本發(fā)明屬于有機(jī)合成與藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及天然產(chǎn)物aetheramidea和aetheramideb的合成路線。

背景技術(shù)：

自1981年hiv病毒被發(fā)現(xiàn)至今，已有3000多萬人死于hiv病毒，并有3000多萬人仍在遭受hiv病毒的折磨，而且大部分患者來自中低收入國家。hiv病毒與其它病毒不同，它變異速度極快。每天，約有109-12個(gè)新病毒體產(chǎn)生，平均每個(gè)復(fù)制周期中產(chǎn)生10-4～-3次變異，并同時(shí)伴隨著約34次重組。這種快速變異產(chǎn)生了大量的變異菌株，而這些變異菌株對已有藥物的抵抗力越來越強(qiáng)1。hiv病毒的廣泛傳播和迅速變異對醫(yī)藥界和學(xué)術(shù)界提出了更高的要求，發(fā)展具有新靶點(diǎn)和新機(jī)制的抗病毒藥物刻不容緩。

在新藥研發(fā)中，天然產(chǎn)物的重要性正逐漸凸顯。1981-2010年間，共有1073個(gè)小分子藥物獲批。其中，雖然66％的藥物是全合成得到的，但其中16％包含天然產(chǎn)物來源的藥效團(tuán)，還有14％來自天然產(chǎn)物的模擬物，因此，只有36％的藥物與天然產(chǎn)物無關(guān)。除66％的合成藥物外，另外34％的藥物完全來自于天然產(chǎn)物或修飾的天然產(chǎn)物2。

粘細(xì)菌是革蘭氏陰性變形菌，廣泛存在于土壤、樹皮、腐爛植被、食草動(dòng)物糞便和海洋中。這種有趣的微生物的行為非常奇特，并富產(chǎn)二級代謝物，是自然界著名的天然產(chǎn)物制造工廠3。到目前為止，已鑒定的粘細(xì)菌種類達(dá)到7500種，至少得到了100個(gè)結(jié)構(gòu)明確的化合物，并衍生得到了500多個(gè)類似物4，主要包括聚酮化合物，非核糖體多肽及兩者的雜合體，其他結(jié)構(gòu)類型如萜類、生物堿等也有發(fā)現(xiàn)5。這些化合物的活性主要包括抗菌和抗病毒，其抗病毒活性使之可能在癌癥治療中發(fā)揮作用。更重要的是，這些化合物大多具有獨(dú)特的，甚至全新的作用機(jī)制，使它們成為藥物研發(fā)中優(yōu)秀的先導(dǎo)化合物。然而僅依靠天然提純，很難得到足夠的量進(jìn)行生理和毒理實(shí)驗(yàn)，因此需要對重要的化合物進(jìn)行化學(xué)全合成。

2010年，粘細(xì)菌的新種屬aetherobacter被報(bào)道，a.rufus(sbsr003)是這一新種屬的第一個(gè)菌株。兩個(gè)化合物aetheramidea和aetheramideb由a.rufus(sbsr003)的乙酸乙酯萃取物中得到，其結(jié)構(gòu)通過核磁、質(zhì)譜、化學(xué)衍生和量子力學(xué)計(jì)算等手段得到確定。環(huán)狀縮肽aetheramides，包括獨(dú)特的聚酮結(jié)構(gòu)和兩個(gè)氨基酸殘基(其中包括一個(gè)非天然氨基酸)，是一類結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物。通過篩選抗菌、抗真菌、細(xì)胞毒性和抗hiv活性發(fā)現(xiàn)：aetheramidea和aetheramideb可以有效地抑制hiv-1病毒的感染，ic50值分別為15nm和18nm；兩者對人類結(jié)腸癌細(xì)胞hct-116也有明顯的抑制作用，ic50均為110nm；同時(shí)，兩者對真菌candidaalbicans也有較強(qiáng)的抑制活性⁶。

aetheramidesa和b的結(jié)構(gòu)和活性

已報(bào)道的具有抗hiv活性的天然產(chǎn)物，主要包括生物堿、酚、萜、蛋白質(zhì)、多糖等結(jié)構(gòu)，其中一些已進(jìn)入臨床(前)研究，如calanolidea、bevirimat、dck、dcqa、姜黃素等，但這些化合物的結(jié)構(gòu)與aetheramides完全不同，例如calanolidea7、bevirimat8、dck9、dcqa10、dextransulfate(葡聚糖硫酸酯，抑制hiv-1復(fù)制的ic50為9.1μg/ml，臨床一期)11、姜黃素12、cyanovirina(包含101個(gè)氨基酸殘基的蛋白，在納摩爾水平抑制hiv-1和hiv-2，臨床前)13等。同時(shí)，也有一些具有抗hiv活性的環(huán)縮肽類化合物被報(bào)道,如echinomycin、neamphamidea等，例如由微生物代謝物中發(fā)現(xiàn)的echinomycin14、由海洋中發(fā)現(xiàn)的neamphamidea15等。但這些環(huán)縮肽結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子量較大，更類似于一個(gè)微型蛋白，與aetheramides的結(jié)構(gòu)也有著巨大的差別。

進(jìn)入臨床(前)研究的抗hiv天然產(chǎn)物

具有抗hiv活性的天然環(huán)縮肽結(jié)構(gòu)

因此，aetheramides是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的具有優(yōu)秀抗hiv活性的天然產(chǎn)物，可能具有新穎的作用機(jī)制。研究這一結(jié)構(gòu)類型的抗hiv活性，可能對新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，新作用機(jī)制的研究具有重要意義。同時(shí)，此結(jié)構(gòu)相對簡單，進(jìn)一步改造其結(jié)構(gòu)有可能成為新的抗hiv藥物的先導(dǎo)化合物。

但與此同時(shí)，aetheramides的結(jié)構(gòu)仍存在一些問題，特別是其中存在不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。首先，aetheramidea的酯羰基可以在c33和c34所連的兩個(gè)羥基間進(jìn)行遷移。文獻(xiàn)報(bào)道，aetheramidea溶解在甲醇中，其酯羰基可以自發(fā)地由c34的羥基遷移到c33的羥基，從而轉(zhuǎn)化為aetheramideb，這種轉(zhuǎn)化在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到平衡，aetheramidesa和b的比例為1:16。因此，對這兩個(gè)化合物進(jìn)行測定時(shí)，需要利用新制備的材料，才能得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。除此之外，大環(huán)中兩個(gè)羰基中間的c17的結(jié)構(gòu)也不穩(wěn)定，在弱酸或弱堿條件下，c17都可以發(fā)生消旋。因此，文獻(xiàn)中c17的手性沒有確定，而且在全合成和生物測定中，也無法保證此位置手性的確定性。這些不穩(wěn)定性因素，使深入的生物學(xué)研究非常困難。另外，除c17的手性無法確定外，aetheramides中c26的手性也未確定6。

因此，需要借助手性全合成手段，確定aetheramides的絕對構(gòu)型；借助化學(xué)生物學(xué)手段，研究構(gòu)效關(guān)系，優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，得到結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且活性好的優(yōu)秀類似物；根據(jù)構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)合成用于生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的探針分子；進(jìn)行相關(guān)的生物學(xué)研究，探索可能的新靶點(diǎn)，尋找可能的抗hiv新機(jī)制；并嘗試探索其成藥的可能性?？赡艿目筯iv新靶點(diǎn)和新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，將為抗hiv藥物的研發(fā)打開新的思路。

參考文獻(xiàn)

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及式aetheramidesa和aetheramidesb的合成，

該合成分(i-10)、(iii-10)、(iv-10)三個(gè)片段進(jìn)行，以簡單易得的化合物為原料，簡潔而高效的實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物aetheramidesa和aetheramidesb的有機(jī)全合成。

片段(i-10)的合成以碘代絲氨酸為起始原料，經(jīng)過nigishi反應(yīng)、羥基保護(hù)、脫保護(hù)、n-甲基化等七步反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。

片段(iii-10)以2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮為原料，利用bu-cbs催化劑進(jìn)行手性還原，得到化合物(iii-2)；再通過羥基甲基化、臭氧氧化、選擇性wittig反應(yīng)，得到化合物(iii-5)；利用takai反應(yīng)，將甲基酮基團(tuán)轉(zhuǎn)化為甲基取代的碘代雙鍵，得化合物(iii-6)；隨后將化合物(iii-6)的酯基轉(zhuǎn)變?yōu)槿┗M(jìn)行evans羥醛縮合并脫除保護(hù)基，得到化合物(iii-10)。

片段(iv-10)通過sharpless不對稱雙羥化得到化合物(iv-2)；再通過羥基保護(hù)、還原得到化合物(iv-4)；隨后利用ohira-bestman試劑將醛基轉(zhuǎn)化為炔，再經(jīng)脫保護(hù)、選擇性tbs保護(hù)得到化合物(iv-7)；將炔基轉(zhuǎn)化為三丁基錫取代的雙鍵，并與氨基酸縮合、脫保護(hù)后得到化合物(iv-10)，

將得到的片段(i-10)和(iv-10)通過縮合、脫保護(hù)，合成片段(iv-12)。

將片段(iv-12)與(iii-10)進(jìn)行縮合、偶聯(lián)，得到重要關(guān)環(huán)產(chǎn)物(v-2)，隨后經(jīng)過氧化、脫保護(hù)等步驟，得到天然產(chǎn)物aetheramidesa和aetheramidesb。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例一：

化合物i-2的合成：

0℃條件下，向化合物i-1(1.5g,0.01mol,1eq.)的乙腈(5ml)溶液中加入三乙胺(4ml,0.03mol,3eq.)和二碳酸二叔丁酯(2.1g,0.01mol,1eq.),室溫反應(yīng)5h后，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物i-2(產(chǎn)率95％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.42(m,1h),4.38(m,1h),3.92(m,2h),3.78(s,3h),2.21(s,1h),1.44(s,9h)；

化合物i-3的合成：

將三苯基膦(9.0g,0.03mol,1.5eq.)和咪唑(2.3g,0.03mol,1.5eq.)溶于干燥二氯甲烷(100ml)溶液中，0℃條件下向反應(yīng)液中加入碘(8.7g,0.03mol,2eq.)，攪拌45min后將化合物i-2(5g,0.02mol,1eq.)分批加入反應(yīng)液中，室溫條件下攪拌2h后，加入醋酸(0.2ml)和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物i-3(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.34(m,1h),4.50(m,1h),3.78(s,3h),3.55(m,2h),1.44(s,9h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ170.02,154.80,80.47,53.65,52.98,28.25,7.81；

化合物ii-2的合成：

-78℃條件下，向化合物ii-1(5.0g,0.04mol,1eq.)的甲醇(200ml)溶液中加入碘化鈉(9g,0.06mol,1.5eq.)、氫氧化鈉(2.4g,0.06mol,1.5eq.)和次氯酸鈉(4.5g,0.06mol,1.5eq.),在-78℃條件下攪拌10h后，用硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，加hcl(1m)中和至ph＝5，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物ii-2(產(chǎn)率60％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(m,1h),7.10(m,1h),6.67(m,1h),5.55(s,1h),3.87(s,3h)；

化合物ii-3的合成：

0℃條件下，向化合物ii-2(3.0g,0.01mol,1eq.)的干燥二氯甲烷(30ml)溶液中加入咪唑(1.6g,0.02mol,2eq.)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.0g,0.02mol,2eq.)，室溫?cái)嚢?h,加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物ii-2(產(chǎn)率100％)。rf＝0.90(石油醚/乙酸乙酯＝500/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.10(m,2h),6.58(m,1h),3.77(s,3h),0.97(s,9h),0.13(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.93,145.22,129.93,122.76,121.18,83.27,55.61,25.63,18.40,-4.70.

化合物i-4的合成：

室溫下向干燥的n,n-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中依次加入鋅粉(15.6g,0.24mol,6eq.)和碘(1.1g,0.004mol,0.1eq.)，隨后將化合物i-3(14.0g,0.04mol,1eq.)的干燥n,n-二甲基甲酰胺(50ml)溶液緩慢滴加至反應(yīng)液，室溫?cái)嚢?h后反應(yīng)完全，得到所需鋅試劑。

將三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.1g,0.002mol,0.05eq.)和2-雙環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯(2g,0.004mol,0.1eq.)加入到化合物ii-3(8.0g,0.02mol,0.5eq.)的干燥n,n-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，隨后將前述鋅試劑分三批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢?h后，除去n,n-二甲基甲酰胺溶劑，萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物i-4(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.74(d,j＝7.9hz,1h),6.55(m,2h),4.97(m,1h),4.52(m,1h),3.75(s,3h),3.66(s,3h),2.98(m,2h),1.40(s,9h),0.96(s,9h),0.12(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.43,155.02,150.78,143.99,129.30,121.48,120.78,113.03,79.78,55.37,54.49,52.07,38.01,28.28,25.67,18.38,-4.68.

化合物i-5的合成：

向化合物i-4(9g,0.02mol,1eq.)的四氫呋喃(50ml)溶液中緩慢滴加四丁基氟化銨(12.0g,0.04mol,2eq.)的四氫呋喃(50ml)溶液，室溫?cái)嚢?h后，加水萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物i-5(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.70(d,j＝8.0hz,1h),6.65(s,1h),6.52(d,j＝8.1hz,1h),5.67(s,1h),4.98(m,1h),4.52(m,1h),3.88(s,3h),3.75(s,3h),2.98(m,2h),1.42(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.35,155.11,145.62,128.81,120.71,115.43,110.60,79.80,55.88,54.42,52.21,37.58,28.29.

化合物i-6的合成：

將化合物i-5(3.3g,0.01mol,1eq.)溶于甲醇(12ml)和四氫呋喃(36ml)的混合溶劑中，0℃條件下將氫氧化鋰(1.3g,0.03mol,3eq.)水溶液(12ml)滴加入反應(yīng)液中，攪拌4h后，加入2n鹽酸中和反應(yīng)液至ph＝4,加水萃取并濃縮有機(jī)相后得化合物i-6的粗產(chǎn)物(粗產(chǎn)率101％)，無需進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝5/1)。

化合物i-7的合成：

0℃條件下，向化合物i-6(4.8g,0.015mol,1eq.)的干燥二氯甲烷(100ml)溶液中依次加入咪唑(2.1g,0.03mol,2eq.)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.5g,0.02mol,1.5eq.)，室溫?cái)嚢?h后，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物i-7(產(chǎn)率95％)。rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝20/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.75(d,j＝7.9hz,1h),6.63(m,2h),4.95(m,1h),4.55(m,1h),3.75(s,3h),3.12(m,2h),1.37(s,9h),0.97(s,8h),0.10(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ176.55,155.36,150.82,144.08,129.14,121.60,120.79,113.17,80.17,55.41,54.32,37.44,28.47,28.17,25.63,18.38,-4.66.

化合物i-8的合成：

0℃條件下，向化合物i-7(6.1g,0.014mol,1eq.)的干燥四氫呋喃(60ml)溶液中依次加入氫化鈉(2.1g,0.084mol,6eq.)和碘甲烷(7.15ml,0.112mol,8eq.)，室溫?cái)嚢?h后，加入3m鹽酸中和反應(yīng)液至ph＝4，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物i-9(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝25/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.75(m,1h),6.65(m,2h),4.65(m,1h),4.45(m,1h),3.77(s,3h),3.21(m,1h),3.04(m,1h),2.67(m,3h),1.38(m,9h),0.97(s,8h),0.12(s,6h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ176.04,175.32,156.52,154.90,150.85,143.77,130.84,130.48,121.17,120.84,112.95,112.67,80.68,61.95,61.57,55.46,34.93,34.32,33.66,33.12,28.27,25.69,18.41,-4.70.

化合物i-9的合成：

0℃條件下，向化合物i-8(5.5g,0.01mol,1eq.)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml),室溫?cái)嚢?h后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去二氯甲烷和三氟乙酸，得到化合物i-9的粗產(chǎn)物(粗產(chǎn)率110％)。

化合物i-10的合成：

將化合物i-9(1.9g,0.01mol,1eq.)的粗產(chǎn)物溶于1,4-二氧六環(huán)(20ml)溶液中，0℃條件下將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)液中，調(diào)劑ph＝7，繼續(xù)加入碳酸氫鈉(2.5g,0.03mol,3eq.)水溶液(10ml)和芴甲氧羰酰氯(6.7g,0.02mol,2eq.)，室溫下攪拌5h后，加入3m鹽酸調(diào)節(jié)ph至4，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物i-10(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝30/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(m,2h),7.50(m,2h),7.37(m,2h),7.29(m,2h),6.70(m,3h),6.47(m,1h),4.86(m,1h),4.55(m,1h),4.32(m,2h),4.17(m,1h),3.79(m,3h),3.32(dd,j＝14.6,4.8hz,1h),3.08(dd,j＝14.5,11.2hz,1h),2.79(s,3h),0.94(m,9h),0.10(m,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ175.70,156.75,155.96,150.93,143.77,141.25,130.27,127.68,127.08,125.00,124.73,121.31,119.96,112.59,72.73,67.93,67.50,61.18,60.89,55.48,47.12,34.42,32.77,25.70,18.41,-4.70.

實(shí)施例二：

化合物iii-1-4的合成：

將化合物iii-1-3(4.8g,0.05mol,1.2eq.)加入到化合物iii-1-2(10g,0.04mol,1eq.)的甲苯(750ml)溶液中，115℃條件下回流4天后，冷卻至室溫，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲苯，得到化合物iii-1-4的粗產(chǎn)物(粗產(chǎn)率120％)。

化合物iii-2的合成：

-78℃條件下,將化合物iii-1(10g,0.09mol,1eq.)加入到化合物iii-1-4(12.6g,0.05mol,0.5eq.)的甲苯(50ml)溶液中，隨后向反應(yīng)液中緩慢加入兒茶酚硼烷(10.7ml,0.10mol,1.1eq.)的甲苯(100ml)溶液，-78℃條件下反應(yīng)5h后，加入1m氫氧化鈉淬滅，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-2(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.52(s,1h),3.97(m,1h),1.95(m,2h),1.73(m,5h),1.55(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.41,125.63,68.61,32.34,25.57,20.76,18.29.

化合物iii-3的合成：

0℃條件下，向化合物iii-2(20g,0.18mol,1eq.)的二氯甲烷(100ml)溶液中依次加入氫化鈉(14g,0.36mol,2eq.)和碘甲烷(50g,0.36mol,2eq.)，室溫?cái)嚢?h后，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-3(產(chǎn)率92％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.56(s,1h),3.50(s,1h),3.36(s,3h),1.91(m,3h),1.74(s,3h),1.52(m,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.41,125.63,68.61,32.34,25.57,20.76,18.29.

化合物iii-4的合成：

-78℃條件下，向化合物iii-3(16g,0.13mol,1eq.)的二氯甲烷溶液中持續(xù)通入臭氧2h，隨后通入氧氣1h以排盡反應(yīng)裝置中的臭氧，將二甲硫醚(38g,0.65mol,5eq.)緩慢加入反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)一小時(shí)后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去部分二氯甲烷，可得化合物iii-4的粗產(chǎn)物。

化合物iii-4-3的合成：

將化合物iii-4-2(5g,0.029mol,1.1eq.)和三苯基膦(7g,0.026mol,1eq.)溶于水(20ml)中，70℃條件下攪拌16h后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉(0.85m,70ml,2.2eq.)水溶液，并在室溫下攪拌5min后，有黃色固體形成，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，使黃色固體溶解，萃取并濃縮有機(jī)相，可得化合物iii-4-3的粗產(chǎn)物(產(chǎn)率96％)；

化合物iii-5的合成：

將化合物iii-4-3(26.1g,0.075mol,0.6eq.)加入到化合物iii-4(19.8g,0.125mol,1eq.)的二氯甲烷(300ml)溶液中，40℃條件下攪拌6h后，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-5(產(chǎn)率93％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.72(m,1h),3.72(s,3h),3.54(m,1h),3.35(s,3h),2.18(m,5h),1.81(s,3h),1.57(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ211.25,168.47,141.44,128.02,87.13,58.11,51.63,31.35,28.23,25.09,24.13,12.35.

化合物iii-6的合成：

0℃、無氧條件下，將碘仿(13g,0.032mol,8eq.)和二氯化鉻(3.2g,0.024mol,6eq.)依次加入到化合物iii-5(1g,0.004mol,1eq.)的四氫呋喃(50ml)溶液中，室溫?cái)嚢?h后，加入硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，加入水和乙酸乙酯萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-6(產(chǎn)率33％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.71(t,j＝7.0hz,1h),6.14(m,1h),3.72(s,3h),3.60(m,1h),3.19(d,j＝16.0hz,3h),2.17(m,2h),1.82(m,3h),1.74(m,3h),1.37(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.58,147.81,145.99,142.07,141.86,127.84,85.99,84.21,56.38,51.69,33.25,32.69,28.55,28.38,24.69,24.44,18.60,18.28,12.46,12.40.

化合物iii-7的合成：

-78℃條件下，向化合物iii-6(1.5g,0.004mol,1eq.)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二異丁基氫化鋁(8.5ml,1.5m,3eq.)，反應(yīng)在-78℃攪拌2h后，加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅，再加入二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得化合物iii-7的粗產(chǎn)物(粗產(chǎn)率：110％)；rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。

化合物iii-8的合成：

0℃條件下，向化合物iii-7(1.3g,0.004mol,1eq.)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(3.6g,0.008mol,2eq.)，室溫?cái)嚢?h后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，加水萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-8(產(chǎn)率85％)。rf＝0.30(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.38(s,1h),6.44(t,j＝7.2hz,1h),6.20(s,1h),3.62(t,j＝6.0hz,1h),3.20(s,3h),2.34(m,2h),1.75(m,6h),1.53(m,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ195.34,154.12,147.83,139.73,86.00,79.12,56.55,33.41,28.84,24.71,18.78,9.37.

化合物iii-8-3的合成：

向化合物iii-8-2(25g,0.15mol,1eq.)中分別加入碳酸二乙酯(36ml,0.30mol,2eq.)和碳酸鉀(2g,0.015mol,0.1eq.)，135℃條件下回流5h后，冷卻至室溫，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，加水和二氯甲烷進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-8-3(產(chǎn)率95％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(t,j＝7.1hz,2h),7.28(m,1h),7.16(d,j＝7.9hz,2h),4.44(t,j＝8.2hz,1h),4.09(m,2h),2.86(d,j＝6.7hz,2h).

化合物iii-8-4的合成：

0℃條件下，向化合物iii-8-3(5.5g,0.045mol,1eq.)的四氫呋喃(50ml)溶液中依次加入4-二甲氨基吡啶(0.4g,0.004mol,0.1eq.)、三乙胺(8.3ml,0.090mol,2eq.)和丙酸酐(8g,0.090mol,2eq.)，室溫反應(yīng)5h后，加水和二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-8-4(產(chǎn)率95％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.43(m,2h),7.37(m,2h),7.31(m,2h),4.77(s,1h),4.29(d,j＝15.0hz,2h),3.40(m,1h),3.06(m,2h),2.87(m,1h),1.33(m,3h).

化合物iii-9的合成：

0℃條件下，向化合物iii-8-4(1g,0.005mol,3eq.)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟甲磺酸二丁硼(5.6ml,1m,3.6eq.)，攪拌30min后，向反應(yīng)液中加入三乙胺(1ml,7.2m,3.9eq.)，繼續(xù)攪拌1h后，將反應(yīng)置于-78℃條件下，加入iii-8(0.5g,0.002mol,1eq.)，攪拌30min后，將反應(yīng)移至0℃，繼續(xù)攪拌3h后反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中依次加入磷酸鈉緩沖液(ph＝4)和30％雙氧水/甲醇(1/2)溶液來淬滅反應(yīng)，隨后加入水和二氯甲烷進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-9(產(chǎn)率85％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(m,2h),7.27(m,1h),7.19(m,2h),6.16(s,1h),5.51(t,j＝6.8hz,1h),4.68(m,1h),4.34(s,1h),4.19(m,2h),3.97(m,1h),3.59(t,j＝6.6hz,1h),3.25(m,1h),3.15(s,3h),2.78(m,1h),2.68(m,1h),2.04(m,2h),1.72(s,3h),1.60(s,3h),1.43(m,4h),1.18(m,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ177.20,153.13,148.10,135.21,133.94,129.58,129.12,127.57,126.14,86.343,78.92,75.40,66.32,56.47,55.42,40.52,37.91,33.38,27.51,25.69,18.73,13.57,10.76.

化合物iii-10

0℃條件下，將氫氧化鋰(0.2g,5.4mmol,5eq.)水溶液(3ml)加入到化合物iii-9(0.6g,1.1mol,1eq.)的四氫呋喃(9ml)溶液中，隨后加入30％雙氧水(2ml)，室溫?cái)嚢?h后，加入硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，隨后加入鹽酸(1n)調(diào)節(jié)溶液ph＝4，加入二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iii-10(產(chǎn)率87％)。rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝40/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.17(s,1h),5.45(t,j＝6.4hz,1h),4.28(d,j＝4.8hz,1h),3.60(t,j＝6.4hz,1h),3.17(s,3h),2.70(m,1h),2.02(m,2h),1.71(s,3h),1.58(s,3h),1.42(m,4h),1.12(m,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ179.97,147.88,134.37,126.97,86.48,79.12,56.47,42.90,33.13,27.33,25.57,18.72,12.82,11.11.

實(shí)施例三：

化合物iv-2的合成：

0℃條件下，將鐵氰化鉀(280.0g,0.85mol,3eq.)溶于叔丁醇(80ml)和水(80ml)的混合溶液中，隨后加入碳酸鉀(117.6g,0.85mol,3eq.)和甲磺酰胺(27.0g,0.28mol,1eq.)，攪拌10min后加入氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚(2.2g,2.84mmol,1％eq.)和四氧化鋨(10ml,4％水溶液,0.5％eq.)，0℃條件下攪拌20min后緩慢加入化合物iv-1(50g,0.28mol,1eq.)，室溫反應(yīng)16h后，加入硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，隨后加入乙酸乙酯萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-2(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(m,5h),4.96(dd,j＝6.8,3.2hz,1h),4.31(dd,j＝6.0,3.2hz,1h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),3.32(d,j＝6.0hz,1h),3.04(d,j＝6.8hz,1h),1.25(t,j＝6.8hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.69,139.94,128.35,127.97,126.28,74.82,74.80,74.78,74.76,74.59,62.05,14.01.

化合物iv-3的合成：

0℃條件下，向化合物iv-2(0.5g,2.38mmol,1eq.)的丙酮(10ml)溶液中依次加入對甲苯磺酸(0.02g,0.12mmol,0.05eq.)和2,2-二甲氧基丙烷(1.5ml,11.9mmol,5eq.)，室溫?cái)嚢?h后加入碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-3(產(chǎn)率90％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(m,5h),5.16(d,j＝7.6hz,1h),4.35(d,j＝7.6hz,1h),3.78(s,3h),1.60(s,3h),1.55(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.68,137.59,128.58,128.53,126.49,111.60,81.23,80.69,52.40,26.89,25.77.

化合物iv-4的合成：

-78℃條件下，向化合物iv-3(0.2g,0.8mmol,1eq.)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入二異丁基氫化鋁(0.6ml,1.5m,1.2eq.)，-78℃攪拌2h后，加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，萃取并濃縮有機(jī)相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，可得化合物iv-4的粗產(chǎn)物(粗產(chǎn)率：110％)；rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。

化合物iv-5的合成：

0℃條件下，向化合物iv-4(1g,4.85mmol,1eq.)的干燥甲醇(5ml)溶液中依次加入(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.5g,7.76mmol,1.6eq.)和無水碳酸鉀(1.4g,9.70mmol,2eq.)，室溫?cái)嚢?6h后，加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，隨后加入乙酸乙酯萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-5(產(chǎn)率50％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(m,5h),5.01(d,j＝7.6hz,1h),4.36(d,j＝7.6hz,1h),2.58(s,1h),1.59(s,3h),1.57(s,3h)；³cnmr(100mhz,cdcl3)δ136.61,128.58,128.55,126.13,110.62,83.09,79.70,75.53,75.48,72.67,26.84,26.40.

化合物iv-6的合成：

向化合物iv-5(5g,0.03mol,1eq.)的甲醇(20ml)溶液中加入陽離子交換樹脂，室溫?cái)嚢?2h后反應(yīng)完全，過濾并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-6(產(chǎn)率70％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(m,5h),4.71(d,j＝6.9hz,1h),4.39(d,j＝6.3hz,1h),2.92(m,1h),2.70(m,1h),2.44(d,j＝2.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ138.72,128.39,127.01,75.22,67.12,10.64.

化合物iv-7的合成：

0℃條件下，向化合物iv-6(0.2g,1.2mmol,1eq.)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中依次加入咪唑(0.3g,3.7mmol,3eq.)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.4g,2.4mmol,2eq.)，0℃攪拌2h后反應(yīng)完全，加水萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-7(產(chǎn)率50％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(m,5h),4.67(dd,j＝6.9,2.4hz,1h),4.29(dd,j＝6.9,1.9hz,1h),3.10(d,j＝2.8hz,1h),2.40(d,j＝2.0hz,1h),0.92(s,9h),0.14(s,3h),0.09(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.14,128.15,128.09,127.25,82.27,75.02,68.39,25.83,18.27,-4.54,-5.10.

化合物iv-8的合成：

0℃條件下，向化合物iv-7(1.5g,3.6mmol,1eq.)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液中依次加入二(三苯基膦)二氯化鈀(0.05g,0.07mmol,0.02eq.)和三丁基氫化錫(1.6g,5.4mmol,1.5eq.)，室溫?cái)嚢?0min后，加水淬滅，隨后加入乙酸乙酯萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-8(產(chǎn)率50％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.22(m,4h),7.16(m,1h),5.93(d,j＝19.2hz,1h),5.79(dd,j＝19.2,6.0hz,1h),4.38(m,1h),4.00(t,j＝6.0hz,1h),2.99(s,1h),1.37(m,6h),1.20(m,6h),0.78(m,24h),-0.08(s,3h),-0.10(s,3h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ147.10,140.57,131.51,127.85,127.50,127.13,81.86,77.55,29.06,27.25,25.88,18.24,13.69,9.42,-4.24,-5.05.

化合物iv-9的合成：

將化合物iv-8(20mg,0.035mmol,1eq.)和芴甲氧羰基-l-纈氨酸(18mg,0.052mmol,1.5eq.)溶于干燥二氯甲烷(2ml)溶液中，0℃條件下，向反應(yīng)液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(15mg,0.070mmol,2eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.5mg,0.003mmol,0.1eq.)，室溫?cái)嚢?2h后，加水淬滅，，萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-9(產(chǎn)率55％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝7.5hz,2h),7.53(d,j＝7.3hz,2h),7.32(m,2h),7.21(m,7h),6.01(d,j＝19.1hz,1h),5.60(m,2h),5.29(d,j＝8.9hz,1h),4.34(m,4h),4.16(t,j＝7.0hz,1h),2.14(m,1h),1.23(m,12h),0.74(m,25h),-0.03(m,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.39,156.19,145.93,144.04,141.43,137.04,132.03,128.35,128.12,127.97,127.80,127.19,125.27,120.07,80.67,78.17,67.16,58.94,47.36,31.78,29.14,27.35,25.88,19.10,18.36,17.31,13.82,9.53,-4.41,-4.73.

化合物iv-10的合成：

0℃條件下，向化合物iv-9(0.4g,0.45mmol,1eq.)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入哌啶(0.5ml)，室溫反應(yīng)3h后，加水萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-10(產(chǎn)率85％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(m,5h),6.08(d,j＝19.1hz,1h),5.69(m,2h),4.37(m,1h),3.36(d,j＝4.3hz,1h),2.09(m,1h),1.35(m,12h),0.853(m,24h),0.04(s,3h),0.02(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ175.00,146.22,137.47,131.48,128.05,127.96,127.85,79.74,78.22,59.82,31.92,29.10,27.30,25.86,19.57,18.34,16.81,13.76,9.47,-4.47,-4.83.

化合物iv-11的合成：

將化合物iv-10(0.35g,0.52mmol,1eq.)和i-10(0.35g,0.63mmol,1.2eq.)溶于干燥n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，隨后向該反應(yīng)液中加入n，n-二異丙基乙胺(0.2ml,1.05mmol,2eq.)和苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.24g,0.63mmol,1.2eq.)，室溫條件下攪拌12h后，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-11(產(chǎn)率80％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(m,2h),7.50(m,2h),7.28(m,7h),6.69(m,3h),6.50(d,j＝7.3hz,0.5h),6.29(d,j＝8.2hz,0.5h),6.09(d,j＝19.1hz,1h),5.64(m,2h),5.05(m,1h),4.69(m,1h),4.24(m,4h),3.72(m,3h),3.34(m,1h),2.89(s,3h),2.73(m,1h),2.20(m,1h),1.33(m,11h),0.84(m,22h),0.08(m,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.00,170.11,169.51,157.32,150.90,145.82,144.03,143.73,141.34,137.00,132.01,130.68,128.01,127.21,125.05,121.70,119.99,113.09,80.73,78.08,68.23,67.74,60.40,56.85,55.48,47.16,33.86,31.45,30.52,29.80,29.67,27.45,27.25,27.05,25.85,19.22,18.43,17.19,13.79,9.50,-4.56.

化合物iv-12的合成：

0℃條件下，向化合物iv-11(0.4g,0.29mmol,1eq.)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入哌啶(0.4ml)，室溫反應(yīng)4h后，加水萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物iv-12(產(chǎn)率56％)。rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝20/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝9.3hz,1h),7.26(m,5h),6.74(m,2h),6.63(d,j＝7.9hz,1h),6.07(d,j＝19.1hz,1h),5.65(m,2h),4.66(dd,j＝9.3,3.3hz,1h),4.37(m,1h),3.77(s,3h),3.14(m,2h),2.49(m,1h),2.21(m,4h),1.29(m,12h),0.81(m,33h),0.07(m,12h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ173.43,170.99,151.08145.84,143.81,137.05,131.71,131.13,128.13,127.87,121.10,120.90,112.56,80.43,77.91,66.69,56.32,55.41,39.20,35.65,31.40,28.99,27.20,25.73,19.24,18.32,17.33,13.66,9.37,-4.40.

實(shí)施例四：

化合物v-1的合成：

0℃條件下，將化合物iii-10(0.10g,0.25mmol,1eq.)和iv-12(0.43g,0.50mmol,2eq.)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，向反應(yīng)液中依次加入n,n-二異丙基乙胺(0.21ml,1.25mmol,5eq.)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.29g,0.75mmol,3eq.)，室溫反應(yīng)12h后，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物v-1(產(chǎn)率74％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(m,5h),6.72(d,j＝8.8hz,2h),6.63(d,j＝7.9hz,1h),6.50(d,j＝8.9hz,1h),6.16(s,1h),6.05(d,j＝19.1hz,1h),5.61(m,2h),5.48(m,2h),4.58(dd,j＝8.8,3.5hz,1h),4.35(m,2h),3.98(s,1h),3.75(s,3h),3.59(t,j＝6.6hz,1h),3.28(dd,j＝14.7,6.8hz,1h),3.14(m,3h),2.92(m,4h),2.62(d,j＝6.9hz,1h),2.19(dd,j＝10.6,6.6hz,2h),2.01(dd,j＝13.9,6.9hz,2h),1.70(d,j＝7.0hz,3h),1.54(m,3h),1.43(s,3h),1.29(m,12h),0.89(m,26h),0.07(m,12h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ179.21,170.75,169.95,150.97,148.10,145.80,143.84,136.94,132.91,131.94,130.32,128.32,128.00,125.94,121.20,120.86,112.70,86.37,80.51,78.84,78.04,77.48,77.16,76.84,74.84,56.83,56.47,55.59,37.66,33.45,33.18,31.46,30.94,29.32,27.42,25.83,19.29,18.86,16.91,13.88,9.53,-4.56.

化合物v-2的合成：

向化合物v-1(0.26g,0.19mmol,1eq.)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中依次加入n,n-二異丙基乙胺(0.28ml,1.71mmol,9eq.)、三苯基砷(0.35g,1.14mmol,6eq.)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.01g,0.11mmol,0.6eq.)，室溫條件下反應(yīng)2h后，加水萃取并濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物v-2(產(chǎn)率84％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(m,5h),6.77-6.70(m,3h),6.64(d,j＝7.6hz,1h),6.32(dd,j＝15.2,11.2hz,1h),5.93(d,j＝11.2hz,1h),5.50(t,j＝8.0,1h),5.40(dd,j＝15.2,8.4hz,1h),5.34-5.23(m,2h),4.79(d,j＝4.8hz,1h),4.35(dd,j＝9.2,6.4hz,1h),4.14(s,1h),3.95(br,1h),3.77(s,3h),3.53-3.45(m,1h),3.23(dd,j＝14.8,7.6hz,1h),3.13(s,3h),2.97(s,3h),2.96-2.85(m,1h),2.76-2.73(m,1h),2.47-2.23(m,1h),1.99-1.96(m,2h),1.67-1.43(m,8h),1.38-1.31(m,2h),0.98(s,9h),0.91-0.87(m,12h),0.69(s,3h),0.68(s,3h),0.60-0.48(m,6h),0.12(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ179.1,169.7,169.6,150.9,143.8,140.5,138.3,134.5,130.4,130.0,128.1,128.0,127.9,127.5,127.4,127.1,121.3,120.9,112.6,87.3,80.4,76.7,75.9,58.2,55.9,55.8,55.5,40.2,33.3,32.5,31.1,31.0,27.3,25.8,24.7,19.3,18.6,17.9,13.2,10.9,10.6,6.9,4.8,-4.6,-4.5.

化合物v-3的合成：

向化合物v-2(0.32g,0.34mmol,1eq.)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(1.44g,3.4mmol,10eq.)，室溫?cái)嚢?h后，加入碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液淬滅并萃取，濃縮有機(jī)相，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物v-3(產(chǎn)率95％)。rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36-7.25(m,5h),6.72-6.70(m,2h),6.60(d,j＝8.0hz,1h),6.55(d,j＝9.6hz,1h),6.46(t,j＝7.6hz,1h),6.32(dd,j＝15.2,10.8hz,1h),5.82(d,j＝10.8hz,1h),5.73(dd,j＝11.2,5.6hz,1h),5.22(dd,j＝15.2,8.8hz,1h),5.07(dd,j＝8.4,5.6hz,1h),4.80(d,j＝5.2hz,1h),4.58(dd,j＝9.6,4.0hz,1h),3.91(q,j＝6.8hz,1h),3.75(s,3h),3.51(m,1h),3.38(dd,j＝15.6,5.6hz,1h),3.16(s,3h),2.86(dd,j＝15.2,11.2hz,1h),2.74(s,3h),2.39-2.34(m,1h),2.19-2.12(m,1h),1.98-1.90(m,1h),1.73(s,3h),1.72-1.63(m,1h),1.56(s,3h),1.55-1.43(m,1h),1.21-1.10(m,2h),1.02(d,j＝7.2hz,3h),0.97(s,9h),0.93(d,j＝6.8hz,3h),0.88(t,j＝8.0hz,9h),0.81(d,j＝6.8hz,3h),0.57-0.53(m,6h),0.11(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ199.2,172.4,171.1,170.5,150.8,143.6,142.6,140.6,138.3,134.4,131.4,130.5,127.9,127.8,127.7,127.3,121.2,120.7,112.5,86.4,81.5,75.6,57.2,56.2,56.1,55.5,45.7,33.4,31.5,31.0,29.6,27.8,25.8,24.2,19.6,18.6,16.9,13.6,12.7,10.7,6.8,4.9,-4.6.

化合物aetheramidesa的合成：

向化合物v-3(20mg)的甲醇(2ml)溶液中加入樟腦磺酸(0.1ml,6mg/ml甲醇溶液),室溫?cái)嚢?4h后反應(yīng)完全，除去溶劑，通過硅膠柱色譜分離得到目標(biāo)化合物aetheramidesa(產(chǎn)率75％)。rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝50/1)；¹hnmr(400hz,cd3cn)δ7.39(d,j＝7.2,2h),7.37(t,j＝7.8,2h),7.32(t,j＝7.2,1h),6.81(s,1h),6.69(d,j＝7.8,1h),6.69(d,j＝7.8,1h),6.65(m,1h),6.62(dd,j＝15.0,10.8,1h),6.51(m,1h),5.97(d,j＝11.4,1h),5.87(brs,j＝1.2,1h),5.82(dd,j＝15.0,4.2,1h),5.56(dd,j＝12.0,4.8,1h),4.51(dd,j＝8.4,4.8,1h),4.44(brs,1h),4.23(q,j＝6.6,1h),3.80(s,3h),3.51(t,j＝7.2,1h),3.31(dd,j＝15.0,5.4,1h),3.12(s,3h),2.88(s,3h),2.87(dd,j＝14.5,11.9,1h),2.39(m,2h),2.14(m,1h),1.76(s,3h),1.66(s,3h),1.58(m,2h),1.45(m,1h),1.35(m,1h),0.95(d,j＝6.6,3h),0.82(d,j＝7.2,3h),0.80(d,j＝7.2,3h)；¹³cnmr(100hz,cd3cn)δ199.6,173.8,172.0,171.8,148.1,145.7,144.4,139.2,138.5,137.3,130.0,129.1,128.8,128.1,128.0,127.5,122.3,115.4,113.1,86.3,78.4,74.1,57.9,57.3,56.7,56.2,45.0,35.7,33.6,32.5,31.5,29.1,24.5,19.7,17.6,12.1,11.4

化合物aetheramidesb的合成：

將化合物aetheramidesa置于甲醇溶液中攪拌12h后，可部分轉(zhuǎn)化為aetheramidesb。¹hnmr(400hz,cd3cn)δ7.39(d,j＝6.8,2h),7.34(t,j＝6.8,2h),7.28(t,j＝7.2,1h),6.82(s,1h),6.69(d,j＝8.0,1h),6.64(dd,j＝8.0,1.2,1h),6.50(m,1h),6.49(br,1h),6.41(dd,j＝15.2,11.2,1h),6.36(br,1h),5.82(d,j＝11.2,1h),5.53(dd,j＝10.8,5.6,1h),5.45(dd,j＝15.2,8.8,1h),5.26(dd,j＝8.8,6.8,1h),4.82(t,j＝6.0,1h),4.34(dd,j＝8.8,5.6,1h),4.18(q,j＝6.8,1h),3.80(s,3h),3.71(d,j＝4.4,1h),3.50(dd,j＝8.8,5.2,1h),3.24(dd,j＝14.8,5.2,1h),3.06(s,3h),2.81(s,3h),2.80(m,1h),2.26(m,1h),2.24(m,1h),2.04(m,1h),1.72(s,3h),1.60(m,1h),1.53(s,3h),1.44(m,1h),1.19(m,2h),0.87(d,j＝7.2,3h),0.85(d,j＝6.8,3h),0.82(d,j＝6.8,3h)；¹³cnmr(100hz,cd3cn)δ200.3,173.4,171.7,171.2,147.9,145.6,143.5,141.7,140.8,136.3,133.0,130.2,129.1,128.8,128.2,128.1,128.0,122.5,115.3,113.4,86.8,81.5,75.4,58.9,57.6,56.6,56.2,45.8,34.6,32.8,31.8,30.4,28.4,25.1,19.7,17.8,13.9,12.5,10.7。