本發(fā)明屬于蛋白質藥物領域，具體而言，本發(fā)明涉及生長激素(GH)，尤其適合用于啟動卵泡發(fā)育并能提高妊娠率。另外，本發(fā)明還涉及GH的長效藥物制劑等。

背景技術：
生長激素(GrowthHormone，GH)是腺垂體細胞分泌的蛋白質肽類激素。目前多用于治療因腦垂體機能不足而導致的兒童侏儒癥或Turner綜合征，另外也可用于促進兒童生長，治療慢性腎功能不全、艾滋病衰竭、和衰老等，如可參見中國專利申請第201480011475.9和200810051562.3號等。然而，生長激素能促進除神經之外的機體組織生長，促進機體合成代謝和蛋白質合成，促進脂肪分解，并且對胰島素有拮抗作用，抑制葡萄糖利用而使血糖升高等作用，由此帶來促進組織生長的廣譜性和對血糖的影響，因而其在成人上的使用并不普遍，尤其腫瘤患者或者腫瘤高風險人群禁用。人GH可以通過成熟的基因重組技術獲得，如可參見中國專利申請第201510140034.5、201510025897.8、201380060578.X、201280048492.0、201210138578.4、201180045528.5和200810050760.8號等，而且目前多為用聚乙二醇(PEG)綴合而得的長效GH，可以有效減少其給藥次數。重組人GH(簡稱為rhGH)主要以注射劑(包括粉針劑)形式提供，也有新的制劑形式出現，包括包裹緩釋制劑和鼻部噴劑等，如可參見中國專利申請第201410238630.2、201310240170.2和201010251521.6號等。然而，現有技術并沒有公開GH能用于啟動靜止的卵泡發(fā)育，尤其是啟動卵巢功能衰退患者的卵巢內靜止卵泡發(fā)育。本發(fā)明人堅持長期深耕于GH的研究，令人意外地發(fā)現了GH在啟動卵泡發(fā)育(尤其是對于卵巢功能衰退患者，啟動其卵巢內靜止卵泡發(fā)育)和提高妊娠率(尤其是提高不孕不育癥患者的自然妊娠率)等方面可能有藥用價值的跡象，深入研究，最終設計出特別適合啟動卵泡發(fā)育并提高妊娠率的藥物應用(尤其是和雌激素聯(lián)合應用)。

技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于提供生長激素，其適合用于啟動卵泡發(fā)育并能提高妊娠率。本發(fā)明的目的還在于提供包含上述GH的綴合物和藥物組合物。另外，本發(fā)明的目的還在于提供上述GH的藥物應用，尤其是聯(lián)合應用。具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了生長激素，其適合用于啟動卵泡發(fā)育并能提高妊娠率。優(yōu)選本發(fā)明第一方面的生長激素是重組人生長激素。更優(yōu)選本發(fā)明第一方面的生長激素的氨基酸序列如SEQIDNO：1所示。在第二方面，本發(fā)明提供了綴合物，其由聚乙二醇通過連接基團與本發(fā)明第一方面的生長激素的單一游離氨基共價連接而成。GH的單一游離氨基可以是其N端的α氨基或其側鏈的游離氨基(如賴氨酸的側鏈氨基)，優(yōu)選是GH的N端的α氨基。優(yōu)選在本發(fā)明第二方面的綴合物中，連接基團能與GH的單一游離氨基共價連接，優(yōu)選能與N端的α氨基共價連接，合適的連接基團如N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)、琥珀酰亞胺丙酸酯(SPA)或醛等，優(yōu)選N-羥基琥珀酰亞胺基。優(yōu)選在本發(fā)明第二方面的綴合物中，PEG可以是直鏈PEG，也可以是支鏈PEG，優(yōu)選是支鏈PEG。PEG的分子量可以為10kDa～120kDa，優(yōu)選為30～90kDa，更優(yōu)選為約40kDa或約80kDa。其中，“約”表示上下限為所示數值的+10％，如約40kDa為36～44kDa。另外優(yōu)選本發(fā)明第二方面的綴合物是基本純的，即所述綴合物的純度不小于96％，優(yōu)選不小于98％，更優(yōu)選不小于99％，最優(yōu)選用高效大小排阻層析和/或反相高效液相層析檢測純度達到99％以上。在第三方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括本發(fā)明第一方面的生長激素和藥學上可接受的載體，或者包括本發(fā)明第二方面的綴合物和藥學上可接受的載體。在本文中，“藥學上可接受的載體”指無毒固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)填充劑、稀釋劑、緩沖劑、保護劑、防腐劑、包裹材料或其他制劑輔料。根據本領域的公知技術，可以根據治療目的、給藥途徑的需要將藥物組合物制成各種劑型，優(yōu)選該組合物為單位劑量形式，如固體制劑(如片劑、膜劑、丸劑、膠囊、粉劑、粉針劑、或顆粒劑等)、液體制劑(如糖漿劑和乳液劑、消毒的注射用溶液或懸浮液(即，水針劑)、氣霧劑或液體噴劑、滴劑、或針劑等)、以及自動注射裝置或栓劑。在本發(fā)明的具體實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物為注射劑，例如可以是水針劑或粉針劑。在第四方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的生長激素或本發(fā)明第二方面的綴合物在制備用于啟動卵泡發(fā)育的藥物中的應用。卵泡發(fā)育需經歷兩次募集過程，包括靜止的(始基)卵泡啟動募集和竇卵泡周期性募集。靜止的(始基)卵泡激活后經過初級卵泡，次級卵泡的發(fā)育階段到達竇前卵泡階段，接著竇卵泡族才能被募集，進一步發(fā)育。優(yōu)選在本發(fā)明第四方面的應用中，啟動卵泡發(fā)育是啟動卵巢內靜止卵泡發(fā)育。在本發(fā)明的具體實施方式中，GH能啟動卵巢功能衰退患者的卵巢內靜止卵泡發(fā)育。在第五方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的第一方面生長激素或本發(fā)明第二方面的綴合物在制備能提高妊娠率的藥物中的應用?，F代社會，尤其是我國，由于計劃生育的實施、婦女生育年齡的延遲以及人工流產等因素，導致不孕不育率呈逐漸走高的趨勢，不得不求助于輔助生殖技術(如，試管嬰兒)。優(yōu)選在本發(fā)明第五方面的應用中，妊娠率是自然妊娠率，即GH可以在自然受孕中使用，而無需借助試管嬰兒等輔助生殖技術，更為易于為患者接受。在本發(fā)明的具體實施方式中，GH能提高不孕不育患者的自然妊娠率。優(yōu)選本發(fā)明第四或第五方面的應用其是聯(lián)合應用，即本發(fā)明第一方面的生長激素或本發(fā)明第二方面的綴合物與第二藥劑聯(lián)合在制備藥物中的應用。優(yōu)選其中第二藥劑是雌激素，例如戊酸雌二醇、脫氫表雄酮和/或地屈孕酮。另外在本發(fā)明第四或第五方面的應用中，藥物可以以合適的藥物制劑形式來提供本本發(fā)明第一方面的生長激素或本發(fā)明第二方面的綴合物。優(yōu)選其中，藥物是本發(fā)明第三方面的藥物組合物。本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明的生長激素，特別是以本發(fā)明的綴合物的形式提供，能有效啟動卵泡發(fā)育，尤其是能有效能啟動卵巢功能衰退患者的卵巢內靜止卵泡發(fā)育，并能提高妊娠率，尤其是自然妊娠率，而可以減少試管嬰兒等輔助生殖技術的使用。為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，并不構成對本發(fā)明范圍的限制。顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發(fā)明的范圍內對本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍內。另外，本發(fā)明引用了公開文獻，這些文獻也是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內容均納入本發(fā)明進行參考，就好像它們的全文已經在本發(fā)明說明書中重復敘述過一樣。具體實施方式以下本文將通過具體的實施例來描述發(fā)明。如未特別指明之處，可根據本領域技術人員所熟悉的《藥物制劑學》等手冊和相關藥物法規(guī)、規(guī)定(尤其是CFDA的相關臨床試驗指引)以及本文所引用的參考文獻中所列的方法來實施。另外，實施例中所使用的材料除有特別說明外，均可通過商業(yè)途徑從市場上購買。實施例1PEG-GH提高妊娠率的臨床試驗用于本實施例的長效生長激素是PEG化的rhGH，可參照中國專利200810050760的實施例制備，其中rhGH的氨基酸序列如本文所附序列表中的SEQIDNO:1所示。知情同意的60例女性不孕不育患者接受試驗，這些患者的基礎FSH>40，AMH<0.5ng/ml，未見竇卵泡(2-9mm)；近期無促性腺激素釋放激素(GnRH)用藥史；輸卵管通暢；無男方不孕因素。將這些患者隨機分成兩組，其中，試驗組(30例)的患者每7天1次皮下注射長效生長激素(以rhGH計，2.25mg)，同時每天口服戊酸雌二醇2mg和脫氫表雄酮25mg，并在子宮內膜厚度≥6mm后，口服地屈孕酮10天(劑量為10mg/日)，持續(xù)6個月；對照組(30例)的患者進行與上述基本相同的過程，區(qū)別僅在于不注射長效生長激素。試驗結果顯示，試驗組中有10例患者B超下觀察到了9mm以上竇卵泡，且最終有5例患者獲得自然妊娠；而對照組中僅1例患者觀察到了9mm以上竇卵泡發(fā)育，而且無一獲得妊娠。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。