本發(fā)明具體涉及一種達(dá)卡他韋中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
丙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱為丙型肝炎、丙肝，是由丙肝病毒(hepatitisvirusc，hcv)引起的肝病，hcv是最為常見(jiàn)的感染肝臟的病毒之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球感染hcv的患者約有1.85億人，每年新增約300萬(wàn)人，其中70～85％發(fā)展為慢性肝炎，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌。
雖然已知丙型肝炎病毒(hcv)是引起慢性肝臟疾病的主要病因，但目前尚無(wú)疫苗預(yù)防hcv感染。hcv感染護(hù)理治療方案的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)涉及單獨(dú)或與病毒唑聯(lián)合使用干擾素-α。該治療較為繁瑣，且具有致衰弱或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，許多患者對(duì)治療不能持續(xù)反應(yīng)。因此，本領(lǐng)域亟需開(kāi)發(fā)治療和預(yù)防hcv感染的有效方法。
達(dá)卡他韋(daclatasvir)是由百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的一種小分子的hcv非結(jié)構(gòu)蛋白5a(ns5a)蛋白酶抑制劑，用于治療慢性丙型肝炎(包括基因型1型、2型、3型和4型)；同時(shí)也可以與其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)用，其作為多種hcv治療方案中的一種基礎(chǔ)藥物，用于治療慢性丙型肝炎。2014年7月7日daclatasvir(60mg/天)和asunaprevir(200mg/天)聯(lián)用在日本上市；同年8月份emea批準(zhǔn)daclatasvir(60mg/天)和sofosbuvir(400mg/天)聯(lián)用在歐盟上市。
達(dá)卡他韋，其化學(xué)名為((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4’-(4-(2-((2s)-1-((2s)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-2-吡咯烷基)-1h-咪唑-5基)-4-雙苯基)-1h-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基叔丁基)氨基甲酸甲酯，其二鹽酸鹽可用于治療hcv感染。結(jié)構(gòu)式如下式所示：
現(xiàn)有的達(dá)卡他韋的合成路線主要有以下兩條：
1、美國(guó)專利申請(qǐng)us20100158862a1提供的合成路線：
該路線步驟長(zhǎng)，操作繁瑣，成本高，且偶聯(lián)反應(yīng)條件比較苛刻，總產(chǎn)率低，對(duì)環(huán)境不友好，經(jīng)濟(jì)價(jià)值不高，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
2、專利申請(qǐng)wo2009020825a1提供的合成路線：
原料boc-l-脯氨酸價(jià)格昂貴(按照本領(lǐng)域常識(shí)，boc基團(tuán)指叔丁氧羰基)，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中達(dá)卡他韋的合成方法，普遍存在成本較高、步驟繁瑣、反應(yīng)條件比較苛刻、生產(chǎn)效率較低、對(duì)環(huán)境不友好、經(jīng)濟(jì)性不高及不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷。因此，開(kāi)發(fā)成本低、收率高、環(huán)境友好、適于工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)卡他韋的合成方法及方法中的中間體化合物，是本領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中達(dá)卡他韋的合成方法中成本較高、步驟繁瑣、反應(yīng)條件比較苛刻、生產(chǎn)效率較低、對(duì)環(huán)境不友好、經(jīng)濟(jì)性不高及不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種達(dá)卡他韋中間體及其制備方法。本發(fā)明的達(dá)卡他韋中間體用于制備達(dá)卡他韋成本低、收率高、對(duì)環(huán)境友好、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的達(dá)卡他韋中間體的制備方法成本低、收率高、對(duì)環(huán)境友好、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種如式d10所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
如式d10所示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽一般是指如式d10所示的化合物與有機(jī)合成領(lǐng)域常規(guī)的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽。所述的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有機(jī)酸優(yōu)選為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。
本發(fā)明提供了一種如式d10所示的化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，有機(jī)堿作用下，將如式d8所示的化合物和如式b2所示的化合物進(jìn)行如下所示的成酯反應(yīng)，制得如式d10所示的化合物；所述的成酯反應(yīng)的溫度為20℃-60℃；
所述如式d10所示的化合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：將所述溶劑、如式d8所示的化合物和如式b2所示的化合物混合，得混合物a，控溫20℃以下(例如0-20℃)，將所述混合物a與所述有機(jī)堿混合，進(jìn)行所述成酯反應(yīng)，制得如式d10所示的化合物。
所述成酯反應(yīng)中，所述溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)溶劑，優(yōu)選為鹵代烴類溶劑、酯類溶劑、腈類溶劑和酰胺類溶劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選腈類溶劑。所述鹵代烴類溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。所述酯類溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯。所述腈類溶劑優(yōu)選為乙腈。所述酰胺類溶劑優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺。
所述成酯反應(yīng)中，所述溶劑與所述如式b2所示的化合物的體積摩爾比值優(yōu)選為3000ml/mol-15000ml/mol；進(jìn)一步優(yōu)選為8000ml/mol-12000ml/mol；例如10000ml/mol-12000ml/mol。
所述成酯反應(yīng)中，所述有機(jī)堿可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)有機(jī)堿，優(yōu)選:n-乙基二異丙胺(簡(jiǎn)稱dipea)和/或三乙胺(tea)。
所述成酯反應(yīng)中，所述有機(jī)堿和所述如式b2所示的化合物的摩爾比值優(yōu)選為2-3；進(jìn)一步優(yōu)選為2.4-3；例如2.8125。
所述成酯反應(yīng)的溫度優(yōu)選為25℃-55℃，例如45℃-55℃。
所述如式d10所示的化合物的制備方法中，所述成酯反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以所述如式b2所示的化合物消失或少于反應(yīng)前量的10％時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述成酯反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)-10小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選2小時(shí)-5小時(shí)，例如2.5、3、3.5或4小時(shí)。
所述如式d10所示的化合物的制備方法優(yōu)選在n2的保護(hù)下進(jìn)行。
所述如式d10所示的化合物的制備方法中，所述成酯反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)堿和堿金屬碘化物的作用下進(jìn)行。所述的堿金屬碘化物優(yōu)選nai和/或ki。所述的堿金屬碘化物與如式b2所示的化合物的摩爾比優(yōu)選0.1:1-0.2:1。
所述如式d10所示的化合物的制備方法，在所述成酯反應(yīng)結(jié)束后，還可進(jìn)一步優(yōu)選包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，優(yōu)選采用以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，洗滌、濃縮、柱層析，即可。所述洗滌優(yōu)選采用稀食鹽水進(jìn)行洗滌。所述稀食鹽水優(yōu)選為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％-20％(例如13％)的nacl水溶液，所述的百分比是指nacl的質(zhì)量占nacl水溶液總質(zhì)量的百分比。所述洗滌優(yōu)選進(jìn)行三次。所述濃縮優(yōu)選為減壓濃縮。所述柱層析純化的操作中，所述的洗脫劑可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行選擇，通常為二氯甲烷和甲醇，其體積比可根據(jù)tlc檢測(cè)進(jìn)行選擇。所述的柱層析純化中的硅膠優(yōu)選為300目-400目硅膠。
所述如式d10所示的化合物的制備方法，還可進(jìn)一步優(yōu)選包括如下步 驟：水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中，堿性條件下，將如式d3所示的化合物進(jìn)行如下所示的水解反應(yīng)，制得所述如式d8所示的化合物；
所述水解反應(yīng)中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑，所述的醚類溶劑優(yōu)選為四氫呋喃。所述混合溶劑中，所述水和有機(jī)溶劑的體積比值為0.05-0.2；例如0.1。
所述水解反應(yīng)中，所述混合溶劑與所述如式d3所示的化合物的體積質(zhì)量比值優(yōu)選為5ml/g-20ml/g；例如11.46ml/g。
所述水解反應(yīng)中，所述堿性條件優(yōu)選為在無(wú)機(jī)堿的作用下。所述無(wú)機(jī)堿優(yōu)選為堿金屬氫氧化物。所述堿金屬氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鋰，例如lioh·h2o。所述無(wú)機(jī)堿與所述如式d3所示的化合物的摩爾比值優(yōu)選為1.5-3。
所述水解反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)溫度，優(yōu)選為10℃-50℃；例如室溫(10℃-30℃)。
所述如式d8所示的化合物的制備方法中，所述水解反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以所述如式d3所示的化合物消失或少于反應(yīng)前量的5％時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述水解反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選5小時(shí)-24小時(shí)，例如12小時(shí)-15小時(shí)。
所述如式d8所示的化合物的制備方法，在所述水解反應(yīng)結(jié)束后，還可進(jìn)一步優(yōu)選包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，優(yōu)選采用以下后處理步驟：萃取、洗滌、干燥、濃縮。所述萃取優(yōu)選采用常規(guī)萃取用有機(jī)溶劑(例如酯類溶劑或鹵代烴類溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯或二氯甲烷)和水的混合液進(jìn)行萃取。所述洗滌優(yōu)選依次采用稀鹽酸水溶液、水和稀食鹽水進(jìn)行洗滌。所述干燥的干燥劑優(yōu)選為 無(wú)水硫酸鈉。所述濃縮優(yōu)選為減壓濃縮。
所述如式d8所示的化合物的制備方法，還可進(jìn)一步優(yōu)選包括如下步驟：溶劑中，堿性條件下，縮合劑作用下，將如式d1所示的化合物和如式d2所示的化合物進(jìn)行如下所示的縮合反應(yīng)，制得所述如式d3所示的化合物；
所述如式d3所示的化合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：先將所述如式d2所示的化合物、所述縮合劑和所述溶劑混合，得混合物b；然后將所述混合物b和所述如式d1所示的化合物在冰浴及堿性條件下混合，進(jìn)行所述縮合反應(yīng)。
所述縮合反應(yīng)中，所述溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)溶劑；優(yōu)選為腈類溶劑、鹵代烴類溶劑和酰胺類溶劑中的一種或多種。所述腈類溶劑優(yōu)選為乙腈。所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷。所述的酰胺類溶劑優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。
所述縮合反應(yīng)中，所述溶劑與所述如式d2所示的化合物的體積質(zhì)量比值優(yōu)選為1-20，進(jìn)一步優(yōu)選4-20；例如9.88。
所述堿性條件優(yōu)選為在有機(jī)堿的作用下。所述有機(jī)堿優(yōu)選為叔胺類有機(jī)堿。所述叔胺類有機(jī)堿優(yōu)選為三乙胺。所述有機(jī)堿與所述如式d2所示的化合物的摩爾比值優(yōu)選為1.5-3，進(jìn)一步優(yōu)選2-3；例如2.5。
所述縮合反應(yīng)中，所述縮合劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)縮合劑，優(yōu)選為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱edc.hcl)、1-羥基苯并三唑(簡(jiǎn)稱hobt)、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(簡(jiǎn)稱hoat)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(簡(jiǎn)稱hatu)和o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(簡(jiǎn)稱hbtu)中的一種或多種。
所述縮合反應(yīng)中，所述縮合劑的摩爾量(若所述縮合劑為大于一個(gè)的組分，則表示各組分摩爾量之和)與所述如式d2所示的化合物的摩爾量的比 值優(yōu)選為2-3；例如2.4。
所述縮合反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)溫度；優(yōu)選為0℃-30℃。
所述如式d3所示的化合物的制備方法中，所述縮合反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以所述如式d2所示的化合物消失或少于反應(yīng)前量的5％時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選12小時(shí)-24小時(shí)，例如18小時(shí)。
所述如式d3所示的化合物的制備方法，在所述縮合反應(yīng)結(jié)束后，還可進(jìn)一步優(yōu)選包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，優(yōu)選采用以下后處理步驟：鹽析、萃取、洗滌、干燥、濃縮、柱層析。所述鹽析有限采用質(zhì)量濃度為5％-20％的食鹽水，在30℃-60℃(例如50℃)條件下進(jìn)行鹽析。所述萃取優(yōu)選采用水和酯類溶劑(例如乙酸乙酯)的混合溶劑進(jìn)行萃取。所述洗滌優(yōu)選依次采用碳酸氫鈉水溶液、水和稀食鹽水進(jìn)行洗滌。所述干燥的干燥劑優(yōu)選為無(wú)水硫酸鈉。所述濃縮優(yōu)選為減壓濃縮。所述柱層析純化的操作中，所述的洗脫劑可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行選擇，通常為石油醚和乙酸乙酯，其體積比可根據(jù)tlc檢測(cè)進(jìn)行選擇。所述的柱層析純化中的硅膠優(yōu)選300目-400目硅膠。
所述如式d3所示的化合物的制備方法，還可進(jìn)一步優(yōu)選包括如下步驟：脫水試劑作用下，將l-脯氨酸和甲醇進(jìn)行如下所示的酯化反應(yīng)，制得所述如式d1所示的化合物；
所述如式d1所示的化合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：將所述l-脯氨酸和甲醇混合后，控溫0℃以下(例如-5℃-0℃)，再與所述脫水試劑混合，進(jìn)行所述酯化反應(yīng)。
所述酯化反應(yīng)中，所述脫水試劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)脫水試劑， 優(yōu)選為氯化亞砜。
所述酯化反應(yīng)中，所述脫水試劑與所述l-脯氨酸的摩爾比值優(yōu)選為1-1.5，例如1.24。
所述l-脯氨酸和甲醇的質(zhì)量體積比值優(yōu)選為0.05g/ml-0.2g/ml；例如0.1g/ml。
所述酯化反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)溫度；優(yōu)選為0℃-40℃；例如10-35℃。
所述如式d1所示的化合物的制備方法中，所述酯化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如tlc、hplc、nmr或gc)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以所述l-脯氨酸消失或少于反應(yīng)前量的5％時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述酯化反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選12小時(shí)-24小時(shí)，例如12小時(shí)-15小時(shí)。
所述如式d1所示的化合物的制備方法，在所述酯化反應(yīng)結(jié)束后，還可進(jìn)一步優(yōu)選包含后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)后處理常規(guī)的方法和條件，優(yōu)選采用以下后處理步驟：濃縮，即可。所述濃縮優(yōu)選為減壓濃縮。
本發(fā)明中，所述室溫指環(huán)境溫度為10-35℃。
在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。
本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的達(dá)卡他韋中間體用于制備達(dá)卡他韋成本低、收率高、對(duì)環(huán)境友好、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的達(dá)卡他韋中間體的制備方法成本低、收率高、對(duì)環(huán)境友好、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常 規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。
下述實(shí)施例中，0℃以下一般是指-10-0℃。20℃以下一般是指0-20℃。稀食鹽水一般是指質(zhì)量分?jǐn)?shù)為13％的nacl水溶液。室溫是指10-35℃。過(guò)夜是指12-15小時(shí)。
實(shí)施例1
取l-脯氨酸(2g，0.017mol)于單口瓶中，加入20ml甲醇，控溫0℃以下，緩慢加入socl2(2.48g，0.021mol)，逐漸恢復(fù)至室溫反應(yīng)過(guò)夜，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。減壓濃縮，得油狀物，得化合物d1，直接投下一步反應(yīng)。
實(shí)施例2
取moc-l-纈氨酸(3.04g，17.4mmol)，edc.hcl(4.01g，20.9mmol)，hobt(3.19g，20.9mmol)和乙腈(30ml)于反應(yīng)瓶中，攪拌1h。加入實(shí)施例1制得的化合物d1，冰浴下緩慢滴加三乙胺(4.39g，43.4mmol)，反應(yīng)18h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。加入食鹽水(15ml)，50℃下攪拌5h，冷卻至室溫，用ea和水萃取，有機(jī)層依次用稀nahco3溶液、水和稀食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，過(guò)柱純化，得化合物d34.803g，兩步收率96.5％。
實(shí)施例3
取實(shí)施例2制得的化合物d34.8g于500ml茄形瓶中，加入50mlthf，5ml水溶解產(chǎn)物，加入1.27glioh·h2o。室溫反應(yīng)過(guò)夜，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。ea和水萃取，有機(jī)層依次用稀hcl溶液、水和稀食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，即得化合物d8，投下步反應(yīng)。
實(shí)施例4
取實(shí)施例3制得的化合物d8、二溴乙?；?lián)苯(3.35g，8mmol)和乙腈(60ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(2.28g，22.5mmol)和0.31gki，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(250ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d104.5g。兩步收率69.2％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.10(d,j＝8.5hz,4h),7.96(d,j＝8.5hz,4h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),5.64(d,j＝17.0hz,2h),5.50(d,j＝17.0hz,2h),4.54(dd,j＝8.6,4.7hz,2h),4.05(t,j＝8.5hz,2h),3.83(dd,j＝16.7,7.2hz,2h),3.66(dd,j＝11.2,4.6hz,2h),3.54(s,6h),2.34–2.25(m,2h),2.17(dd,j＝11.9,5.7hz,2h),2.04–1.92(m,6h),0.91(dd,j＝10.9,6.7hz,12h).
13cnmr(101mhz,dmso)δ192.85(s),171.80(s),171.10(s),157.22(s),144.13(s),133.86(s),129.10(s),127.97(s),67.14(s),58.75(s),58.27(s),55.36(s),51.91(s),47.37(s),30.29(s),29.28(s),24.99(s),19.08(d,j＝16.4hz).
實(shí)施例5
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基聯(lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g，0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，于25℃左右，攪拌5h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d100.894g，收率63.6％。
實(shí)施例6
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至35℃左右，攪拌3h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d100.972g，收率69.5％。
實(shí)施例7
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d101.118g，收率79.9％。
實(shí)施例8
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至55℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d101.117g，收率79.8％。
實(shí)施例9
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿dipea(0.558g,4.32mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌4h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d101.12g，收率80.0％。
實(shí)施例10
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌5h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d101.09g，收率77.9％。
實(shí)施例11
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d101.118g，收率79.9％。
實(shí)施例12
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基聯(lián)苯(0.66g，1.8mmol)和二氯甲烷(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃ 左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d100.632g，收率45.2％。
實(shí)施例13
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙酰基聯(lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙酸乙酯(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d100.54g，收率38.6％。
實(shí)施例14
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和乙腈(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d101.118g，收率79.9％。
實(shí)施例15
取實(shí)施例3制得的化合物d8(1g,3.6mmol)、二溴乙?；?lián)苯(0.66g，1.8mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(0.43g，4.32mmol)和ki(0.059g,0.36mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫?zé)嶂?5℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(50ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d100.592g，收率42.3％。
實(shí)施例16
取實(shí)施例4制得的化合物d104.5g，醋酸銨(4.45g，0.057mol)和甲苯(50ml)于反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫到100℃左右，攪拌反應(yīng)15h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。降溫至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗滌；取有機(jī)層，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗滌兩次，分液， 取有機(jī)層，減壓濃縮，得油狀物過(guò)柱純化得游離堿3.1g，即達(dá)卡他韋化合物i，收率72.6％。
實(shí)施例17(化合物i晶種的制備)
取0.9g游離堿達(dá)卡他韋化合物i，控溫20℃，溶解于異丙醇(30ml)中，加入1.25m/lhcl/乙醇溶液(2.1ml)，攪拌下加入甲叔醚(30ml)，升溫至40℃，反應(yīng)過(guò)夜，降溫至0℃-10℃析出，過(guò)濾，用含有6ml異丙醇的甲基叔丁基醚洗滌(其中異丙醇和甲基叔丁基醚的體積比為1:2)，干燥，得0.5g白色晶體，為daclatasvirdihydrochloride的晶種。
實(shí)施例18
取l-脯氨酸(2g，0.017mol)于單口瓶中，加入10ml甲醇，控溫-5℃，緩慢加入socl2(2.07g，0.017mol)，逐漸恢復(fù)至室溫10℃反應(yīng)過(guò)夜，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。減壓濃縮，得油狀物，得化合物d1，直接投下一步反應(yīng)。
實(shí)施例19
取moc-l-纈氨酸(3.04g，17.4mmol)，edc.hcl(3.34g，17.4mmol)，hobt(2.65g，17.4mmol)和乙腈(15ml)于反應(yīng)瓶中，攪拌1h。加入實(shí)施例18制得的化合物d1，冰浴下緩慢滴加三乙胺(3.52g，34.8mmol)，0℃反應(yīng)12h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。加入食鹽水(15ml)，50℃下攪拌5h，冷卻至室溫，用ea和水萃取，有機(jī)層依次用稀nahco3溶液、水和稀食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，過(guò)柱純化，得化合物d34.487g，兩步收率93.4％。
實(shí)施例20
取實(shí)施例19制得的化合物d34.8g于500ml茄形瓶中，加入25mlthf，2.5ml水溶解產(chǎn)物，加入1.06glioh·h2o。室溫10℃反應(yīng)過(guò)夜，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。ea和水萃取，有機(jī)層依次用稀hcl溶液、水和稀食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，即得化合物d8，投下步反應(yīng)。
實(shí)施例21
取實(shí)施例20制得的化合物d8、二溴乙?；?lián)苯(3.35g，8mmol)和乙 腈(24ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(1.95g，19.2mmol)和0.133gki(0.8mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌2.5h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(250ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d104.38g。兩步收率67.3％。
實(shí)施例22
取實(shí)施例20制得的化合物d8、二溴乙酰基聯(lián)苯(3.35g，8mmol)和乙腈(60ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(2.28g，22.5mmol)和0.2gki，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至45℃左右，攪拌2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(250ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d104.53g。兩步收率69.6％。
實(shí)施例23
取實(shí)施例20制得的化合物d8、二溴乙酰基聯(lián)苯(3.35g，8mmol)和乙腈(120ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(2.44g，24mmol)和0.26gki(1.6mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至50℃左右，攪拌3.5h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(250ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d104.41g。兩步收率67.8％。
實(shí)施例24
取l-脯氨酸(2g，0.017mol)于單口瓶中，加入40ml甲醇，控溫0℃，緩慢加入socl2(3.1g，0.0255mol)，逐漸恢復(fù)至室溫30℃反應(yīng)過(guò)夜，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。減壓濃縮，得油狀物，得化合物d1，直接投下一步反應(yīng)。
實(shí)施例25
取moc-l-纈氨酸(3.04g，17.4mmol)，edc.hcl(5g，26.1mmol)，hobt(3.98g，26.1mmol)和乙腈(60ml)于反應(yīng)瓶中，攪拌1h。加入實(shí)施例24制得的化合物d1，冰浴下緩慢滴加三乙胺(5.28g，52.2mmol)，30℃反應(yīng)24h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。加入食鹽水(15ml)，50℃下攪拌5h，冷卻至室溫，用ea和水萃取，有機(jī)層依次用稀nahco3溶液、水和稀食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，過(guò)柱純化，得化合物d34.573g，兩步收率95.2％。
實(shí)施例26
取實(shí)施例25制得的化合物d34.8g于500ml茄形瓶中，加入100mlthf，10ml水溶解產(chǎn)物，加入2.12glioh·h2o。室溫30℃反應(yīng)過(guò)夜，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。ea和水萃取，有機(jī)層依次用稀hcl溶液、水和稀食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，即得化合物d8，投下步反應(yīng)。
實(shí)施例27
取實(shí)施例26制得的化合物d8、二溴乙?；?lián)苯(3.35g，8mmol)和乙腈(120ml)于單口瓶中，控溫20℃以下，加入有機(jī)堿tea(2.44g，24mmol)和0.24gnai(1.6mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至55℃左右，攪拌4h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液用13％的稀食鹽水(250ml)洗滌三次，減壓濃縮，得棕色油狀物。過(guò)柱純化得化合物d104.28g。兩步收率65.8％。
實(shí)施例28
取實(shí)施例21制得的化合物d104.5g，醋酸銨(4.45g，0.057mol)和甲苯(25ml)于反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫到80℃左右，攪拌反應(yīng)10h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。降溫至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗滌；取有機(jī)層，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗滌兩次，分液，取有機(jī)層，減壓濃縮，得油狀物過(guò)柱純化得游離堿2.23g，即達(dá)卡他韋化合物i，收率52.2％。
實(shí)施例29
取實(shí)施例22制得的化合物d104.5g，醋酸銨(8.9g，0.114mol)和乙苯(75ml)于反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫到90℃左右，攪拌反應(yīng)20h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。降溫至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗滌；取有機(jī)層，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗滌兩次，分液，取有機(jī)層，減壓濃縮，得油狀物過(guò)柱純化得游離堿2.88g，即達(dá)卡他韋化合物i，收率67.4％。
實(shí)施例30
取實(shí)施例23制得的化合物d104.5g，醋酸銨(2.225g，0.0285mol)和 二甲苯(50ml)于反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫到110℃左右，攪拌反應(yīng)12h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。降溫至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗滌；取有機(jī)層，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗滌兩次，分液，取有機(jī)層，減壓濃縮，得油狀物過(guò)柱純化得游離堿2.01g，即達(dá)卡他韋化合物i，收率47.1％。
實(shí)施例31
取實(shí)施例4制得的化合物d104.5g，醋酸銨(6.68g，0.085mol)和甲苯(50ml)于反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫到150℃左右，攪拌反應(yīng)15h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。降溫至75℃左右，用正丁醇(150ml)，10％的乙酸水溶液(200ml)洗滌；取有機(jī)層，用5％的乙酸水溶液(200ml)洗滌兩次，分液，取有機(jī)層，減壓濃縮，得油狀物過(guò)柱純化得游離堿2.6g，即達(dá)卡他韋化合物i，收率60.9％。