本發(fā)明提供了一種為cyp11b、cyp17及或cyp21抑制劑的化合物鹽或其藥物組合物，經(jīng)口服或注射給藥途徑，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本發(fā)明還描述了該新型化合物的合成方法。

技術(shù)背景

癌癥是人類健康的重要負(fù)擔(dān)，估計(jì)占全年全部死亡人數(shù)的13％。特別是，幾種常見的癌癥和疾病都與雄性激素的激素信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)，例如前列腺癌、乳腺癌、軟巢癌、多囊軟巢病。其中，前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國前列腺癌發(fā)病率占第1位，死亡率僅次于肺癌。中國、日本、印度等亞洲國家前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美，但有增長(zhǎng)趨勢(shì)。

自二十世紀(jì)四十年代以來，雄激素剝奪療法已經(jīng)成為前列腺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。大部分患者盡管進(jìn)行了雄激素剝奪，最終仍經(jīng)歷疾病惡化。多年來，該病的較晚期被稱為“激素不敏感性前列腺癌”或“非雄激素依賴型前列腺癌”。后來了解，在雄激素剝奪療法后數(shù)年出現(xiàn)的前列腺癌仍然依賴于雄激素。幸存的前列腺癌細(xì)胞獲得了引入低水平的循環(huán)雄激素(由腎上腺表達(dá))的能力，變得對(duì)這些低水平的睪酮更加敏感，實(shí)際上在前列腺癌細(xì)胞自身內(nèi)合成睪酮。這個(gè)階段的前列腺癌現(xiàn)在被稱作“去勢(shì)難治性前列腺癌”或crpc。

已經(jīng)證明，雄激素在前列腺癌的發(fā)展、生長(zhǎng)及進(jìn)展中起著重要作用。兩種重要的雄激素為睪固酮和二氫睪固酮。睪丸合成約90％的睪固酮，其余10％由腎上腺合成。睪固酮借由集中于前列腺的酶類固醇進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為更有效的雄激素dht。

因前列腺癌通常為雄激素依賴型，因此外科或者藥理學(xué)閹割減少雄激素產(chǎn)生為此適應(yīng)癥的主要治療方案。雄激素剝奪已用于晚期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療法。然而睪丸切除術(shù)減少睪丸的雄激素產(chǎn)生，但并不影響腎上腺中雄激素的產(chǎn)生。cyp17涉及雄激素生物合成的關(guān)鍵中間體，故其藥理學(xué)抑制為有前景的治療，其中睪丸，腎上腺以及外圍雄激素生物合成均將減少，因此cyp17抑制為重要的前列腺癌研究方向。

臨床上已經(jīng)cpy17抑制劑藥物，如醋酸阿比特龍于2011年4月28日經(jīng)美國fda批準(zhǔn)上市，與潑尼松聯(lián)用治療去勢(shì)性前列腺癌。阿比特龍靶向抑制調(diào)節(jié)雄激素生成酶cyo17的活性，減少雄激素的生成，從而緩解腫瘤的生長(zhǎng)。

cyp21及cyp11b1為對(duì)皮質(zhì)醇合成至關(guān)重要的兩種酶，且皮質(zhì)醇的過度的產(chǎn)生，已經(jīng)牽涉庫興氏癥群。庫興氏癥群是指長(zhǎng)期暴露于過量糖皮質(zhì)素誘發(fā)的表現(xiàn)形式，且其可由各種原因引起。自發(fā)性庫興氏 癥群可由各原因引起，所有原因的共同之處在于腎上腺長(zhǎng)期過量分泌皮質(zhì)醇。

皮質(zhì)醇過多癥的短期和長(zhǎng)期后果要求皮質(zhì)醇含量必須正?；饪埔掖即贵w腺瘤仍代表一線治療，在外科失敗的情況下，接著放射治療。二阻斷皮質(zhì)醇過量產(chǎn)生的安全有效的藥物仍缺乏，藥物治療不為主要的治療方案。

在藥物治療方向上，以阻斷cyp21及cyp11b1為合理的治療對(duì)策。已經(jīng)有若干藥物用于庫興氏癥群，該藥物包括甲比酮，酮康唑，甲芐米酯及米托坦。雖然這些藥物在臨床上有顯著療效，但效力因缺乏阻斷cyp11b1活性效能而受限制。

本文提供阿比特龍類似物，其具有比阿比特龍更好藥效，同時(shí)具有良好的溶解性，利于口服吸收或者用于注射，具有很高的臨床價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式x所示化合物。

x為藥學(xué)上可接受的酸；

當(dāng)x為n元酸時(shí)，y為1至n的整數(shù)。

如權(quán)利要求1，其特征在于可接受的鹽包括磷酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、吡啶甲酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、枸杞酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟硼酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫鹽或碘化氫鹽。

上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種以上藥學(xué)上可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。

上述化合物或者組合物，與一種或一種以上藥學(xué)上可接受的溶媒。

上述述藥物組合物，所述組合物可以是片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、或注射劑等液體制劑形式。

一種抑制cyp11b、cyp17及或cyp21酶的方法，其包括上述的化合物或藥物組合物與cyp11b、cyp17及或cyp21酶接觸。

綜上所述的化合物或藥物組合物在治療雄激素依賴型病癥的應(yīng)用，如前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺上皮內(nèi)瘤樣病變、多毛癥、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、多囊卵巢癥。其中該雄激素依賴型病癥為前列腺癌。

本發(fā)明還提供制備化學(xué)結(jié)構(gòu)式a的方法，由d4a的乙酸乙酯溶液中滴加酸，攪拌析晶得到合成路線如下：

具體實(shí)施方式

以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。

實(shí)例一：將34.7g目標(biāo)物加入500ml乙酸乙酯中，溶解完全后，滴加7ml的濃鹽酸，室溫下攪拌析晶得到類白色固體，過濾后減壓干燥的30g產(chǎn)物。

實(shí)例二：將34.7g目標(biāo)物加入500ml乙酸乙酯中，溶解完全后，滴加10ml的濃氫溴酸，室溫下攪拌析晶得到類白色固體，過濾后減壓干燥的35g產(chǎn)物。

實(shí)例三：將34.7g目標(biāo)物加入500ml乙酸乙酯中，溶解完全后，滴加9.8g的濃硫酸，室溫下攪拌析晶得到類白色固體，過濾后減壓干燥的37g產(chǎn)物。

實(shí)例四：將34.7g目標(biāo)物加入200ml甲醇中，溶解完全后，滴加13.8g富馬酸和100ml的甲醇溶液，室溫下攪拌析晶得到類白色固體，過濾后減壓干燥的36g產(chǎn)物。