本發(fā)明涉及普拉格雷類衍生物及其非毒性藥學可接受的鹽，其制備方法、含它們的藥物組合物及其作為藥物的用途，特別是用于預防或治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、缺血性腦血栓、外周動脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術后的血栓形成。
背景技術：
：心肌梗死是當今世界上致死率最高的的疾病之一，它主要是由冠狀動脈血栓引起的。粥樣硬化斑塊破裂引起內皮損傷后，血小板會粘附于內皮下基質并互相聚集，形成一個趨血栓阻塞性的表面后進一步引起血管的阻塞(naturereviews，2010，9，154-169)。鑒于血小板在血栓形成過程中所起的關鍵作用，抗血小板聚集藥物阿司匹林和氯吡格雷聯合應用被認為是臨床上治療急性冠脈綜合癥的“標準治療法”，但是臨床數據表明有15％～40％的患者對該治療方法是沒有效果的，這樣的患者發(fā)生支架置入后的血栓形成、心肌梗死的可能性相當大(circulation，2000，102，624-629)。而且這兩種抗血小板的一線藥物都存在一些缺陷，首先阿司匹林作為抗血小板的基礎治療藥，盡管歷史悠久，但是存在著復發(fā)風險，即部分所謂存在“阿司匹林抵抗(也稱為阿司匹林治療反應變異)”的患者中不能有效抑制血小板聚集，估計占用藥者的5％-60％(mayoclinproc，2006，81：518-526)。氯吡格雷作為第二代p2y12受體拮抗劑，是目前世界范圍內應用最為廣泛的抗血小板凝集藥物，氯吡格雷是一個前體藥物，它在體內經過肝臟p450酶系的兩步氧化代謝產生活性代謝物，活性代謝物與血小板表面p2y12受體形成共價結合，通過拮抗p2y12受體從而抑制血小板的凝集，氯吡格雷在臨床上存在很多缺陷，包括起效時間比較長(大約在服藥后6h)，消除時間較長(5-7天)，并且患者之間個體差異較大(circulation.2004；109：166-171)，約有21％的患者存在“氯吡格雷抵抗”現象。。普拉格雷為第三代p2y12受體拮抗劑，它也是一個前體藥物，需要肝臟cyp3a4代謝成活性產物后，不可逆地抑制p2y12受體。由于普拉格雷能快速代謝形成活性代謝物，并且將原來氯吡格雷甲酯結構改變?yōu)轸驶h(huán)丙烷結構，避免了肝臟酯酶的酯解作用，因此其口服生物利用度較氯吡格雷大為提高(jthrombhaemost.2007，5，1545-51)。臨床試驗也證明在健康志愿者中，冠心病患者中及在介入手術中，普拉格雷比氯吡格雷的標準劑量或更高劑量有更快速、更持續(xù)和更強的血小板抑制作用。雖然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其抗血小板作用越強也越容易引起出血。在共有13608名擬行冠脈介入治療的中危至高?；颊邊⒓拥钠绽窭兹谂R床triton-timi38試驗中，相比較氯吡格雷治療組，普拉格雷組主要出血發(fā)生率高，為2.4％對1.8％；并且威脅生命的出血普拉格雷組也高，為1.4％對0.9％(p＝0.01)，其中包括非致命性出血(1.1％對0.9％，p＝0.23)和致命性出血(0.4％對0.1％，p＝0.002)，所以，在急性冠脈綜合征擇期介入治療中，普拉格雷比氯吡格雷雖能顯著減少缺血事件的發(fā)生率，包括支架內血栓，但是其出血的危險性增加(nengjmed.2007357(20)：2001-2015)。普拉格雷的其他不良反應是血小板減少和中性粒細胞減少等不良反應，很容易引起病人的排斥心理，不利于用藥。為降低其不良反應，對其進行結構修飾是十分必要的。技術實現要素：：本發(fā)明的目的是提供一種普拉格雷類衍生物、其立體異構體、水合物、溶劑化物、共晶體、藥學上可接受的鹽或者前藥，具有以下結構通式：其中:n為0至5的整數；r1是氫、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、芳基c1-c10烷基、鹵素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基；本發(fā)明的另一目的在于提供2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的制備方法可按一下流程進行制備：其中，r1和n如權利要求1中所定義,r2如權利要求2中所定義；上述制備路線中化合物（ii）包括消旋、（s）-構型、（r）-構型。上述化合物（i）包括消旋體、s構型、r構型。本發(fā)明的第三目的在于提供一種含治療有效劑量的新化合物的組合物。本發(fā)明的第四目的在于提供一種本發(fā)明新化合物用于預防或治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、缺血性腦血栓、外周動脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術后的血栓形成。本發(fā)明化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可以為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔。本發(fā)明的化合物給藥途徑可以為靜脈給藥，包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學上可接受的制劑。本發(fā)明的化合物可以用于預防、改善和/或治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、缺血性腦血栓、外周動脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術后的血栓形成。特別適合用于用作人和獸醫(yī)用藥的化學治療活性化合物。本發(fā)明的化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.5-1000mg，最好24小時的用量為每kg體重1-500mg，亦可采用幾次給藥方法。本發(fā)明的制備方法具有反應條件溫和，收率高，操作簡易，具有工業(yè)化的前景；本發(fā)明也涉及相應的藥物中間體及藥物組合物；本發(fā)明所述的衍生物制成的口服制劑具有生物利度高、吸收快、穩(wěn)定性好等特點；本發(fā)明所述的衍生物水溶性好，可制成注射劑，處方中不用加入表面活性劑等存在安全性不足的輔料，一方面可以增加制劑的穩(wěn)定性，另一方面可減少或去除注射痛，增加患者的依從性。下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但應理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。實施例1化合物1的合成將45g氯乙酸的氯仿溶液用冰浴冷卻，使溶液溫度降到5℃以下，然后分批加入化合物（ii）11.5g，控制內部溫度不超過10℃，加完后使浴溫自然升至室溫，并攪拌反應4h，然后濾除不溶物，少量氯仿洗滌后合并氯仿液，然后水洗兩次，無水硫酸鈉干燥后，濃縮至干。該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得到化合物1。實施例2化合物2的合成將64g氯乙酸乙酯的氯仿溶液用冰浴冷卻，使溶液溫度降到5℃以下，然后分批加入化合物（ii）11.5g，控制內部溫度不超過10℃，加完后使浴溫自然升至室溫，并攪拌反應4h，然后濾除不溶物，少量氯仿洗滌后合并氯仿液，然后水洗兩次，無水硫酸鈉干燥后，濃縮至干。該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得到化合物2。實施例3化合物3的合成將72g氯乙酸乙酯的氯仿溶液用冰浴冷卻，使溶液溫度降到5℃以下，然后分批加入化合物（ii）11.5g，控制內部溫度不超過10℃，加完后使浴溫自然升至室溫，并攪拌反應4h，然后濾除不溶物，少量氯仿洗滌后合并氯仿液，然后水洗兩次，無水硫酸鈉干燥后，濃縮至干。該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得到化合物3。實施例4化合物4的合成將45g氯乙酸乙酯的氯仿溶液用冰浴冷卻，使溶液溫度降到5℃以下，然后分批加入化合物（ii）13g，控制內部溫度不超過10℃，加完后使浴溫自然升至室溫，并攪拌反應4h，然后濾除不溶物，少量氯仿洗滌后合并氯仿液，然后水洗兩次，無水硫酸鈉干燥后，濃縮至干。該殘余物通過hplc分離系統(tǒng)，得到化合物4。實施例5抗血小板聚集活性試驗藥品及制劑：陽性藥為氯吡格雷硫酸鹽。陽性藥和受試化合物（上述實施例制備）以0.5％cmc-na(羧甲基纖維素鈉)配成混懸液供動物給藥用。動物：wistar大鼠，200-250g，雄性，南京市江寧區(qū)青龍山動物繁殖場。儀器：血小板聚集儀(560ca)，chrono-log，美國方法：參考born比濁法(nature，1962，194(4832)：927)，對本發(fā)明化合物(上述實施例制備)進行抗血小板聚集的藥理活性試驗。向富含血小板的血漿(prp)中加入促凝聚物二磷酸腺苷(adp)攪拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的變化，可通過分光光度計檢測。此實驗可以評價受試化合物在體內或體外給藥引起的血小板聚集作用?？寡“寰奂钚栽囼灒簩⒋笫箅S機分組，灌胃給藥受試化合物(使用前用0.5％羧甲基纖維素混懸)，劑量為3mg/kg，空白對照組經口灌胃給予同體積的0.5％cmc-na。2h后，腹主動脈取血(戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉)，3.8％枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑之比為9∶1，1000rpm離心7min，制備富血小板血漿(prp)。以貧血小板血漿(ppp)調prp，使血小板計數保持在2×106個/ml。取prp加入測試杯中，37℃孵育10min，以prp調零，ppp調100％，以adp(終濃度為5μm)為誘導劑，按比濁法用血小板聚集儀測定血小板聚集百分數，以t-檢驗進行統(tǒng)計學比較。血小板聚集抑制率按下式計算：血小板聚集抑制率(％)＝[1-(給藥管聚集百分率/對照管聚集百分率)]×100％。結果下表顯示，通過比濁法測得大鼠口服受試化合物后的血小板聚集抑制率，部分實驗結果如下表所示。結果表明，大部分受試化合物顯示了比普拉格雷更強的抗血小板聚集活性和更強的抑制血小板聚集作用。藥物劑量（mg/kg)動物數量最大聚集率空白對照-6-普拉格雷5634.7化合物15643.6化合物25619.5化合物35617.7化合物45652.9當前第1頁12