本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及1,3,4-噻二唑類化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1,3,4-噻二唑在許多領(lǐng)域都有重要應(yīng)用。在工業(yè)方面，1,3,4-噻二唑類化合物主要被用作潤(rùn)滑油脂抗磨擠壓劑，也用作鉬、石墨等礦石的浮選劑；在農(nóng)業(yè)方面，1,3,4-噻二唑類化合物主要用作除莠劑、滅草劑、殺菌、抑菌劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等；在醫(yī)藥方面，1,3,4-噻二唑類化合物是一類具有較高生物活性的雜環(huán)化合物，常作為藥物中間體主要用來合成具有抗菌、抗焦慮、抗癌活性的藥物，因而近年來1,3,4-噻二唑類化合物已成為研究的重點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，其屬于一種新的1,3,4-噻二唑類化合物，拓寬了1,3,4-噻二唑類化合物的研究領(lǐng)域。

本發(fā)明的另一目的在于提供2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制備方法。

本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的。

2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：

2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制備方法，包括如下步驟：

S1.將1,3,4-噻二唑-2-胺、2,4-二甲氧基苯甲醛，攪拌下逐滴加入鈦酸四異丙酯，滴加完畢后，25℃攪拌反應(yīng)1h，再逐滴加入三乙酰氧基硼氫化鈉，25℃攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)完全，純化處理后得白色固體，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑；

S2.-78℃條件下，往S1產(chǎn)物的四氫呋喃溶液中，攪拌下逐滴加入雙(三甲硅基)氨基鋰，25℃攪拌反應(yīng)40min后，再次冷卻至-78℃，然后攪拌下逐滴加入5-氯-2,4,-二氟苯磺酰氯，-78℃條件下攪拌反應(yīng)1h后，再在25℃下攪拌反應(yīng)4h，反應(yīng)完全，純化處理后得白色固體，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑；

S3.攪拌條件下，往4-(三氟甲基)苯酚的四氫呋喃和水溶液中依次加入碘和碳酸鈉，25℃攪拌反應(yīng)24h后,反應(yīng)完全，純化處理后得黃色固體，即化合物2-碘-4-(三氟甲基)苯酚；

S4.25℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，往無水乙腈中依次加入氟化銫、4-(三丁基錫)噠嗪、S3產(chǎn)物、四(三苯基膦)鈀和碘化亞銅，50℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)完全，純化處理后得白色固體，即化合物2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚；

S5.25℃條件下，往S2產(chǎn)物的二甲基亞砜溶液中依次加入碳酸鉀和S4產(chǎn)物，25℃下攪拌反應(yīng)18h，反應(yīng)完全，純化處理后得白色固體，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑。

步驟S1～2以1,3,4-噻二唑-2-胺(1)、2,4-二甲氧基苯甲醛(2)等為基本原料，經(jīng)2步反應(yīng)得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)，具體合成路線如下列反應(yīng)式。兩步反應(yīng)總收率為68.4％。化合物(3)和化合物(5)經(jīng)LC-MS表征，且S2產(chǎn)物化合物(5)未見文獻(xiàn)報(bào)道。

其中，1為1,3,4-噻二唑-2-胺；2為2,4-二甲氧基苯甲醛；(S1條件：二氯甲烷，鈦酸四異丙酯，三乙酰氧基硼氫化鈉)；3為2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑；4為5-氯-2,4,-二氟苯磺酰氯；(S2條件：雙(三甲硅基)氨基鋰，四氫呋喃)；5為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑。

步驟S3～4以4-(三氟甲基)苯酚(6)等為基本原料，經(jīng)2步反應(yīng)得化合物2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚(9)，具體合成路線如下反應(yīng)式。兩步反應(yīng)總收率為57.3％?；衔?7)和化合物(9)經(jīng)LC-MS表征。

其中，6為4-(三氟甲基)苯酚；(S3條件：碘，碳酸鈉，四氫呋喃，水)；7為2-碘-4-(三氟甲基)苯酚；8為4-(三丁基錫)噠嗪；(S4條件：氟化銫，碘化亞銅，四(三苯基膦)鈀，乙腈)9為2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚。

步驟S5具體合成路線如下反應(yīng)式：

其中，9為2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚；5為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑；10為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，即式(Ⅰ)所示化合物。

優(yōu)選地，S1所述純化處理的步驟為：加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相收集，加適量硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇體積比50:1至30:1，得S1產(chǎn)物。

優(yōu)選地，S2所述純化處理的步驟為：加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相收集，經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌后，加入適量硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后得粗品，粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯體積比為1:0至1:2，得S2產(chǎn)物。

優(yōu)選地，S3所述純化處理的步驟為：加入適量5％硫脲溶液除去多余的碘后，用乙醚萃取三次，收集有機(jī)相，干燥，濃縮后得粗品，粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:二氯甲烷體積比為10:1至6:1，得S3產(chǎn)物。

優(yōu)選地，S4所述純化處理的步驟為：加入適量鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，過濾，用甲基叔丁基醚萃取三次，收集水相，加入適量氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝4～5后，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有機(jī)相，干燥后濃縮得粗品，粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇體積比為20:1，得S4產(chǎn)物。

優(yōu)選地，S5所述純化處理的步驟為：加入適量氫氧化鈉溶液淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，有機(jī)相再經(jīng)適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次后，干燥后濃縮得粗品，粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯體積比為1:3，得S5產(chǎn)物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果在于：

本發(fā)明合成的2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑?qū)儆谝环N新型的1,3,4-噻二唑衍生物，拓寬了1,3,4-噻二唑類化合物的研究領(lǐng)域，而且，其制備工藝簡(jiǎn)單，合成產(chǎn)率高。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。

實(shí)施例1

一種1,3,4-噻二唑類化合物，為2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：

2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制備方法，包括如下步驟：

S1.在500ml燒瓶中依次加入1,3,4-噻二唑-2-胺(1)(12.4g,74.6mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(2)(8.3g,82mmol)、二氯甲烷(200mL)，攪拌下逐滴加入鈦酸四異丙酯(53g,186.5mmol)，滴加完畢后，25℃攪拌反應(yīng)1h，再逐滴加入三乙酰氧基硼氫化鈉(33g,149mmol)，25℃攪拌反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測(cè)原料1,3,4-噻二唑-2-胺(1)反應(yīng)完全；

后處理：加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用氫氧化鈉溶液(6mol/L)調(diào)節(jié)pH值至9，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相收集，加適量硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后分離。柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇＝50:1至30:1(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)(白色固體，15g)，收率為80％，LC-MS:[M+H]⁺＝252.1。

S2.-78℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)(7.5g,30mmmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中，攪拌下逐滴加入雙(三甲硅基)氨基鋰(1mol/L四氫呋喃溶液)(36mL,36mmol)，25℃攪拌反應(yīng)40min后，再次冷卻至-78℃，然后攪拌下逐滴加入5-氯-2,4,-二氟苯磺酰氯(4)(7.4g,30mmol)，-78℃條件下攪拌反應(yīng)1h后，再在25℃下攪拌反應(yīng)4h。TLC監(jiān)測(cè)原料2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)反應(yīng)完全；

后處理：加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相收集，經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌后，加入適量硫酸鎂干燥，過濾，濃縮后得粗品。粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:2(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(白色固體，11.9g)，收率為85.5％，LC-MS:[M+H]⁺＝462.1。

S3.攪拌條件下，往4-(三氟甲基)苯酚(6)(241mmol,39g)的四氫呋喃(200mL)和水(200mL)溶液中依次加入碘(265mmol,67g)和碳酸鈉(265mmol,28g)，25℃攪拌反應(yīng)24h后,TLC監(jiān)測(cè)原料4-(三氟甲基)苯酚(6)反應(yīng)完全；

后處理：加入適量5％硫脲溶液除去多余的碘后，用乙醚萃取三次，收集有機(jī)相，干燥，濃縮后得粗品。粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:二氯甲烷＝10:1至6:1(體積比)，得化合物2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(7)(黃色固體，42.7g)，收率為63％，LC-MS:[M+H]⁺＝286.9。

S4.25℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，往無水乙腈(150mL)中依次加入氟化銫(6.08g,40moles)、4-(三丁基錫)噠嗪(8)(7.4g,20mmoles)、2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(7)(5.76g,20mmoles)、四(三苯基膦)鈀(0.76g,4mmole)和碘化亞銅(6.08g,40mmol)。50℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌反應(yīng)2h。TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全；

后處理：加入適量鹽酸溶液(2mol/L)淬滅反應(yīng)，過濾，用甲基叔丁基醚萃取三次，收集水相，加入適量氫氧化鈉溶液(4mol/L)調(diào)節(jié)pH＝4～5后，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有機(jī)相，干燥后濃縮得粗品。粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：二氯甲烷:甲醇＝20:1，得化合物2-(4-噠嗪)-4-(三氟甲基)苯酚(9)(白色固體，4.37g)，收率為91％，LC-MS:[M+H]⁺＝241.1。

S5.25℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亞砜溶液(60mL)中依次加入碳酸鉀(3g,21.84mmol)和2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下攪 拌反應(yīng)18h，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全；

后處理：加入適量氫氧化鈉溶液(2mol/L)淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，有機(jī)相再經(jīng)適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次后，干燥后濃縮得粗品。粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固體，9.9g)，收率為80％。

S5產(chǎn)物：1H NMR(300MHz,CD3OD):9.50(s,1H),9.31-9.19(m,1H),8.07-7.75(m,5H),7.28-6.89(m,3H),6.53-6.17(m,2H),5.26(s,2H),3.84-3.57(m,6H).LC-MS:M/Z＝682.0[M+H]+,tR＝1.66min.HPLC:86％(214nm),88％(254nm),tR＝3.89min。

實(shí)施例2

S1～S4同實(shí)施例1；

S5.25℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亞砜溶液(60mL)中依次加入碳酸鉀(3.77g,27.3mmol)和2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下攪拌反應(yīng)18h，TLC監(jiān)測(cè)原料基本反應(yīng)完全。

后處理：加入適量氫氧化鈉溶液(2mol/L)淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，有機(jī)相再經(jīng)適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次后，干燥后濃縮得粗品。粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(體積比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固體，5.57g)，收率為45％。

實(shí)施例3

S1～S4同實(shí)施例1；

S5.25℃條件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亞砜溶液(60mL)中依次加入碳酸鈉(2.3g,21.84mmol)和2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下攪拌反應(yīng)18h，TLC監(jiān)測(cè)原料基本反應(yīng)完全。

后處理：加入適量氫氧化鈉溶液(2mol/L)淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，有機(jī)相再經(jīng)適量水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次后，干燥后濃縮得粗品。粗品經(jīng)柱層析分離，條件為：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(體積比)，得 化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-噠嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固體，2.6g)，收率為21％。

由實(shí)施例1～3的三種反應(yīng)條件及其收率可知S5步驟中，碳酸鉀比碳酸鈉更適合，這可能是由于碳酸鉀的堿性比碳酸鈉的堿性更適合S5，以及，碳酸鉀在S5的反應(yīng)體系中溶解性比碳酸鈉更好。此外，實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)碳酸鉀用量為原料(5)的1.2倍當(dāng)量時(shí)，S5收率最高(80％)；當(dāng)碳酸鉀用量為原料(5)的1.5倍當(dāng)量時(shí)，S5收率為45％，這可能是由于碳酸鉀用量為原料(5)的1.5倍當(dāng)量時(shí)，堿性過強(qiáng)，反而降低了反應(yīng)收率。因此，S5選擇碳酸鉀為堿，用量為原料(5)的1.2倍當(dāng)量，此時(shí)，Step5反應(yīng)收率最高。

應(yīng)用例

化合物(10)抗菌活性測(cè)定：化合物(10)樣品濃度為500mg/L，取藥液1mL，注入培養(yǎng)皿內(nèi)，再加入9mL的PSA培養(yǎng)基，制成50mg/L含藥平板。將培養(yǎng)好的供試菌用打孔器打取直徑5mm菌餅，置于含藥平板內(nèi)，每皿3塊呈等邊三角形擺放。以不加藥劑做空白對(duì)照。將各處理于24±1℃培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)48h后，計(jì)量各處理菌絲擴(kuò)展直徑，并與對(duì)照相比較，計(jì)算相對(duì)抑制百分率。活性分級(jí)指標(biāo)：A級(jí)：大于等于90％；B級(jí)：70～90％；C級(jí)：50～70％；D級(jí)：小于50％。

化合物(10)生物活性：生物活性測(cè)試結(jié)果見表1。從表1中可以看出，化合物(10)對(duì)番茄早疫病菌、蘋果輪紋病菌、小麥赤霉病菌、花生褐斑病菌有著良好的抑制作用，其中對(duì)番茄早疫病菌的抑制率高達(dá)85.3％。

表1 化合物(10)的殺菌活性