膽酸-α-氨基膦酸酯衍生物及其合成方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型膽酸-α-氨基膦酸酯類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：
惡性腫瘤是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國家三大死亡原因。因此，世界衛(wèi)生組織(WHO)和各國政府衛(wèi)生部門都把攻克癌癥列為一項首要任務(wù)。目前，治療腫瘤的方法主要有三種：手術(shù)治療、放射線治療和化學(xué)治療。其中化學(xué)治療是用藥物殺死癌細(xì)胞，該方法最大的局限在于藥物難以識別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，對人體有較大的毒副作用且容易產(chǎn)生耐藥性。為了減少化療藥物的耐藥，提高癌癥治療療效，并克服化療的毒副作用，科學(xué)家們在不斷的探索中發(fā)現(xiàn)腫瘤新的療法——靶向治療，靶向治療的出現(xiàn)為腫瘤的治療開辟了新的領(lǐng)域和廣闊的前景,這種治療方法可把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用。膽酸在人類和高等脊椎動物的肝臟中合成，是膽汁的重要組成部分。中國是世界上率先利用膽汁用以治療疾病的國家。早在一千八百多年前的東漢時期，中醫(yī)經(jīng)典著作《神農(nóng)本草經(jīng)》中就記載著利用鯉魚膽達(dá)到清熱明目及散翳消腫的療效。國外對膽酸的研究開始于1805年Liebig對牛膽汁酸進行的初步探究，到1848年Streck發(fā)現(xiàn)膽酸，再到Wieland對膽酸結(jié)構(gòu)進行了確認(rèn)，并獲得了1927年的諾貝爾化學(xué)獎。從此，膽酸引起了科研人員的重視，被廣泛應(yīng)用于化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域。研究表明，膽酸可以作為藥物的靶向載體，是生物體內(nèi)的內(nèi)源性天然配基，且具有較好的生物相容性，可以大大提高藥物的利用度和特異吸收度，從而降低藥物對正常細(xì)胞的毒副作用。作為有機磷化學(xué)的重要組成之一，膦酸酯類衍生物具有結(jié)構(gòu)多樣、易于修飾、生物相容性良好等特點，因此，被廣泛應(yīng)用于新型藥物的設(shè)計與合成。其中，α-氨基膦酸酯作為含磷類似物是一種天然氨基酸，它和多肽、膦?；被岬人夂蟮闹虚g體結(jié)構(gòu)極為相似。α-氨基膦酸酯中的磷原子是四面體結(jié)構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)它具有殺菌、除草、抗腫瘤、抗病毒等一系列特性。因此，將膽酸與α-氨基膦酸酯結(jié)合合成新的膽酸-α-氨基膦酸酯衍生物值得探討研究。但是在現(xiàn)有的文獻中，迄今尚未見到膽酸-α-氨基膦酸酯衍生物及其合成的相關(guān)報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的主要目的在于提供一類新型的膽酸-α-氨基膦酸酯衍生物；另一目的在于提供該類化合物的合成方法；又一目的在于提供該類化合物在藥物方面的應(yīng)用。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下實現(xiàn)：本發(fā)明所述的膽酸-α-氨基膦酸酯衍生物具有如下通式結(jié)構(gòu)：7A:R1＝HR2＝CH2CH3X＝H7B:R1＝HR2＝CH2CH3X＝OH7C:R1＝HR2＝CH(CH3)2X＝H7D:R1＝HR2＝CH(CH3)2X＝OH7E:R1＝CH3R2＝CH2CH3X＝H7F:R1＝CH3R2＝CH2CH3X＝OH7G:R1＝CH3R2＝CH(CH3)2X＝H7H:R1＝CH3R2＝CH(CH3)2X＝OH7I:R1＝4-FR2＝CH2CH3X＝H7J:R1＝4-FR2＝CH2CH3X＝OH7K:R1＝4-FR2＝CH(CH3)2X＝H7L:R1＝4-FR2＝CH(CH3)2X＝OH本發(fā)明提供的膽酸-α-氨基膦酸酯的制備方法通過以下反應(yīng)路線實現(xiàn)：所用膽酸類為膽酸或脫氧膽酸。(1)亞磷酸酯和取代苯甲醛以1：1～:1.5摩爾比，以無水氟化鉀為催化劑，10～30℃下反應(yīng)生成系列化合物3；(2)在干燥的氯仿溶液中，以三乙胺作縛酸劑，化合物3和對甲苯磺酰氯以1：1～1.5摩爾比的在40～70℃下反應(yīng)生成系列化合物4；(3)在DMF溶液中，化合物4和NaN3以1:1～5摩爾比的在40～70℃下反應(yīng)生成系列化合物5。在THF的水溶液中，化合物5和三苯基膦10～30℃下反應(yīng)生成系列化合物6；(4)在干燥的四氫呋喃溶液中，在N,N-羰基二咪唑(CDI)和三乙胺作用下，將膽酸(或脫氧膽酸)和系列化合物6以1：1～1.5摩爾比在40～60℃下反應(yīng)生成系列化合物7。本發(fā)明優(yōu)點及創(chuàng)新點在于：作為人類內(nèi)源性化合物，膽酸可被肝臟特異性吸收，具有良好的雙親性及對人體無毒害等特性。以膽酸為藥物的靶向載體可實現(xiàn)對癌細(xì)胞的選擇性殺滅，大大降低對正常細(xì)胞的毒副作用。膦酸酯類衍生物具有結(jié)構(gòu)多樣、易于修飾、生物相容性良好等特點，本發(fā)明以膽酸和磷酸酯為原料，合成了膽酸-α-氨基膦酸酯系列衍生物，此類化合物具有...