本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種馬沙骨化醇的制備方法。

背景技術(shù)：

馬沙骨化醇(maxacalcitol)，化學(xué)名(1r,3s,z)-5-((e)-2-((1s,7as)-1-((s)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methylhexahydro-1h-inden-4(2h)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol，美國(guó)化學(xué)文摘登記號(hào)cas：103909-75-7，結(jié)構(gòu)如i所示。

馬沙骨化醇是一種新型的維生素d激動(dòng)劑，用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的維生素d代謝異常癥狀，本品為日本中外制藥公司開發(fā)的新型第三代活性維生素d類藥物。其注射液于2000年上市，商品名為oxarol，用于治療腎透析(腎衰)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(shpt)，日本上市以后，在臨床應(yīng)用過程中，顯示了良好的治療效果，并且不良反應(yīng)如高血鈣等反應(yīng)不明顯，患者耐受性高，適合臨床推廣。此外本品作用于成骨細(xì)胞樣細(xì)胞，可促進(jìn)骨鈣素基因的表達(dá)。

現(xiàn)有技術(shù)中合成馬沙骨化醇的合成路線是日本中外制藥公司(org.pro.res.devel.,2005,9,278-287)報(bào)道的，有以下兩種方法：

方法一：

該技術(shù)路線存在三個(gè)困難之處：(1)共軛二烯的不穩(wěn)定性；(2)williamson反應(yīng)得到的目標(biāo)產(chǎn)物6和7為1:1的比例，降低了反應(yīng)產(chǎn)率；(3)化合物8易烯醇化，影響格氏試劑的加成反應(yīng)。

方法二：

該技術(shù)路線要使用化學(xué)當(dāng)量的cecl3來避免烯醇化，而無水cecl3價(jià)格昂貴，成本高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有的馬沙骨化醇的合成存在的缺陷，提供一種新的馬沙骨化醇的制備方法，本發(fā)明的方法原料易得，操作簡(jiǎn)單，步驟短，僅6步反應(yīng)。

本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。依據(jù)本發(fā)明提出的一種馬沙骨化醇的制備方法，所述方法包括以下步驟：1)將化合物1的二級(jí)羥基用磺酸酯進(jìn)行保護(hù)得到化合物2，然后在堿的作用下，在甲醇中，化合物2分子內(nèi)環(huán)化得到化合物3，再對(duì)3進(jìn)行烯丙位氧化，得到化合物4；2)將化合物4的二級(jí)羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物5，化合物在酸性條件下打開5中的三元環(huán)得到化合物6；3)將化合物6中的羥基保護(hù)基脫去，得到目標(biāo)化合物馬沙骨化醇。合成路線如下：

本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。

前述的馬沙骨化醇的制備方法，其中，步驟2)中，所述的化合物4的羥基可以用r1保護(hù)，得到化合物5，

r1可以是三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三異丙基硅基，叔丁基二苯基硅基或苯甲?；?。

前述的馬沙骨化醇的制備方法，其中，步驟2)中，所述的脫去化合物6中的保護(hù)基所用的試劑為質(zhì)子酸或lewis酸。

前述的馬沙骨化醇的制備方法，其中，步驟2)中，所述的質(zhì)子酸選自鹽酸、硫酸、對(duì)甲基苯磺酸、樟腦磺酸中的一種或幾種的混合物；所述的lewis酸可以是三氟化硼、氯化鋅、溴化鎂、四丁基氟化銨中的一種或幾種的混合物。

前述的馬沙骨化醇的制備方法，其中，步驟2)中，制備化合物5所用的酸選自鹽酸、醋酸、硫酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸中的一種或幾種的混合物。

借由上述技術(shù)方案，本發(fā)明馬沙骨化醇的制備方法具有的顯著效果是：本發(fā)明的方法所用的原料易得，操作簡(jiǎn)單，步驟短，僅6步反應(yīng)即可得到?jīng)]有副產(chǎn)物污染的目標(biāo)產(chǎn)物。

上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，而可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，并且為了讓本發(fā)明的上述和其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更明顯易 懂，以下特舉較佳實(shí)施例，詳細(xì)說明說下。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1)化合物2的制備

取化合物1(20g,0.048mol)溶于吡啶(100ml)，攪拌下分批向其中加入對(duì)甲苯磺酰氯(21g,0.051mol)4-二甲氨基吡啶(1.1g)，攪拌過夜，待原料消失后，攪拌下將反應(yīng)液緩慢倒入到飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)中，攪拌30分鐘，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾濃縮，剩余物過硅膠柱層析純化得到化合物2。

2)化合物3的制備

取化合物2(18g,0.023mol)加入到甲醇(220ml)中溶解，攪拌下向其中加入碳酸氫鈉(53g,0.61mol)，加熱回流6小時(shí)，減壓蒸去甲醇，剩余物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯攪拌30分鐘過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液合并后濃縮的粗產(chǎn)物過硅膠柱層析純化得到化合物3。

3)化合物4的制備

取化合物5(16g,0.019mol)溶于二氯甲烷(0.5ml)和甲醇(300ml)的混合溶劑中，再加入到二氧化硒(30g)中，再向其中加入干燥的過氧叔丁醇(19g)的甲苯溶液(90ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，將化合物3的甲醇溶液緩慢滴入其中，滴完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，向其中緩慢加入亞硫酸鈉的水溶液，加完后攪拌反應(yīng)1小時(shí)，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，剩余物過硅膠柱層析純化得到化合物4。從化合物1開始到化合物4的總收率為55％。

4)化合物5的制備

取化合物5(18g,0.017mol)溶于三乙胺(250ml)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(11g,0.017mol)，室溫?cái)嚢柽^夜，原料反應(yīng)完全，減壓濃縮除去三乙胺，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，剩余物過硅膠柱層析純化得到化合物5。收率95％。

5)化合物6的制備

取化合物5(13g,0.014mol)溶于二甲基亞砜(120ml)中，加入醋酸(40ml)，攪拌，加熱至75℃,待原料消失后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙醚萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮后剩余物過硅膠層析柱純化得到化合物6。收率72％。

6)馬沙骨化醇的制備

取化合物6加入到四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，原料反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯萃取，分液，收集有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物過硅膠層析柱純化得到化合物7，即馬沙骨化醇。收率90％。

從化合物1到馬沙骨化醇的總收率為33.8％。

1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:0.48(s,3h,ch3),1.07(s,6h,2ch3),1.08(d,j＝1.6hz,3h,ch3),1.21-1.27(m,1h),1.37-1.64(m,10h,),1.77-1.83(m,3h),1.91-1.96(m,1h),2.14-2.19(m,1h),2.35-2.36(m,1h),2.77-2.80(m,1h),3.17-3.20(m,1h),3.24-3.30(m,1h),3.59(q,j＝7.6hz1h),3.98-4.03(m,1h,choh),4.11(s,1h,oh),4.17-4.20(m,1h,choh),4.53(d,j＝4hz,1h,oh),4.75(s,1h,＝ch2),4.85(d,j＝4.4hz,1h,oh),5.22(s,1h,＝ch2),5.98(d,j＝11.2hz,1h,＝ch),6.17(d,j＝11.2hz,1h＝ch)；13cnmr(75mhz,d-dmso)δ:12.3,19.1,21.8,22.9,24.7,28.3,29.6,29.7,38.9,43.1,43.2,44.1,44.9,55.5,56.8,64.3,65.1,68.2,68.4,76.7,109.8,117.8,122.4,135.9,139.6,149.5；ms:m/z＝418,found436(m+h2o)。