),7.23(t,j＝8.8hz,4h,ar-h),7.39-7.43(m,4h,ar-h),7.62(s,1h,ar-h),7.79(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.94(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.50(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.37,48.73,55.14,101.82,103.04,105.74,107.56,109.41,109.44,112.45,115.29(d,j＝21.3hz,4c),118.37,118.86,122.26,122.36,130.48,131.63(d,j＝8.3hz,4c),132.27,133.27,136.09,143.25,147.40,149.15,154.70,161.21(d,j＝243.0hz,2c)；esi-ms(m/z)551.2[m-cl]⁺。化合物39：黃色固體160.1mg，收率51.4％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.92(t,j＝4.4hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.01(t,j＝4.4hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.47(m,4h,n-ch2-ar),4.58(s,2h,ar-ch2-ar),6.06(s,2h,och2o),6.32(s,2h,och2o),6.80(s,1h,ar-h),7.11-7.20(m,5h,ar-h),7.25(m,4h,ar-h),7.43-7.47(m,4h,ar-h),7.53(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.77(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.58,34.87,50.72,55.24,101.76,103.37,107.47,107.78,111.23,115.28(d,j＝21.2hz,4c),115.51(d,j＝21.3hz,2c),117.66,120.35,121.81,125.74,129.64(d,j＝7.8hz,2c),131.71(d,j＝8.3hz,4c),132.00,132.05，132.06,133.76,135.48,135.58,144.61,145.92,147.54,148.74,154.44,160.71(d,j＝241.5hz,1c),161.86(d,j＝243.2hz,2c)；esi-ms(m/z)659.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(25)化合物30和42的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和對(duì)甲基溴芐(313.1μl，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物30和42?；衔?0：黃色固體61.36mg，收率23.6％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.32(s,6h,2×ar-me),2.86(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.11(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.41(s,4h,n-ch2-ar),6.15(s,2h,och2o),6.26(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.19-7.24(m,8h,ar-h),7.60(s,1h,ar-h),7.79(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.93(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.47(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ20.78(2c),26.48,48.79,56.01(2c),101.87,103.07,105.85,107.62,112.45,118.25,118.84,122.40,122.44,129.11(4c),129.45(4c),130.54,133.12(2c),133.27,136.08,137.40(2c),143.40,147.41,147.61,149.18,154.99；esi-ms(m/z)543.2[m-cl]⁺?；衔?2：黃色固體157.7mg，收率51.4％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.28(s,3h,ar-me),2.33(s,6h,2×ar-me),2.86(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.96(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.41(m,4h,n-ch2-ar),4.52(s,2h,ar-ch2-ar),6.04(s,2h,och2o),6.32(s,2h,och2o),6.81(s,1h,ar-h),6.98(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.10(s,1h,ar-h),7.15(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.22-7.28(m,8h,ar-h),7.51(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.75(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ20.50,20.73(2c),27.55,30.58,35.34,50.70,55.96,101.70,103.30,107.42,107.65,111.10,117.52,120.45,121.91,125.70,127.63(2c),129.02(4c),129.35(3c),129.41(4c),132.12,132.86,133.65,135.28,135.47,136.41,137.44(2c),144.57,145.83,147.52,148.64,154.60；esi-ms(m/z)647.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(26)化合物31和41的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和對(duì)溴溴芐(559.8mg，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物31和41。化合物31：黃色固體33.73mg，收率10.6％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.91(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.11(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.42(s,4h,n-ch2-ar),6.15(s,2h,och2o),6.27(s,2h,och2o),7.07(s,1h,ar-h),7.33(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.59(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.61(s,1h,ar-h),7.79(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.94(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.51(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.34,48.85,55.28(2c),101.83,103.06,105.75,107.59,112.33,118.43,118.89,121.45(2c),122.27,122.38,130.50,131.42(4c),131.77(4c),133.31,135.36(2c),136.13,143.22,147.39,147.59,149.17,154.70；esi-ms(m/z)673.2[m-cl]⁺?；衔?1：黃色固體180.6mg，收率49.1％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.92(m,2h,ar-ch2ch2-n),3.99(m,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(m,4h,n-ch2-ar),4.56(s,2h,ar-ch2-ar),6.06(s,2h,och2o),6.34(s,2h,och2o),6.76(s,1h,ar-h),7.05(d,j＝7.6hz,2h,ar-h),7.14(s,1h,ar-h),7.35(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.51(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.55(d,j＝7.6hz,2h,ar-h),7.62(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.77(d,j＝8.4hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.51,35.15,50.83,55.39(2c),101.78,103.44,107.50,107.66,111.04,117.72,119.57,120.34,121.55(2c),121.73,125.38,130.02(2c),131.41(4c),131.61(2c),131.81(4c),131.97,133.78(2c),135.12,135.56,138.98,144.62,145.95,147.63,148.79,154.57；esi-ms(m/z)841.2[m-cl]⁺。。

實(shí)施例(27)化合物32和40的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和對(duì)氯溴芐(460.3mg，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物32和40?；衔?2：黃色固體27.77mg，收率9.98％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.91(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.11(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(s,4h,n-ch2-ar),6.15(s,2h,och2o),6.27(s,2h,och2o),7.07(s,1h,ar-h),7.39(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.47(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.63(s,1h,ar-h),7.79(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.94(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.51(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.33,48.85,55.27(2c),101.82,103.05,105.74,107.58,112.32,118.41,118.87,121.43(2c),122.26,122.36,130.48,131.40(4c),131.76(4c),133.29,135.34(2c),136.11,143.21,147.37,147.57,149.15,154.69；esi-ms(m/z)583.2[m-cl]⁺。化合物40：黃色固體140mg，收率41.89％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.92(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.99(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(m,4h,n-ch2-ar),4.58(s,2h,ar-ch2-ar),6.06(s,2h,och2o),6.33(s,2h,och2o),6.76(s,1h,ar-h),7.13(m,3h,ar-h),7.41(m,6h,ar-h),7.49(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.51(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.77(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.52,35.06,50.81,55.32(2c),101.77,103.42,107.49,107.66,111.06,117.70,120.32,121.73,125.43,128.47(4c),128.68(2c),129.64(2c),131.07,131.48(4c),131.97,132.88(2c),133.77,134.71(2c),135.53,138.53,144.61,145.93,147.61,148.77,154.54；esi-ms(m/z)707.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(28)化合物33和43的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和對(duì)氰基溴芐(439.1mg，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物33和43?；衔?3:黃色固體24.3mg，收率9.01％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.91(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.09(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.51(s,4h,n-ch2-ar),6.16(s,2h,och2o),6.23(s,2h,och2o),7.07(s,1h,ar-h),7.58(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.64(s,1h,ar-h),7.81(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.89(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.95(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.56(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.28,48.85,55.52(2c),101.85,103.10,105.73,107.58,110.95(2c),112.32,118.56,118.74,119.04,122.18(2c),122.43,130.49,130.59(4c),132.44(4c),133.42,136.24,141.38(2c),143.08,147.40,147.61,149.21,154.41；esi-ms(m/z)565.2[m-cl]⁺?；衔?3：黃色固體47.59mg，收率14.8％；¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ2.93(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),3.99(t,j＝5.6hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.53(m,4h,n-ch2-ar),4.71(s,2h,ar-ch2-ar),6.06(s,2h,och2o),6.29(s,2h,och2o),6.71(s,1h,ar-h),7.15(s,1h,ar-h),7.30(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.50(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.60(d,j＝8.0hz,4h,ar-h),7.78(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.84(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.91(d,j＝8.0hz,4h,ar-h)。¹³c-nmr(dmso-d6,150mhz)δ27.48,35.79,50.84,55.68(2c),101.81,103.50,107.52,107.74,109.40,110.97,111.06(2c),117.91,118.54(3c),120.26,121.58,125.21,128.88,130.63(4c),131.95,132.43(4c),132.61(2c),133.87(2c),135.81,141.12(2c),144.62,145.43,146.01,147.72,148.86,154.43；esi-ms(m/z)680.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(29)化合物34和44的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和間氟溴芐(274.76μl，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物34和44?；衔?4：黃色固體91.9mg，收率34.9％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.87(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.16(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.48(s,4h,n-ch2-ar),6.15(s,2h,och2o),6.23(s,2h,och2o),7.07(s,1h,ar-h),7.19-7.24(m,4h,ar-h),7.26-7.29(m,2h,ar-h),7.42-7.48(m,2h,ar-h),7.63(s,1h,ar-h),7.81(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.95(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.53(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.30,48.76,55.58(2c),101.84,103.04,105.76,107.60,112.55,114.99(d,j＝20.7hz,2c),116.16(d,j＝21.5hz,2c),118.71,119.03,122.24,122.50,125.66,130.45,130.46(d,j＝7.6hz,2c),133.43,136.24,138.77(d,j＝6.9hz,2c),143.05,147.40,147.50,149.19,154.54,162.11(d,j＝243.3hz,2c)；esi-ms(m/z)551.2[m-cl]⁺?；衔?4：黃色固體99.6mg，收率31.9％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.89(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.04(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.51(m,4h,n-ch2-ar),4.62(s,2h,ar-ch2-ar),6.05(s,2h,och2o),6.30(s,2h,och2o),6.79(s,1h,ar-h),6.91-6.98(m,2h,ar-h),7.09(m,1h,ar-h),7.14(s,1h,ar-h),7.21-7.25(m,4h,ar-h),7.32(m,2h,ar-h),7.36-7.42(m,1h,ar-h),7.47(m,2h,ar-h),7.56(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.80(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.49,35.34,50.83,55.68101.78,103.37,107.49,107.74,111.24,113.35(d,j＝20.4hz,1c),114.69(d,j＝21.1hz,1c),115.10(d,j＝20.9hz,2c),116.65(d,j＝21.1hz,2c),117.83,120.73,121.72,123.87,125.57,125.69,130.44(d,j＝7.8hz,2c),130.69(d,j＝8.9hz,1c),132.16,133.76,135.64,138.50(d,j＝6.6hz,2c),142.47(d,j＝7.4hz,1c),144.50,145.97,147.57,148.77,154.51,162.11(d,j＝243.2hz,2c),162.33(d,j＝243.0hz,1c)；esi-ms(m/z)659.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(30)化合物35和45的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和間氯溴芐(294.1μl，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物35和45?；衔?5：黃色固體94.35mg，收率33.9％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.91(t,j＝6.4hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.16(t,j＝6.4hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.46(s,4h,n-ch2-ar),6.16(s,2h,och2o),6.23(s,2h,och2o),7.09(s,1h,ar-h),7.32(m,2h,ar-h),7.44(m,4h,ar-h),7.51(s,2h,ar-h),7.64(s,1h,ar-h),7.81(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.96(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.54(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.28,48.80,55.43(2c),101.84,103.05,105.78,107.61,112.61,118.70,119.00,122.27,122.49,128.09,128.20,129.26,130.33,130.42,133.16,133.47,136.24,138.44,142.96,147.41,149.19,154.52；esi-ms(m/z)583.2[m-cl]⁺。化合物45：黃色固體188.18mg，收率56.3％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.91(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.04(t,j＝4.8hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.49(m,4h,n-ch2-ar),4.62(s,2h,ar-ch2-ar),6.06(s,2h,och2o),6.33(s,2h,och2o),6.79(s,1h,ar-h),6.98(m,1h,ar-h),7.16(s,1h,ar-h),7.25(s,1h,ar-h),7.35(m,4h,ar-h),7.47(m,4h,ar-h),7.54(s,2h,ar-h),7.58(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.81(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.48,35.26,50.91,55.60(2c),101.79,103.40,107.52,107.73,111.30,117.86,120.36,121.74,125.52,126.37,126.53,127.66,128.22(4c),129.27(2c),130.33(2c),130.54,132.15,133.18(2c),133.41,133.70,135.67,138.16(2c),142.06,144.45,146.01,147.52,148.80,154.50；esi-ms(m/z)709.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(31)化合物36和46的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和間溴溴芐(559.8mg，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物36和46。化合物36：黃色固體19.4mg，收率6.1％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.92(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.16(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(m,4h,n-ch2-ar),6.16(s,2h,och2o),6.25(s,2h,och2o),7.09(s,1h,ar-h),7.38(m,4h,ar-h),7.57(m,2h,ar-h),7.63(m,3h,ar-h),7.81(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.96(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.54(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ26.31,48.82,55.39(2c),101.85,103.09,105.80,107.63,112.65,118.69,118.98,121.78(2c),122.30,122.49,128.58(2c),130.42,130.61(2c),130.98(2c),132.19(2c),133.48,136.25,138.70(2c),142.96,147.41,147.43,149.21,154.55；esi-ms(m/z)673.2[m-cl]⁺?；衔?6：黃色固體135.48mg，收率34.4％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.92(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.04(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.49(m,4h,n-ch2-ar),4.62(s,2h,ar-ch2-ar),6.07(s,2h,och2o),6.34(s,2h,och2o),6.80(s,1h,ar-h),6.99(m,1h,ar-h),7.16(s,1h,ar-h),7.29(m,1h,ar-h),7.35-7.38(m,3h,ar-h),7.40(m,2h,ar-h),7.45(m,2h,ar-h),7.58-7.60(m,3h,ar-h),7.67(s,1h,ar-h),7.81(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.51,35.19,50.94,55.58(2c),101.80,103.45,107.53,107.77,111.32,117.86,120.37,121.77(2c),122.13,125.55,126.69,128.60(2c),129.42,130.57,130.62(2c),130.82,131.10(2c),132.16(2c),132.19(2c),133.68,135.66,138.41(2c),142.32,144.45,146.05,147.52,148.83,154.52；esi-ms(m/z)841.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(32)化合物37和49的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和間甲基溴芐(302.6μl，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物37和49?；衔?7：黃色固體53.78mg，收率20.7％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.31(s,6h,2×ar-me),2.86(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.12(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.42(s,4h,n-ch2-ar),6.15(s,2h,och2o),6.26(s,2h,och2o),7.05(s,1h,ar-h),7.11(m,2h,ar-h),7.18(m,4h,ar-h),7.29(m,2h,ar-h),7.60(s,1h,ar-h),7.80(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.95(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),8.48(s,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ20.86,26.37,30.58,48.84,54.38,56.23,96.65,101.80,103.04,105.80,107.55,112.36,118.30,118.81,122.38,126.52(2c),128.35(2c),128.73(2c),129.92(2c),130.49,133.26,135.98(2c),136.09,137.75(2c),143.28,147.34,147.52,149.11,154.90；esi-ms(m/z)543.2[m-cl]⁺。化合物49：黃色固體306.5mg，收率72.9％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.29(s,3h,ar-me),2.33(s,6h,2×ar-me),2.85(m,2h,ar-ch2ch2-n),3.98(m,2h,ar-ch2ch2-n),4.44(s,4h,n-ch2-ar),4.54(s,2h,ar-ch2-ar),6.04(s,2h,och2o),6.35(s,2h,och2o),6.77(d,j＝7.6hz,1h,ar-h),6.84(s,1h,ar-h),7.02(s,1h,ar-h),7.07(d,j＝7.6hz,1h,ar-h),7.11(s,1h,ar-h),7.14(d,j＝7.6hz,2h,ar-h),7.20(m,5h,ar-h),7.31(t,j＝7.6hz,2h,ar-h),7.54(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.78(d,j＝8.8hz,1h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ20.87,21.02,27.54,30.58,35.64,50.85,54.38,56.37,96.65,101.71,103.37,107.41,107.72,111.08,117.60,120.47,121.92,124.66,125.81,126.55(2c),127.14,128.35(3c),128.61,128.82(3c),129.87(2c),132.16,133.63,135.33,135.77,137.76,137.92,139.44,144.59,145.89,147.55,148.67,154.58；esi-ms(m/z)647.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(33)化合物47的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)和間氰基溴芐(439.1mg，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物47：黃色固體141.38mg，收率44.0％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.91(m,2h,ar-ch2ch2-n),4.02(t,j＝4.4hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.52(m,4h,n-ch2-ar),4.69(s,2h,ar-ch2-ar),6.06(s,2h,och2o),6.26(s,2h,och2o),6.75(s,1h,ar-h),7.17(s,1h,ar-h),7.40(m,1h,ar-h),7.58(m,2h,ar-h),7.62(m,1h,ar-h),7.66(m,2h,ar-h),7.74(m,3h,ar-h),7.80(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.88(m,2h,ar-h),8.01(s,2h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.36,35.22,50.81,55.22(2c),101.82,103.41,107.55,107.74,111.17,111.48(2c),111.64,117.99,118.51(2c),118.60,120.29,121.67,125.38,129.73(2c),129.94,130.42,131.33,132.08(2c),132.13,132.71,133.14(2c),133.81,134.58(2c),135.94,137.27(2c),141.20,144.54,146.03,147.62,148.86,154.33；esi-ms(m/z)680.2[m-cl]⁺。

實(shí)施例(34)化合物48的的制備工藝及結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)

稱取化合物1(150mg,0.45mmol)于反應(yīng)瓶中，加入乙腈(25ml)，室溫下依次加入k2co3(93.8mg,0.67mmol)，間硝基溴芐(483.9mg，2.24mmol)，加熱回流6h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，母液減壓蒸干，加入氯仿30ml，分別用稀鹽酸水溶液20ml萃取兩次，再用飽和食鹽水萃取一次，無(wú)水mgso4干燥，抽濾，母液減壓蒸干，經(jīng)硅膠柱層析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]純化得化合物48：黃色固體110.38mg，收率31.7％；¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ2.96(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.12(t,j＝5.2hz,2h,ar-ch2ch2-n),4.61-4.74(m,4h,n-ch2-ar),4.80(s,2h,ar-ch2-ar),6.06(s,2h,och2o),6.29(s,2h,och2o),6.86(s,1h,ar-h),7.17(s,1h,ar-h),7.46(m,1h,ar-h),7.61(m,1h,ar-h),7.65(m,1h,ar-h),7.73(m,2h,ar-h),7.80(m,2h,ar-h),7.81(m,1h,ar-h),8.07(s,1h,ar-h),8.11(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),8.27(m,2h,ar-h),8.32(m,1h,ar-h),8.36(s,2h,ar-h)。¹³cnmr(dmso-d6,150mhz)δ27.57,35.02,51.19,55.22(2c),101.80,103.62,107.51,108.04,111.23,117.94,120.25,121.52,121.76,122.65,123.22(2c),124.26(2c),125.65,130.04(2c),130.12,132.01,133.85,134.21,135.85,136.21(2c),137.78(2c),141.71,144.60,146.15,147.64,147.86(2c),147.95,148.91,154.81；esi-ms(m/z)740.2[m-cl]⁺。

藥理實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)例1：本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制率試驗(yàn)

將待測(cè)化合物用100μldmso溶解并用含10％血清的1640培養(yǎng)基，將待測(cè)化合物母液稀釋至工作液濃度。將hct116、ht29、mcf7、mdamb231腫瘤細(xì)胞株分別制成細(xì)胞懸液，按一定濃度加入96孔培養(yǎng)板(100μl/孔)，置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)24小時(shí)。加入待測(cè)化合物的工作液，其終濃度為5μm(每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔)。作用72小時(shí)后棄去培養(yǎng)液，每孔加入100μl含0.5mg/mlmtt的1640培養(yǎng)基(10％血清)。置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)4小時(shí)后棄液，每孔加入dmso150μl，常溫下震搖10min，使藍(lán)色結(jié)晶完全溶解，以檢測(cè)波長(zhǎng)570nm、參考波長(zhǎng)655nm于bio-rad450型酶標(biāo)儀測(cè)定每孔吸光度(od值)，按下列公式計(jì)算待測(cè)品的腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制率：

試驗(yàn)結(jié)果見表一。

實(shí)驗(yàn)例2：本發(fā)明化合物的對(duì)腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制的濃度依賴試驗(yàn)和ic50值計(jì)算(1)本發(fā)明化合物的mdamb231人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性

將待測(cè)化合物用100μldmso溶解并用含10％血清的1640培養(yǎng)基，將待測(cè)化合物母液稀釋至工作液濃度。將mdamb231人乳腺癌細(xì)胞制成細(xì)胞懸液，按一定濃度加入96孔培養(yǎng)板(100μl/孔)，置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)24小時(shí)。加入待測(cè)化合物的工作液，其終濃度梯度為:0.01、0.1、1、10μmol/l(每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔)。作用72小時(shí)后棄去培養(yǎng)液，每孔加入100μl含0.5mg/mlmtt的1640培養(yǎng)基(10％血清)。置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)4小時(shí)后棄液，每孔加入dmso150μl，常溫下震搖10min，使藍(lán)色結(jié)晶完全溶解，以檢測(cè)波長(zhǎng)570nm、參考波長(zhǎng)655nm于bio-rad450型酶標(biāo)儀測(cè)定每孔吸光度(od值)。ic50值按化合物各濃度相應(yīng)的抑制率和劑量的對(duì)數(shù)做圖并計(jì)算。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表二。

(2)本發(fā)明化合物的mcf7人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性

將待測(cè)化合物用100μldmso溶解并用含10％血清的1640培養(yǎng)基，將待測(cè)化合物母液稀釋至工作液濃度。將mcf7人乳腺癌細(xì)胞制成細(xì)胞懸液，按一定濃度加入96孔培養(yǎng)板(100μl/孔)，置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)24小時(shí)。加入待測(cè)化合物的工作液，其終濃度梯度為:0.01、0.1、1、10μmol/l(每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔)。作用72小時(shí)后棄去培養(yǎng)液，每孔加入100μl含0.5mg/mlmtt的1640培養(yǎng)基(10％血清)。置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)4小時(shí)后棄液，每孔加入dmso150μl，常溫下震搖10min，使藍(lán)色結(jié)晶完全溶解，以檢測(cè)波長(zhǎng)570nm、參考波長(zhǎng)655nm于bio-rad450型酶標(biāo)儀測(cè)定每孔吸光度(od值)。ic50值按化合物各濃度相應(yīng)的抑制率和劑量的對(duì)數(shù)做圖并計(jì)算。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表二。

(3)本發(fā)明化合物的ht29人結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性

將待測(cè)化合物用100μldmso溶解并用含10％血清的1640培養(yǎng)基，將待測(cè)化合物母液稀釋至工作液濃度。將ht29人結(jié)腸癌細(xì)胞制成細(xì)胞懸液，按一定濃度加入96孔培養(yǎng)板(100μl/孔)，置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)24小時(shí)。加入待測(cè)化合物的工作液，其終濃度梯度為:0.01、0.1、1、10μmol/l(每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔)。作用72小時(shí)后棄去培養(yǎng)液，每孔加入100ul含0.5mg/mlmtt的1640培養(yǎng)基(10％血清)。置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)4小時(shí)后棄液，每孔加入dmso150μl，常溫下震搖10min，使藍(lán)色結(jié)晶完全溶解，以檢測(cè)波長(zhǎng)570nm、參考波長(zhǎng)655nm于bio-rad450型酶標(biāo)儀測(cè)定每孔吸光度(od值)。ic50值按化合物各濃度相應(yīng)的抑制率和劑量的對(duì)數(shù)做圖并計(jì)算。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表二。

(4)本發(fā)明化合物的hct116人結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性

將待測(cè)化合物用100μldmso溶解并用含10％血清的1640培養(yǎng)基，將待測(cè)化合物母液稀釋至工作液濃度。將hct116人結(jié)腸癌細(xì)胞制成細(xì)胞懸液，按一定濃度加入96孔培養(yǎng)板(100μl/孔)，置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)24小時(shí)。加入待測(cè)化合物的工作液，其終濃度梯度為:0.01、0.1、1、10μmol/l(每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔)。作用72小時(shí)后棄去培養(yǎng)液，每孔加入100μl含0.5mg/mlmtt的1640培養(yǎng)基(10％血清)。置于37℃，5％co2的孵箱培養(yǎng)4小時(shí)后棄液，每孔加入dmso150μl，常溫下震搖10min，使藍(lán)色結(jié)晶完全溶解，以檢測(cè)波長(zhǎng)570nm、參考波長(zhǎng)655nm于bio-rad450型酶標(biāo)儀測(cè)定每孔吸光度(od值)。ic50值按化合物各濃度相應(yīng)的抑制率和劑量的對(duì)數(shù)做圖并計(jì)算。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表二。

實(shí)驗(yàn)例3：本發(fā)明化合物的對(duì)腸上皮細(xì)胞iec-6細(xì)胞毒性(細(xì)胞存活率)檢測(cè)

(1)實(shí)驗(yàn)方法：將體外培養(yǎng)生長(zhǎng)至90％匯合狀態(tài)的iec-6腸上皮細(xì)胞以0.25％胰酶/0.1％edta消化并接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，每孔細(xì)胞數(shù)為2×10³。培養(yǎng)次日去除原培養(yǎng)基，每孔加入含1×10^-5mol/l的待測(cè)化合物工作液繼續(xù)培養(yǎng)。于iec-6細(xì)胞與待測(cè)藥物共培養(yǎng)后的0h，24h和72h通過(guò)mtt法檢測(cè)待測(cè)樣品對(duì)ice-6細(xì)胞的毒性(存活率)。按下列公式計(jì)算待測(cè)品的iec-6細(xì)胞存活率：

(2)結(jié)果：在實(shí)驗(yàn)測(cè)定的時(shí)間范圍內(nèi)，1×10^-5mol/l本發(fā)明所涉及的部分化合物對(duì)于腸上皮細(xì)胞iec-6無(wú)顯著的細(xì)胞毒性，但部分化合物顯示一定的細(xì)胞毒性，細(xì)胞存活率見表一和表二。統(tǒng)計(jì)學(xué)上檢測(cè)無(wú)顯著性差異。

表一：本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率和腸上皮細(xì)胞iec-6的存活率

表二：本發(fā)明活性化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性的ic50值(μm)