本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種洛索洛芬鈉及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

洛索洛芬鈉屬于苯丙酸類非甾體消炎藥，由日本三共株式會(huì)社首先研制，其化學(xué)名稱為：2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸鈉，結(jié)構(gòu)式如下：

中國藥物化學(xué)雜志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原得到化合物i，化合物i不需要純化直接氯化得到化合物ii，化合物ii在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下氰化得化合物iii，化合物iii在堿性條件下加熱水解、酸化后得到化合物iv。以過氧化苯甲酰作引發(fā)劑引發(fā)溴化反應(yīng)，制備得到化合物v，化合物v與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到化合物vi，vi在堿性條件下與2-乙氧羰基環(huán)戊酮縮合得到化合物vii，然后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48％的hbr在乙酸中加熱水解脫羧得到洛索洛芬酸，進(jìn)而制得洛索洛芬鈉，其合成路線如下：

中國新藥雜志2000年第9卷第11期765-767公開了類似的合成路線：

中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1998，29(12)，531-533以苯甲烷與2-氯代丙酰氯反應(yīng)制備得到化合物2，化合物2在tsoh催化下與新戊二醇反應(yīng)得到化合物3，然后2-對(duì)甲苯基丙酸鋅作用下得到化合物4，化合物4與br2發(fā)生自由基反應(yīng)得到化合物5，化合物5經(jīng)酯化得到化合物6，再與2-乙氧羰基環(huán)戊酮反應(yīng)，經(jīng)酸化，成鹽得到洛索洛芬鈉，其合成路線如下：

以上傳統(tǒng)工藝均是以對(duì)溴代甲苯基丙酸或其酯與2-乙氧羰基環(huán)戊酮縮合得到的產(chǎn)物為關(guān)鍵中間體，然后經(jīng)脫羧，成鹽得到洛索洛芬鈉；鑒于洛索洛芬鈉的良好藥物前景，有必要開發(fā)新的工藝路線，以克服現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)路線長、環(huán)境污染大、不利于工業(yè)化等缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

首先，本發(fā)明提供了一種具有式a結(jié)構(gòu)的化合物：

其中r¹，r²各自獨(dú)立的為甲基或乙基或可以環(huán)合成其中n為1或2。

y為x或其中x為cl或br，r³為甲基或乙基。

優(yōu)選的式a化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種式10或式8化合物的制備方法：相應(yīng)地，由式7或式6化合物經(jīng)活化后與進(jìn)行反應(yīng)制備得到。

上述活化式7和式6化合物的試劑優(yōu)選為mg。

優(yōu)選的，上述式10或式8化合物的制備方法，進(jìn)一步地包括加入引發(fā)劑的步驟，所述引發(fā)劑選自i，1,2-二溴乙烷或者兩者的混合物。

所述反應(yīng)優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，乙醚等。

所述的式10或式8化合物的制備方法，活化式7或式6化合物時(shí)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為1至45oc。

所述的式10或式8化合物的制備方法，經(jīng)活化后與進(jìn)行反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-10至25oc，更為優(yōu)選的反應(yīng)為0-5oc。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種式7或式6化合物的制備方法：由式5化合物與保護(hù)基試劑反應(yīng)制備得到，

其中所述的保護(hù)基試劑選自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

其中n為1或2。

優(yōu)選的，上述反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，所述的催化劑可以為對(duì)甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶。

更進(jìn)一步地，所述式5化合物由式4化合物在酸作用下制備得到，

所述酸優(yōu)選為鹽酸，醋酸，硫酸，或者其中任意兩種或兩種以上的混合酸。

優(yōu)選的所述酸為鹽酸與醋酸的混合酸，在該反應(yīng)條件下反應(yīng)更容易處理。

其中所述式4化合物由式2化合物與2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯在醇鈉作用下制備得到，

其中x為溴或氯。

其次，本發(fā)明提供了式a化合物用于制備洛索洛芬鈉的用途。

其中式10和式8化合物在酸的作用下制備得到化合物9。

所述酸優(yōu)選為鹽酸，硫酸，醋酸等。

式9化合物與氫氧化鈉反應(yīng)制備得到洛索洛芬鈉。

利用本發(fā)明公開的化合物及公開的合成方法能夠得到純度更高的洛索洛芬鈉。

具體實(shí)施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來做進(jìn)一步的說明，但具體的實(shí)施方式并不是對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。

實(shí)施例1：化合物4-1的制備

將4-溴芐基溴(24.8g)和meoh75ml裝入圓底反應(yīng)瓶，加入2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯14.20g，然后加入naome10.80g，將混合物加入至回流，以tlc檢測反應(yīng)完成，冷卻至20-25℃，在40-45℃在減壓條件下蒸除meoh，加入etoac75ml和水75ml并攪拌5分鐘，分層，有機(jī)相用水洗2*50ml，在40-45℃在減壓條件下蒸除有機(jī)溶劑，得到26.6g化合物4，收率為89.8％，hplc純度為97.1％。

實(shí)施例2：化合物5-1的制備

將化合物4-1裝入圓底反應(yīng)瓶中，加入80ml醋酸，然后加入hcl56.60ml，所得混合物加熱至回流，以tlc檢測反應(yīng)過程，反應(yīng)原料消失后，冷卻至20-25℃，加入260ml水和130mlmtbe，攪拌5分鐘，分離有機(jī)相并用水2*50ml洗滌，有機(jī)相用na2so4干燥，減壓濃縮得到17.3g化合物5-1，收率為80％，hplc純度為95.6％。

hnmr,ar-ch(2h)7.46(d),(2h)7.14(d),ph-ch2(2h)2.50-2.38(dd),環(huán)ch(1h)2.90(d),ch2(4h)1.50-2.0(q),ch2(2h)2.10(q).

實(shí)施例3：化合物6-1的制備

將化合物5-1(17.3g)，10體積的甲苯投入圓底反應(yīng)瓶中，加入乙二醇(7.44g)，再加入對(duì)甲苯磺酸0.1g，所得混合物加熱至回流，以tlc檢測反應(yīng)，化合物5-1消失后，冷卻至20-25℃，蒸餾除去甲苯，向粗品中加入乙酸乙酯90ml和水90ml分層，乙酸乙酯層用水2*50ml洗滌，分離得到的乙酸乙酯層在40-45℃減壓蒸餾得到化合物6-1，收率為92％，hplc純度為98.9％。

hnmr:arch(2h)7.43,(2h)7.12,-och2(4h)3.87(q),ph-ch2(2h)2.10-2.38(dd)環(huán)-ch(1h)2.76,ch2(6h)1.28-1.80(d).

實(shí)施例4：化合物7-1的制備

將化合物5-1(17.3g)，甲醇投入圓底反應(yīng)瓶中，加入原甲酸三甲酯10ml，ppts0.1g，所得混合物加熱至45-50℃，tlc檢測反應(yīng)，在40-45℃減壓蒸餾除去meoh，粗品用水洗滌，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用2*50ml水洗滌，有機(jī)層在40-45℃減壓蒸餾得到化合物7，收率92％，hplc純度為98.8％。

hnmr:arch(2h)7.45,(2h)7.17,-och3-(6h)3.19(s),ph-ch2(2h)2.10-2.38(dd)環(huán):-ch(1h)2.76,ch2(6h)1.28-1.80(d).

實(shí)施例5：化合物8-1的制備

在一個(gè)干凈的、預(yù)先干燥的圓底反應(yīng)瓶中加入鎂屑2.64g和thf10ml，加入少量碘，維持在20-25℃，緩慢滴入溶解在2個(gè)體積thf中的化合物7-1(29.6g)，加入催化量的1,2-二溴乙烷(0.1ml)引發(fā)反應(yīng)，并維持在該溫度下直至鎂消失。

在另一個(gè)圓底反應(yīng)瓶中加入co(acac)3和thf，然后加入tmeda0.02eq和2-溴丙酸乙酯(16.2g)并冷卻至0-5℃，在該溫度下在20分鐘內(nèi)緩慢滴加上述制得的格式試劑，然后加熱至室溫，在該溫度下反應(yīng)至完全，tlc檢測反應(yīng)，反應(yīng)完成后在40-45℃減壓蒸餾除去thf，粗品中加入nh4cl水溶液和乙酸乙酯，乙酸乙酯層用水洗滌2*50ml，分離得到有機(jī)層在40-45℃減壓蒸餾得到化合物8-1，收率為80％，hplc純度為96.7％。

hnmr:arch(4h)7.15,-och2(2h)4.10(q),ph-ch2(2h)2.10-2.38(dd)環(huán):-ch(1h)2.76,ch2(6h)1.28-1.80(d),och2ch3(3h)1.10(t),chch3(3h)1.40(d)

實(shí)施例6：化合物9的制備

在一個(gè)干凈的圓底反應(yīng)瓶中加入24.6g化合物8和甲醇，在0-5℃向混合物中加入2.1當(dāng)量鹽酸，然后在回流溫度下反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)完成后，在55-60℃減壓條件下蒸餾得到油狀殘留物，加入mtbe和化合物8晶種，在上述溫度下反應(yīng)3-5小時(shí)得到渾濁液，冷卻、過濾得到固體化合物9，收率為85％，hplc純度為98.4％。

hnmr:arch(4h)7.12,ph-ch2(2h)2.10-2.38(dd)ch2ch(1h)3.60cyclic:ch(1h)2.76,ch2(6h)1.28-1.80(d),chch3(3h)1.40(d)

實(shí)施例7：化合物10的制備

將化合物9和甲醇裝入圓底反應(yīng)瓶中，向上述溶液中加入1當(dāng)量氫氧化鈉溶液，攪拌1小時(shí)，在50-55℃減壓蒸餾，加入5％乙酸乙酯水溶液，加熱，然后冷卻至室溫，向溶液中加入晶種，在0-5℃攪拌5-6小時(shí)得到渾濁液，過濾，得到洛索洛芬鈉二水合物，收率95％，hplc純度為99.1％。