本發(fā)明涉及一種制備方法，具體涉及一種n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法。屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，是合成3,4-二氯芐胺的一種原料，而3,4-二氯芐胺又是合成1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍(olanexidine)的一種關鍵中間體。烷基胍具有生物活性，常用作農(nóng)業(yè)殺菌劑和消毒劑等。烷基胍類消毒殺菌劑由于被制成鹽的形式，所以易溶于水，使用方便，同時由于其抗菌廣譜，低毒，其殺菌范圍越來越廣泛，除用于醫(yī)院的表面消毒、食品和酒精飲料工業(yè)消毒外，還用于纖維紙張等殺菌，日常生活用品如毛巾、毛衣、口罩等的消毒。n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的化學結構式如下：目前已報道n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法主要有以下兩種：方法一：chinesejournalofmedicinalchemistry2005,15,369-370期刊文獻中以3，4-二氯芐氯與六亞甲基四胺(烏洛托品)為起始原料，乙醇為溶劑，加熱至60-65℃，反應結束后旋蒸除去部分乙醇，降溫析晶，過濾得到n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，收率84.7％，純度未知。方法二：journaloftheamericanchemicalsociety1959,81,4328-4335期刊文獻中同樣以3，4-二氯芐氯與六亞甲基四胺(烏洛托品)為起始原料，采用三氯甲烷回流，反應結束后，降溫，過濾得到n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，濾液回收旋蒸，粗品總收率100％，純度未知。方法一以乙醇作為溶劑，對產(chǎn)物有一定的溶解性，后處理過程中需要除去一部分溶劑，增加了操作的復雜度，且收率和純度偏低；申請人按照該方法進行了工藝考察，發(fā)現(xiàn)采用該方法制備n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，產(chǎn)物純度只有93％左右，收率約75％。并且隨著3,4-二氯芐氯的投料量增大，產(chǎn)品的收率會下降，并且不穩(wěn)定，出現(xiàn)了較為明顯的放 大效應。方法二和方法一類似，采用三氯甲烷作為溶劑，申請人按照該方法進行了工藝考察，發(fā)現(xiàn)采用該方法制備n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，產(chǎn)物純度為98％左右，收率約85％左右，盡管進行了一些條件優(yōu)化，純度和收率很難再有提高。另外，三氯甲烷價格相比乙醇偏高，屬三類易制毒化學品，購買手續(xù)繁瑣，并且三氯甲烷屬于醫(yī)藥有機溶劑中的第二類有機溶劑，殘留限度較低，并不適用于醫(yī)藥品的工業(yè)化生產(chǎn)。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術的不足，提供一種n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法。該方法工藝簡單、收率和純度較高、成本較低，易于產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術方案：一種n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法，是將六亞甲基四胺加入有機溶劑中，室溫(15～25℃)攪拌，在攪拌過程中加入3,4-二氯芐氯，加熱至反應完畢，攪拌冷卻析晶，過濾，洗滌，干燥即得；所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯或丙酸正丙酯中的任一種或兩種；n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的結構式如下：優(yōu)選的，3,4-二氯芐氯與六亞甲基四胺的物質(zhì)的量之比為1：1～1.2。優(yōu)選的，3,4-二氯芐氯與有機溶劑的質(zhì)量體積比為1g：5～10ml。優(yōu)選的，有機溶劑為乙酸乙酯。優(yōu)選的，反應溫度為70～80℃。優(yōu)選的，反應時間為6～8小時。優(yōu)選的，洗滌用溶劑與反應過程中所使用的有機溶劑相同。優(yōu)選的，干燥為50℃真空干燥4～8小時。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明采用的有機溶劑為酯類溶劑(單一酯類溶劑或者兩種酯類溶劑組成的混合溶劑)，既能保證在反應過程中溶解反應物，促進反應物之間的反應，又能在反應結束后析出產(chǎn)物，簡化后處理步驟。本發(fā)明的收率穩(wěn)定能達到90％以上，不涉及除去溶劑的步驟，無需進一步 純化，后處理簡單，直接過濾洗滌就能得到純度99％以上的產(chǎn)品。無放大效應，溶劑成本低，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面結合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。本發(fā)明的化學反應式如下：實施例1(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸乙酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到154.6gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率94.8％，純度99.6％，溶劑殘留72ppm。實施例2(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸異丙酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸異丙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到151.4gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率92.8％，純度99.3％，溶劑殘留94ppm。實施例3(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸正丁酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸正丁酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到149.3gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率91.5％，純度99.1％，溶劑殘留102ppm。實施例4(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸正戊酯中， 在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至70℃，反應8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸正戊酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到148.1gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率90.8％，純度99.03％，溶劑殘留112ppm。實施例5(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml丙酸正丙酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至80℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，丙酸正丙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到147.6gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率90.5％，純度99.08％，溶劑殘留118ppm。實施例6(單一酯類溶劑，小試放大)：將2.15kg六亞甲基四胺(烏洛托品)(15.35mol，1.2eq)加入20l乙酸乙酯中，在室溫攪拌下，加入2.5kg3,4-二氯芐氯(12.79mol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，50℃真空干燥6小時，得到4.04kgn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率94.2％，純度99.3％，溶劑殘留79ppm。實施例7(單一酯類溶劑，小試放大)：將21.7kg六亞甲基四胺(烏洛托品)(153.5mol，1.2eq)加入250l乙酸乙酯(224.3kg)中，在室溫攪拌下，加入25kg3,4-二氯芐氯(127.9mol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，50℃真空干燥8小時，得到40.3kgn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率93.9％，純度99.5％，溶劑殘留86ppm。實施例8(酯類組合溶劑)：將15.8g六亞甲基四胺(烏洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入100ml乙酸乙酯/乙酸異丙酯中，在室溫攪拌下，加入20g3,4-二氯芐氯(102.3mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯/乙酸異丙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)。表1示出了不同體積比的乙酸乙酯和乙酸異丙酯作為有機溶劑進行反應的試驗結果。表1.乙酸乙酯和乙酸異丙酯不同體積比試驗結果表體積比1：1001：501：101：51：15：110：150：1100：1收率(％)92.292.592.692.692.892.792.993.293.5純度(％)99.2399.2799.2999.3199.3299.3299.3599.4099.42乙酸乙酯殘留(ppm)303240354264737580乙酸異丙酯殘留(ppm)929178757065595240實施例9(酯類組合溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入760ml乙酸乙酯/乙酸正丁酯(乙酸乙酯和乙酸正丁酯的體積比為1：1)中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯/乙酸正丁酯(乙酸乙酯和乙酸正丁酯的體積比為1：1)洗滌，50℃真空干燥4小時，得到148.5gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率91.0％，純度99.3％，乙酸乙酯殘留63ppm，乙酸正丁酯殘留99ppm。實施例10(酯類組合溶劑，小試放大)：將7.89kg六亞甲基四胺(烏洛托品)(61.39mol，1.2eq)加入100l乙酸乙酯/乙酸異丙酯(乙酸乙酯和乙酸異丙酯的體積比為1：1)中，在室溫攪拌下，加入10kg3,4-二氯芐氯(51.16mol，1.0eq)，隨后加熱至80℃，反應8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯/乙酸異丙酯(乙酸乙酯和乙酸異丙酯的體積比為1：1)洗滌，50℃真空干燥8小時，得到15.95kgn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率：92.9％，純度99.1％，乙酸乙酯殘留85ppm，乙酸異丙酯殘留106ppm。酯類溶劑在藥物中殘留溶劑限度為5000ppm。從實施例1～10中可以發(fā)現(xiàn)，采用單一酯類溶劑或者兩種酯類組合溶劑都能得到高純度、高收率，以及溶劑殘留合格的產(chǎn)品。從實施例1～5中可以發(fā)現(xiàn)，采用乙酸乙酯溶劑得到的產(chǎn)品，純度，收率，以及溶劑殘留要優(yōu)于其他酯類溶劑。從小試放大的實施例7和實施例10中可以發(fā)現(xiàn)，放大生產(chǎn)時使用單一溶劑得到的產(chǎn)品，純度，收率，以及溶劑殘留更優(yōu)。對比例1(乙醇用作反應溶劑)：將15.8g六亞甲基四胺(烏洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入100ml乙醇中，在室溫攪拌下，加入20.0g3,4-二氯芐氯(102.3mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應4小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙醇洗滌，50℃真空干燥4小時，得到25.9gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率75.5％，純度92.8％，溶劑殘留110ppm。對比例2(三氯甲烷用作反應溶劑)：將39.4g六亞甲基四胺(烏洛托品)(281.4mmol，1.1eq)加入250ml三氯甲烷中，在 室溫攪拌下，加入50.0g3,4-二氯芐氯(255.8mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，三氯甲烷洗滌，50℃真空干燥4小時，得到70.5gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率82.1％，純度98.5％，溶劑殘留85ppm。三氯甲烷在藥物中殘留溶劑限度為60ppm。因此，該方法制備的產(chǎn)品中，溶劑殘留不合格。對比例3(四氫呋喃用作反應溶劑)：將39.4g六亞甲基四胺(烏洛托品)(281.4mmol，1.1eq)加入250ml四氫呋喃中，在室溫攪拌下，加入50.0g3,4-二氯芐氯(255.8mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，四氫呋喃洗滌，50℃真空干燥4小時，得到61.7gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率71.8％，純度97.5％，溶劑殘留123ppm。對比例4(丙酮用作反應溶劑)：將15.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入250ml丙酮中，在室溫攪拌下，加入20.0g3,4-二氯芐氯(102.3mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應6小時，tlc監(jiān)測反應雜亂，無產(chǎn)品生成。實施例1采用乙酸乙酯，實施例3采用乙酸正丁酯，對比例3采用四氫呋喃，三者的極性關系是：乙酸乙酯＞四氫呋喃＞乙酸正丁酯，但是實施例1和實施例3均能高收率得到高純度的溶劑殘留合格的產(chǎn)品，對比例3的四氫呋喃盡管與乙酸乙酯極性相近，結果卻發(fā)現(xiàn)不論是產(chǎn)品收率、純度還是溶劑殘留均不及乙酸乙酯。對比例4也嘗試了極性稍大的丙酮作為溶劑，卻得不到反應產(chǎn)物，可能是由于3，4-二氯芐氯在堿性(六亞甲基四胺)條件下，先與丙酮反應生成3，4-二氯芐基丙酮。對于本發(fā)明的反應，溶劑選擇可能并不單單取決于極性的影響，更換反應溶劑對反應效果的影響無法預料，另外，結合化學藥物溶劑殘留限度的要求，只有本發(fā)明選擇的有機溶劑才能高收率獲得高純度、溶劑殘留合格的產(chǎn)品。上述雖然對本發(fā)明的具體實施方式進行了描述，但并非對本發(fā)明保護范圍的限制，在本發(fā)明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護范圍以內(nèi)。當前第1頁12