本發(fā)明屬于手性化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種手性ugi's胺及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法和在合成josiphos類二茂鐵雙膦配體中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

手性二茂鐵在不對稱催化、材料科學(xué)以及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛和深入的研究【(a)hyashi,t.；togni,a.,eds.inferrocenes；vch:weinheim,germany,1995.(b)togni,a.；haltermann,r.l.,eds.inmetallocenes；vch:weinheim,germany,1998.(c)stepnicka,p.,ed.inferrocenes；wiley:chichester,2008.】,其中關(guān)鍵中間體手性ugi’s胺開始是由外消旋體經(jīng)過(r)-(+)-酒石酸拆分得到的【(a)marquarding,d.；klusacek,h.；gokel,g.；hoffmann,p.；ugi,i.k.,j.am.chem.soc.1970,92,5389-5393；(b)battelle,l.f.；bau,r.；gokel,g.w.；oyakawa,r.t.；ugi,i.k.,angew.chem.int.ed.1972,11,138-140；(c)battelle,l.f.；bau,r.；gokel,g.w.；oyakawa,r.t.；ugi,i.k.,j.am.chem.soc.1973,95,482-486；(d)gokel,g.w.；ugi,i.k.,j.chem.educ.1972,49,294-296；】。此后，用酶催化的方法制備手性ugi’s胺成為了主流方法，即采用酶選擇性酯化外消旋1-二茂鐵基乙醇制備公斤級的規(guī)模。為了避免繁瑣的重結(jié)晶過程，現(xiàn)在制備ugi's胺時都會在之前的步驟引入手性中心，即先制備手性1-二茂鐵基乙醇然后再合成光學(xué)純的ugi’s胺。但是上述方法在公斤級制備中經(jīng)常會遇到手性純度或者合成效率不高以及需要使用昂貴的手性催化劑等問題【(a)blaser,h.u.；pugin,b.；spindler,f.；thommen,m.,acc.chem.res.2007,40,1240-1250；(b)schwink,l.；knochel,p.；tetrahedronlett.1996,37,25-28；(c)blaser,h.u.；spindler,f.；studer,m.,appl.catal.,a2001,221,119-143.(d)lam,w.s.；kok,s.h.l.；au-yeung,t.t.l.；wu,j.；cheung,h.y.；lam,f.l.；yeung,c.h.；chan,a.s.c.,adv.syn.cata.2006,348,370-374.】。手性ugi's胺的特性決定其在高光學(xué)活性的手性二茂鐵配體制備中成為關(guān)鍵中間體，以r構(gòu)型的ugi's胺制備sfc構(gòu)型的手性二茂鐵衍生物是手性二茂鐵配體合成的常用策略【hayashi,t.；mise,t.；fukushima,m.；kagotani,m.；nagashima,n.；hamada,y.；matsumoto,a.；kawakami,s.；konishi,m.；yamamoto,k.；kumada,m.；bull.chem.soc.jpn.1980,53,1138-1151.】。鑒于手性二茂鐵化合物廣泛的用途，但又缺乏高效的合成工藝來大量制備手性ugi's胺，研究者希望找到一種不使用手性拆分的方式高效低廉地合成手性ugi's胺進而找到高效低廉合成手性josiphos類二茂鐵雙膦配體的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種全新的手性二茂鐵化合物關(guān)鍵中間體手性ugi's胺及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體的制備方法。本發(fā)明利用商業(yè)易得的手性胺高效地合成了具有高光學(xué)純度的手性ugi's胺，并且可以利用該手性ugi's胺制備一系列josiphos類二茂鐵雙膦配體，所述josiphos類二茂鐵雙膦配體在金屬催化的不對稱反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種式(i)所示的手性ugi's胺及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，反應(yīng)過程如路線(1)所示；

路線(1)

具體來說，包含以下反應(yīng)步驟：

1)式(v)二茂鐵衍生物和式(vi)手性胺經(jīng)過還原胺化反應(yīng)，得到式(iv)化合物；

2)式(iv)化合物經(jīng)過胺基的還原胺化反應(yīng)或胺基的烷基化反應(yīng)，得到式(iii)化合物；

3)式(iii)化合物與酸酐(r⁶co)2o發(fā)生取代反應(yīng)后得到式(ii)化合物；

4)式(ii)化合物與胺hnr³r⁴發(fā)生胺取代反應(yīng)，得到式(i)手性ugi's胺及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體。

其中，步驟(1)中：

所述的還原胺化反應(yīng)是以式(v)所示的化合物為原料與式(vi)所示的手性胺在lewis酸條件下進行縮合反應(yīng)，生成亞胺；再在還原劑作用下進行還原亞胺反應(yīng)，得到式(iv)所示的化合物。

其中，所述lewis酸是鈦酸四異丙酯ti(oi-pr)4，三氧化鋁al2o3等。

其中，所述還原劑為硼氫化鈉nabh4，、硼烷bh3、三乙基硅烷et3sih、硼氫化鋅zn(bh4)2等。

其中，所述縮合反應(yīng)在乙醇或甲苯等溶劑中進行；所述還原亞胺反應(yīng)在甲醇和/或乙醇中進行。

其中，所述式(v)所示化合物與所述的lewis酸及式(vi)所示手性胺的摩爾比分別為1：(1～3)：(1～3)。

其中，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為35-45℃。

其中，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)時間為8-24h。

其中，所述還原亞胺反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25℃；

其中，所述還原亞胺反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-24h。

其中，步驟(2)中：

所述的還原胺化反應(yīng)為式(iv)所示化合物在質(zhì)子性有機溶劑中，在氰基硼氫化鈉的作用下，與醛進行反應(yīng)生成式(iii)所示化合物。

所述的胺基的烷基化反應(yīng)為式(iv)所示化合物與鹵代烷進行反應(yīng)生成式(iii)所示化合物。

其中，所述的還原胺化反應(yīng)中：

其中，所述的質(zhì)子性有機溶劑為甲醇或乙醇。

所述醛包括甲醛，乙醛。

所述鹵代烷包括碘甲烷，碘乙烷，溴乙烷。

其中，所述式(iv)所示化合物與所述氰基硼氫化鈉及醛的摩爾比為1：(0.5～2.0)：(2.0～6.0)。

其中，所述還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15-50℃。

其中，所述還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-24h。

其中，所述的胺基的烷基化反應(yīng)中：

其中，所述式(iv)所示化合物與所述鹵代烷的摩爾比為1:(1～10)。

其中，所述胺基的還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15-50℃；

其中，所述胺基的還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-24h。

其中，步驟(3)中，

所述取代反應(yīng)為式(iii)所示化合物在酸酐(r⁶co)2o中反應(yīng)制得式(ii)所示化合物。

其中，所述式(iii)所示化合物與所述酸酐的摩爾比為1：(1～20)。

其中，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60-80℃；

其中，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-8h。

其中，步驟(4)中，

所述胺取代反應(yīng)為在甲醇中，式(ii)所示化合物與胺hnr³r⁴反應(yīng)制得式(i)所示化合物。

其中，式(ii)所示化合物與胺hnr³r⁴的摩爾比為1：(1.0～6.0)。

其中，所述胺取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15-50℃；

其中，所述胺取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為2-24h。

其中，r為c1-6烷基；r¹為c1-6烷基、芳基；r²為氫、c1-6烷基、芳基、鹵素；r³和r⁴各自獨立地分別為氫、c1-6烷基、芳基，r³和r⁴與所連接的氮原子形成4-8元環(huán)，所形成的環(huán)可包含1-3個雜原子；r⁵為c1-6烷基；r⁶為c1-6烷基、芳基；ar為芳基。

本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r³、r⁴、r⁵、r⁶分別為me，r²為h，ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r³、r⁴、r⁵、r⁶分別為me，r²為et，ar為苯基或取代苯基。

其中，所述式(iv)化合物、式(iii)化合物、式(ii)化合物、式(i)化合物為其所對應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體。

本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，一種式(ia)所示的手性ugi's胺及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，包含以下反應(yīng)步驟：

1)式(va)所示的乙酰基二茂鐵和式(via)所示的手性r(+)-α-甲基芐胺經(jīng)過縮合反應(yīng)，然后再經(jīng)過還原反應(yīng)，得到式(iva)所示的化合物；

2)式(iva)所示的化合物與甲醛反應(yīng)后，再經(jīng)過還原反應(yīng)，得到式(iiia)所示的化合物；或者式(iva)所示的化合物與碘甲烷反應(yīng)后得到式(iiia)所示的化合物；

3)式(iiia)所示的化合物與乙酸酐(meco)2o反應(yīng)，得到式(iia)所示的化合物；

4)式(iia)所示的化合物與胺hnme2發(fā)生取代反應(yīng)后得到式(ia)所示的手性ugi's胺及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體；

反應(yīng)過程如路線1-a所示：

路線1-a

本發(fā)明還提出了一種式(iii)手性化合物及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，式(iv)化合物經(jīng)過胺基的還原胺化或胺基的烷基化反應(yīng)，得到式(iii)化合物；反應(yīng)過程如反應(yīng)式(1)所示：

反應(yīng)式(1)

其中，r為c1-6烷基；r¹為c1-6烷基、芳基；r²為氫、c1-6烷基、芳基、鹵素；r⁵為c1-6烷基；ar為芳基。

本發(fā)明還提供了一種式(ii)所示的手性化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，具體來說，包含以下反應(yīng)步驟：

式(iii)所示的化合物與酸酐(r⁶co)2o反應(yīng)，得到式(ii)所示的化合物。

反應(yīng)式(2)

其中，r為c1-6烷基；r¹為c1-6烷基、芳基；r²為氫、c1-6烷基、芳基、鹵素；r⁵為c1-6烷基；r⁶為c1-6烷基、芳基；ar為芳基。

優(yōu)選地，所述r為me，所述r¹為me或bn，所述r²為氫、me、et、cl或br，所述r⁵為me，所述r⁶為me，所述ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明由式(iii)所示的化合物與酸酐(r⁶co)2o反應(yīng)，得到式(ii)所示的化合物中，一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r⁵、r⁶分別為me，r²為h，ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明由式(iii)所示的化合物與酸酐(r⁶co)2o反應(yīng)，得到式(ii)所示的化合物中，另一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r⁵、r⁶分別為me，r²為et，ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明提供了另一種式(i)所示的手性ugi's胺及其衍生物與它們的光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，反應(yīng)過程如路線(2)所示，

路線(2)

具體來說，包含以下反應(yīng)步驟：

1)式(iv)所示的化合物經(jīng)過氫解反應(yīng)(或稱為氫化脫芐)，得到式(vii)所示的化合物；

2)式(vii)所示的化合物經(jīng)過還原胺化反應(yīng)或胺烷基化反應(yīng)，得到式(i)所示的手性ugi's胺及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體。

其中，步驟(1)中，

所述的氫解反應(yīng)為在質(zhì)子性有機溶劑中，式(iv)所示的化合物在pd/c或pd(oh)2作用下和h2發(fā)生反應(yīng)，生成式(vii)所示的化合物。

其中，所述質(zhì)子性溶劑為甲醇或乙醇。

其中，所述式(iv)化合物與所述pd/c或pd(oh)2的質(zhì)量比為1：(1％～20％)。

其中，所述的氫解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25-55℃。

其中，所述的氫解反應(yīng)的反應(yīng)時間為4–48h。

其中，步驟(2)中，

所述還原胺化反應(yīng)為在質(zhì)子性有機溶劑中，在氫氣h2作用下，式(vii)化合物與醛反應(yīng)制得式(i)化合物。所述胺烷基化反應(yīng)為在質(zhì)子性有機溶劑中，式(vii)化合物與鹵代烴反應(yīng)制得式(i)化合物。

其中，還原胺化反應(yīng)中，

其中，所述質(zhì)子性溶劑為甲醇或乙醇。

其中，所述醛包括甲醛，乙醛。

其中，所述式(vii)化合物與醛的摩爾比為1：(2～10)。

其中，所述還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25-60℃。

其中，所述還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)時間為2-24h。

其中，所述胺烷基化反應(yīng)中，

其中，所述質(zhì)子性溶劑為甲醇或乙醇。

其中，所述鹵代烴為r³x和/或r⁴x，包括碘甲烷，碘乙烷，溴乙烷。

其中，所述式(vii)化合物與鹵代烴的摩爾比為1：(1～10)。

其中，所述胺烷基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25-35℃。

其中，所述胺烷基化反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-12h℃。

其中，r為c1-6烷基；r¹為c1-6烷基、芳基；r²為氫、c1-6烷基、芳基、鹵素；r³和r⁴各自獨立地分別為氫、c1-6烷基、芳基，r³和r⁴與所連接的氮原子形成4-8元環(huán)，所形成的環(huán)可包含1-3個雜原子；ar為芳基。

本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r³、r⁴分別為me，r²為h，ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r³、r⁴分別為me，r²為et，ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明一個具體的實施方式中，式(ia)所示的手性ugi's胺及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，包含以下反應(yīng)步驟：

1)式(iva)化合物在pd/c或pd(oh)2等催化劑的作用下與h2發(fā)生反應(yīng)生成式(viia)化合物。

2)式(viia)所示的化合物與甲醛反應(yīng)后再經(jīng)過還原反應(yīng)后得到式(ia)所示的化合物；或者式(viia)所示的化合物與碘甲烷反應(yīng)后得到式(ia)所示的化合物；所述反應(yīng)如路線2-a所示；

路線2-a

本發(fā)明還提供了一種式(vii)所示的手性胺及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，具體來說，包含以下反應(yīng)步驟：

式(iv)化合物在pd/c或pd(oh)2等催化劑的作用下與h2發(fā)生反應(yīng)生成式(vii)化合物；所述反應(yīng)如反應(yīng)式(3)所述

反應(yīng)式(3)

其中，r為c1-6烷基；r¹為c1-6烷基、芳基；r²為氫、c1-6烷基、芳基、鹵素；ar為芳基。

本發(fā)明由式(iv)化合物制備式(vii)化合物中，一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹分別為me，r²為h，ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明由式(iv)化合物制備式(vii)化合物中，另一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹分別為me，r²為et，ar為苯基或取代苯基。

本發(fā)明還提供了一種式(i)所示的手性ugi's胺及其衍生物與它們的光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，

具體來說，包含以下反應(yīng)步驟：

式(vii)所示的化合物經(jīng)過還原胺化或烷基化反應(yīng)，得到式(i)所示的手性ugi's胺及其衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體；所述反應(yīng)如反應(yīng)式(4)所示。

反應(yīng)式(4)

其中，r¹為c1-6烷基、芳基；r²為氫、c1-6烷基、芳基、鹵素；r³和r⁴各自獨立地分別為氫、c1-6烷基、芳基，r³和r⁴與所連接的氮原子形成4-8元環(huán)，所形成的環(huán)可包含1-3個雜原子。

本發(fā)明由式(vii)所示的化合物制備式(i)所示化合物中，一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r³、r⁴分別為me，r²為h。

本發(fā)明由式(vii)所示的化合物制備式(i)所示化合物中，另一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r、r¹、r³、r⁴分別為me，r²為et。

本發(fā)明還提出了如式(iv'),(vii’),(i')所示的手性二茂鐵化合物。

其中，r為c1-6烷基；r¹為c1-6烷基、芳基；r³和r⁴各自獨立地分別為氫、c1-6烷基、芳基，r³和r⁴與所連接的氮原子形成4-8元環(huán)，所形成的環(huán)可包含1-3個雜原子；ar為芳基。

其中，所示的化合物(iv'),(vii’),(i')為其所對應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體。

本發(fā)明還提出了如式(iv'),(vii’),(i')所示的手性二茂鐵化合物在制備手性ugi's胺中的應(yīng)用

本發(fā)明還提出了如式(iv'),(vii’),(i')所示的手性二茂鐵化合物在制備josiphos類二茂鐵雙膦配體中的應(yīng)用，所述應(yīng)用包括如下步驟：直接進行取代反應(yīng)制備不同類型josiphos類二茂鐵雙膦配體。

本發(fā)明的合成方法條件溫和，原料易得廉價，合成路線簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)物式(i)化合物作為手性二茂鐵josiphos二膦配體的重要中間體，廣泛適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明合成方法通過利用商業(yè)易得的手性胺高效地合成了具有高光學(xué)純度的手性ugi's胺及其衍生物，提高了整個路線的收率以及產(chǎn)物的光學(xué)純度，雜質(zhì)簡單易除，成本可控。

本發(fā)明所使用的術(shù)語，除有相反的表述外，具有如下的含義：

“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，優(yōu)選包括1至6個碳原子。非限制性實施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代。

“芳基”指6至10元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即其帶有相鄰對碳原子的環(huán))基團，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基。

縮寫表：

具體實施方式

結(jié)合以下具體實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細(xì)說明。實施本發(fā)明的過程、條件、實驗方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識和公知常識，本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。

實施例1

稱取va(100.0g，438.4mmol),鈦酸四異丙酯[ti(oipr)4](263.0ml，876.9mmol)和r-(+)-α-甲基芐胺(113.1ml，876.9mmol)于2000ml圓底燒瓶內(nèi)，加入500.0mletoh溶解。攪拌反應(yīng)14h后，稱取nabh4(24.9g，657.7mmol)分批加入到反應(yīng)瓶內(nèi)，然后再攪拌2h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物加2400.0ml甲基叔丁基醚(mtbe)溶解，然后再加入1200.0ml2n的鹽酸，攪拌2h，過濾，得到黃色固體，用堿游離得到86.0g目標(biāo)化合物iva，產(chǎn)率：58.9％，黃色固體。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:333(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.26-7.33(m,4h),7.19-7.23(m,1h),4.09(br.s.,1h),4.05(d,j＝6.8hz,2h),4.01(s,5h),3.95(s,1h),3.72-3.79(m,1h),3.26(q,j＝6.4hz,1h),1.33(d,j＝6.3hz,3h),1.16(d,j＝6.3hz,3h)。

路線1：

實施例2

稱取iva(68.0g，240.1mmol)和nabh3cn(10.3g，163.2mmol)于1000ml的圓底燒瓶內(nèi)，加340.0mlmeoh溶解，稱取甲醛水溶液(58.0g，714.2mmol，37％)，攪拌下滴加到反應(yīng)瓶內(nèi)。2h后反應(yīng)完畢，加入到3400.0ml水中淬滅，析出大量黃色固體，過濾，得到57.1g目標(biāo)化合物iiia，產(chǎn)率：80.6％，黃色固體。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:347(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.26-7.34(m,4h),7.18-7.22(m,1h),4.04(m,4h),3.95(s,5h),3.72(d,j＝6.8hz,1h),3.43(d,j＝6.5hz,1h),1.85(s,3h),1.31(d,j＝6.8hz,3h),1.17(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例3

稱取iiia(25.0g，72.0mmol)于250ml的圓底燒瓶內(nèi)，用125.0ml乙酸酐溶解，加熱至65℃。16h反應(yīng)完畢，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸酐，殘留物用140.0ml甲醇溶解，稱取二甲胺水溶液(24.4g，216.0mmol，40％)，攪拌下滴加到反應(yīng)瓶內(nèi)。16h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去meoh后，向殘留物中用400.0ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，得到16.1g目標(biāo)化合物ia，收率：87.0％，黃色油狀物。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:257(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)4.02-4.07(m,9h),3.52(d,j＝6.8hz,1h),2.00(s,6h),1.37(d,j＝7.0hz,3h)。

路線2：

實施例4

稱取iiia(44.0g，132.0mmol)于1000ml圓底燒瓶內(nèi)，加入300.0ml甲醇溶解，稱取pd/c(8.8g，w％＝10％)，攪拌下加入反應(yīng)瓶內(nèi)，氫氣環(huán)境下加熱至50℃，16h后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫，量取甲醛水溶液(70.5ml，868.1mmol，37％)，攪拌下加入反應(yīng)瓶內(nèi)，氫氣環(huán)境下加熱至50℃，20h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾除出pd/c,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，殘留物用乙酸乙酯萃取，干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，得到32.4g目標(biāo)化合物ia，產(chǎn)率：95.3％，黃色油狀物。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:257(m⁺)。

實施例5

操作同實施例1，產(chǎn)率：78.6％，棕色固體ivb。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:333(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.29(d,j＝4.5hz,4h),7.18-7.23(m,1h),4.03-4.11(m,3h),3.99-4.02(m,5h),3.95(s,1h),3.75(d,j＝6.8hz,1h),3.26(d,j＝6.5hz,1h),1.33(d,j＝6.5hz,3h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)。

實施例6

操作同實施例2，產(chǎn)率：86.4％，黃色固體iiib。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:347(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.27-7.32(m,4h),7.18-7.21(m,1h),4.04(s,4h),3.95(s,5h),3.72(d,j＝6.8hz,1h),3.43(q,j＝6.5hz,1h),1.85(s,3h),1.31(d,j＝6.8hz,3h),1.16-1.19(m,3h)。

實施例7

操作同實施例3，產(chǎn)率：86.7％，黃色油狀物ib。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:257(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)4.02-4.07(m,9h),3.52(d,j＝6.8hz,1h),2.00(s,6h),1.37(d,j＝7.0hz,3h)。

實施例8

操作同實施例4，產(chǎn)率：92.0％，黃色油狀物ib，質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:257(m⁺)。

實施例9

稱取vi’a(2.5g，11.7mmol)，乙酸酐(12.0g，117.8mmol)于100ml圓底燒瓶內(nèi)，稱取磷酸(3.5g，35mmol)滴加到反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加完成后升溫至50℃。2h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入冰水中淬滅，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，殘留物柱層析后得2.0g目標(biāo)化合物v’a，收率：67％，紅褐色油狀物。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:256(m⁺)。

1h-nmr(cdcl3/tms,300mhz):δ(ppm)4.63(br.s.,2h),4.39(br.s.,2h),4.03(br.s.,4h),2.32(br.s.,2h),2.21(m,j＝7.3hz,3h),1.02-1.10(m,j＝7.2hz,3h)。

表一：實施例10a―10e

實施例10a-10e操作同實施例1。

實施例10a

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.21(d,j＝8.5hz,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),4.08(s,1h),4.02-4.06(m,2h),4.01(s,5h),3.95(s,1h),3.75(s,3h),3.67-3.72(m,1h),3.24(q,j＝6.5hz,1h),1.32(d,j＝6.5hz,3h),1.13(d,j＝6.5hz,3h)。

實施例10b

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.18-7.26(m,4h),3.86-4.09(m,9h),3.70(q,j＝6.5hz,1h),3.11-3.24(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,3h),1.08-1.12(d,j＝6.5hz,3h).

實施例10d

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.70-7.88(m,4h),7.34-7.53(m,3h),3.95-4.14(m,9h),3.89-3.95(m,1h),3.23-3.36(m,1h),3.09-3.19(m,1h),1.37(d,j＝6.5hz,3h),1.20-1.27(d,j＝6.5hz,3h).

實施例10e

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):7.35-7.46(m,4h),7.21-7.34(m,1h),4.03-4.20(m,5h),3.99(d,j＝1.5hz,3h),3.87(d,j＝6.4hz,1h),3.22-3.67(m,1h),2.31(d,j＝7.5hz,2h),1.45(d,j＝4.6hz,3h),1.29(d,j＝6.4hz,3h),1.09-1.25(m,3h)。

表二：實施例11a―11e

實施例11a-11e操作同實施例2。

實施例11a

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.22(d,j＝8.5hz,2h),6.82(d,j＝8.5hz,2h),4.02-4.05(m,4h),3.96(s,5h),3.76(s,3h),3.69-3.75(m,1h),3.38(d,j＝6.5hz,1h),1.84(s,3h),1.30(d,j＝6.8hz,3h),1.16(d,j＝6.5hz,3h)。

表三：實施例12a―12e

實施例12a-12e操作同實施例3。

表四：實施例13a―13e

實施例13a-13e操作同實施例4。

實施例14

稱取i(5.0g，19.4mmol)于100ml的反應(yīng)瓶內(nèi)，用50.0ml乙醚溶解，氮氣保護下將仲丁基鋰(44.9ml，58.3mmol，1.3m)滴加到反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌2h，稱取二苯基氯化膦(4.2ml，23.3mmol)滴加到反應(yīng)瓶中，升溫至回流，4h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中淬滅，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，殘留物柱層析純化得到7.5g目標(biāo)化合物viii，收率：87.4％，黃色固體。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:441(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.51(dt,j＝7.3,3.0hz,2h),7.25-7.31(m,3h),7.10-7.16(m,5h),4.31(br.s.,1h),4.19(br.s.,1h),4.02-4.13(m,1h),3.87(s,5h),3.80(br.s.,1h),1.71(br.s.,6h),1.20(d,j＝7.3hz,3h)。

表五：實施例14a—14e

實施例14a-14e操作同實施例14。

實施例15

稱取viii(4.5g，11.3mmol)于100ml的反應(yīng)口瓶中，加45.0ml乙酸溶解，稱取二叔丁基膦(2.3ml，12.46mmol)滴加到反應(yīng)瓶中，加熱到100℃。1h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸，殘留物層析柱純化的到4.7g目標(biāo)化合物ix，收率：76.5％，黃色固體。質(zhì)譜分析maldi-tof-msm/z:542(m⁺)。

¹h-nmr(cdcl3/tms,400mhz):δ(ppm)7.52-7.60(m,2h),7.24-7.30(m,3h),7.06-7.18(m,5h),4.30(br.s.,1h),4.16(t,j＝2.3hz,1h),3.93(s,1h),3.77(s,5h),3.31-3.42(m,1h),1.77(dd,j＝7.3,3.0hz,3h),1.12(d,j＝10.5hz,9h),0.92(d,j＝10.5hz,9h)。

表六：實施例15a—15e

實施例15a-15e操作同實施例15。

本發(fā)明的保護內(nèi)容不局限于以上實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護范圍。