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      一種賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法與流程

      文檔序號:12028990閱讀:465來源:國知局
      一種賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法與流程

      本發(fā)明屬于藥物制劑領域,具體涉及一種無定型賽樂西帕,還涉及一種無定型賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法。



      背景技術:

      賽樂西帕(selexipag),化學名為2-{4-[(5,6-二苯基-2-吡嗪基)(異丙基)氨基]丁氧基}-n-(甲基磺?;?乙酰胺,商品名為uptravi,其結構是如下:

      該藥物是日本新藥株式會社研發(fā)的一種選擇性非-類前列腺素ip前列環(huán)素受體激動劑,適用于治療肺動脈高壓(pah,who組i)延緩疾病進展和減低為pah住院的風險。與現(xiàn)有的藥物相比,賽樂西帕有更好的安全性,為肺動脈高壓患者提供了一個額外的治療選擇。2015年12月21日,fda批準uptravi在美國上市。

      雖然賽樂西帕的療效已獲得廣泛認可,但仍然存在一些缺陷。專利cn102459198a公開了賽樂西帕的三種晶型:晶型i、晶型ii和晶型iii,其中晶型i是熱力學穩(wěn)定的晶型,穩(wěn)定型良好,但該晶型在水中的溶解度低,影響了藥物的生物利用度。

      藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度,為了提高藥物的生物利用度,降低用量、降低毒副作用,通常會開發(fā)藥物的新的固體形態(tài),因此,開發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

      藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外,還有無定型狀態(tài),藥物的無定型狀態(tài)作為 固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài),在藥物制備中有著重要的用途。無定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應用于藥物制劑中,而且可以通過多種技術手段和方法提高無定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性,使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。

      由于賽樂西帕的無定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應用前景,尋找新的無定型賽樂西帕及其制備方法就顯得十分必要。



      技術實現(xiàn)要素:

      本發(fā)明的目的是提供一種賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法,得到穩(wěn)定性及分散性良好的無定型態(tài)的賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體,增加了賽樂西帕的溶出度,該制備方法不受干燥過程的限制,也不受溶劑種類和溶劑量的限制,操作簡便,成本低廉,易于實現(xiàn),可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

      為了達到上述目的,本發(fā)明的技術方案如下:

      一種無定型賽樂西帕,制備方法包括如下步驟:

      1)將賽樂西帕用溶劑溶解后,溶解溫度為-50~150℃,形成含賽樂西帕的溶液,其中,賽樂西帕與溶劑的重量比為0.001~100:1;

      2)除去步驟1)得到的溶液中的溶劑,或?qū)⒉襟E1)得到的溶液迅速降溫,又或者快速加入不良溶劑,進行析晶,得到賽樂西帕的無定型形態(tài)。

      又,步驟1)所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種,步驟2)除去溶劑的方法包括:蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。

      一種賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體,該固體分散體包含賽樂西帕與藥用輔料,兩者的重量比為1:0.1~100,其中,所述的賽樂西帕為無定型態(tài),所述固體分散體的x-射線粉末衍射光譜中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕的晶體的特征峰。

      進一步,所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

      優(yōu)選地,所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮,聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

      本發(fā)明提供另一種賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體的制備方法,包括如下步驟:

      1)將賽樂西帕和藥用輔料在溶劑中混合,混合溫度為-50~150℃,形成含賽樂西帕和藥用輔料的溶液或懸浮液,其中,賽樂西帕與溶劑的重量比為0.001~100:1,賽樂西帕與藥用輔料的重量比為1:0.1~100;

      2)除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑,得到無定型態(tài)的賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體。

      進一步,所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

      優(yōu)選地,步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

      又,步驟1)所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種,步驟2)除去溶劑的方法包括:蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。

      本發(fā)明中的固體分散體是指混合物、復合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固體分散體、溶劑合物和水合物。

      本發(fā)明的賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體,使用cu-kα輻射,以度2θ表示的x-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無賽樂西帕結晶態(tài)的特征峰,表明賽樂西帕為無定型狀態(tài)。現(xiàn)有技術中一般使用賽樂西帕 的結晶態(tài),未見其無定型態(tài)的報道。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列,降低了分子間相互作用的能量,能量較低,而本發(fā)明的賽樂西帕為無定型態(tài),分子處于高度無序狀態(tài),物質(zhì)的表面自由能更大,固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量,更容易分散,增加其溶出度,提高賽樂西帕的生物利用度。

      本發(fā)明將賽樂西帕和藥用輔料混合均勻后,使用“固體分散劑”法,通過藥用輔料的多聚體網(wǎng)狀結構將藥物分子阻隔,抑制結晶的發(fā)生,使其保持分散和無定型狀態(tài)。本發(fā)明采用應用廣泛、價格低廉、溶解性好的藥用輔料,這些藥用輔料與賽樂西帕混合,配合蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術可以得到賽樂西帕的無定型形式,增加本發(fā)明賽樂西帕的固體分散體中的賽樂西帕的無定型態(tài)的穩(wěn)定性。

      本發(fā)明選用在藥學上應用廣泛的、價格低廉的輔料,得到賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體,易于開發(fā)制劑配方,本發(fā)明的制備方法不受干燥過程的限制,也不受溶劑種類和溶劑量的限制,操作簡便,成本低廉,易于實現(xiàn),可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

      與現(xiàn)有技術相比,本發(fā)明的有益效果是:

      1)本發(fā)明制備的無定型賽樂西帕具有較好的穩(wěn)定性,與晶型相比,具有更高的溶解度和溶出速度,更有利于機體對藥物的吸收,提高藥物的生物利用度,使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

      2)本發(fā)明制備的無定型賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體具有高度分散性及穩(wěn)定性,在制成固體制劑后,經(jīng)過崩解可使藥物粒子的分散程度更好,分散及溶出速度更快,有利于藥物的吸收。因此,無定型狀態(tài)藥物的溶出度明顯增加,更有利于機體對藥物的吸收,提高藥物的生物利用度,使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

      3)本發(fā)明無定型狀態(tài)的賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體的制備方法不受干燥過程的限制,也不受溶劑種類和溶劑量的限制,操作簡便,成本低廉,易于實現(xiàn),可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

      4)本發(fā)明制備的無定型狀態(tài)的賽樂西帕與藥用輔料的固體分散體在加速試驗條件下(40±2℃,濕度75%±5%),能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。因此,本發(fā)明將會有廣闊的應用前景。

      附圖說明

      圖1為本發(fā)明實施例1的無定型賽樂西帕的x-射線粉末衍射圖。

      圖2為本發(fā)明實施例3的無定型賽樂西帕和聚維酮-k30的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

      圖3為本發(fā)明實施例12的無定型賽樂西帕和聚丙烯酸樹脂eudragitl100的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

      具體實施方式

      以下結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明,但本發(fā)明的保護范圍不受以下實施例的限制。

      本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射圖在ultimaivx-射線衍射儀上采集。本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下:

      x-射線粉末參數(shù):cu-kα

      1.5418

      電壓:40千伏

      電流:40毫安

      發(fā)散狹縫:自動

      掃描模式:連續(xù)

      掃描范圍:自2.0至60.0度

      取樣步長:0.0200度

      掃描速率:60度/分鐘

      實施例1

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液迅速降溫到-10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型賽樂西帕,x-射線粉末衍射圖如圖1所示,x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例2

      將賽樂西帕(50毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微升)中,在40℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干,得到白色固體,得到無定型賽樂西帕,x-射線粉末衍射圖如圖2所示,x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例3

      將賽樂西帕(5克)和聚維酮k30(10克)加入水(300毫升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機lsd-48干燥,維持進口溫度60℃、出口溫度50℃,收集出口物料,得到白色固體,進一步真空干燥得到無定型賽樂西帕與聚維酮-k30的固體分散體。x-射線粉末衍射圖如圖3所示,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例4

      將賽樂西帕(1克)和羥丙甲基纖維素e50(0.2克)加到水(10毫升)中,加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羥丙甲基纖維素e50的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例5

      將賽樂西帕(1克)和聚乙二醇8000(50克)加熱到熔融,攪拌下迅速冷卻到室溫,得到白色固體。將上述固體粉碎,得到白色粉末狀固體,即無定型賽樂西帕與聚乙二醇8000的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例6

      將賽樂西帕(1克)和聚乙二醇10000(100克)加熱到240℃,混合均勻,迅速冷卻到室溫,得到白色固體。將上述固體粉碎,得到白色粉末狀固體,即無定型賽樂西帕與聚乙二醇10000的固體分散體,該固體分散 體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例7

      將賽樂西帕(1克)、異丙醇(20克)和脂質(zhì)體(4克)的混合物加熱到90℃,攪拌,混合均勻,真空蒸發(fā)除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型賽樂西帕與脂質(zhì)體的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例8

      將賽樂西帕(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物a型(4克)的混合物加熱到50℃,攪拌,溶清,真空蒸發(fā)除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型賽樂西帕與甲基丙烯酸共聚物a型的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例9

      將賽樂西帕(1克)、異丙醇(20克)和乙基纖維素(2克)的混合物加熱到30℃,攪拌,混合均勻,真空蒸發(fā)除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型賽樂西帕與乙基纖維素的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例10

      將賽樂西帕(1克)、甲醇(20克)和羥丙基纖維素ssl(4克)的混合物加熱到30℃,攪拌溶清,真空蒸發(fā)除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羥丙基纖維素ssl的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例11

      將賽樂西帕(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加熱到30℃,攪拌溶清,真空蒸發(fā)除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型賽樂西帕與聚醋酸乙烯的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例12

      將賽樂西帕(50毫克)和聚丙烯酸樹脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升),室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與聚丙烯酸樹脂eudragitl100的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖如圖3所示,x-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例13

      將賽樂西帕(50毫克)和聚丙烯酸樹脂eudragits100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升),-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型賽樂西帕與聚丙烯酸樹脂eudragits100的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例14

      將賽樂西帕(50毫克)和聚羧乙烯carbomer940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氫呋喃(1毫升),-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型賽樂西帕與聚羧乙烯carbomer940的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例15

      將賽樂西帕(50毫克)和預膠化淀粉pharma-gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型賽樂西帕與pharma-gel預膠化淀粉的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例16

      將賽樂西帕(50毫克)和高支鏈交聯(lián)淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),室溫下攪拌溶清,將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型賽樂西帕與高支鏈交聯(lián)淀粉的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例17

      將賽樂西帕(50毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(500毫克)加入到二甲基亞砜(5毫升),室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例18

      將賽樂西帕(50毫克)和幾丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升),室溫下攪拌溶清,將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與幾丁聚糖的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例19

      將賽樂西帕(50毫克)和羧甲基淀粉鈉explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升),室溫下攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羧甲基淀粉鈉explotab的 固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例20

      將賽樂西帕(50毫克)和藻酸鹽e401(500毫克)加入到乙醇(5毫升),室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與藻酸鹽e401的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例21

      將賽樂西帕(50毫克)和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd(5克)懸浮于甲醇(30毫升),加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑,過濾,干燥,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例22

      將賽樂西帕(50毫克)和卡拉膠e407(500毫克)懸浮于甲醇(30毫升),加熱到50℃攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑,過濾,干燥,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與卡拉膠e407的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例23

      將賽樂西帕(50毫克)和殼聚糖(5克)懸浮于甲醇(50毫升),加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑,過濾,干燥,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與殼聚糖的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無 賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例24

      將賽樂西帕(30毫克)和聚丙烯酸樹脂eudragite100(30毫克)溶于異丙醇(600微升)和n,n-二甲基甲酰胺(600微升)中,加熱到50℃攪拌溶清,將上述溶液降溫到10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型賽樂西帕與聚丙烯酸樹脂eudragite100的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例25

      將賽樂西帕(30毫克)和膠原蛋白peptan(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中,加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型賽樂西帕與膠原蛋白peptan的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例26

      將賽樂西帕(30毫克)和樹膠galactosol(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中,加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型賽樂西帕與樹膠galactosol的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例27

      將賽樂西帕(30毫克)和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西 帕晶型的特征峰。

      實施例28

      將賽樂西帕(30毫克)和離子交換樹脂amberliteir-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到棕色固體,即無定型賽樂西帕與離子交換樹脂amberliteir-120的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例29

      將賽樂西帕(30毫克)和羧基乙酸內(nèi)酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到棕色固體,即無定型賽樂西帕與羧基乙酸內(nèi)酯的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例30

      將賽樂西帕(30毫克)和糊精maltrinm100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到棕色固體,即無定型賽樂西帕與糊精maltrinm100的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例31

      將賽樂西帕(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scms(3毫克)加入到水(30毫升),加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例32

      將賽樂西帕(30毫克)和β-環(huán)糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升),室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與β-環(huán)糊精的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例33

      將賽樂西帕(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例34

      將賽樂西帕(5毫克)和聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例35

      將賽樂西帕(30毫克)和聚乙烯醇eg-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下攪拌溶清,將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與聚乙烯醇eg-40的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例36

      將賽樂西帕(50毫克)和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升),80℃下攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例37

      將賽樂西帕(50毫克)和羧甲基乙基纖維素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升),80℃下攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型賽樂西帕與羧甲基乙基纖維素的固體分散體,該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例38

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,得到無定型賽樂西帕游離堿。x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例39

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中,過濾后減壓干燥,得到無定型賽樂西帕。x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例40

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進行冷凍干燥,得到無定型賽樂西帕游離堿。x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例41

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機lsd-48干燥,維持進口溫度60℃、出口溫度50℃,收集出口物料,得到白色固體,進一步真空干燥得到無定型賽樂西帕游離堿。x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例42

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發(fā)器中迅速濃縮至干,得到白色固體,得到無定型賽樂西帕。x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例43

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中,過濾后減壓干燥,得到無定型賽樂西帕。x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例44

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進行冷凍干燥,得到無定型賽樂西帕。x-射線粉末衍射圖中無賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例45

      將賽樂西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接用jisl微型噴霧干燥機lsd-48干燥,維持進口溫度60℃、出口溫度50℃,收集出口物料,得到白色固體,進一步真空干燥得到無定型賽樂西帕。x-射線粉末衍射圖中賽樂西帕晶型的特征峰。

      實施例46:無定型賽樂西帕與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗

      材料:實施例1所得無定型賽樂西帕與聚維酮k30的固體分散體

      表1:

      表1說明:無定型賽樂西帕與聚維酮k30固體分散體在高溫、高濕條件下,放置10天,有關物質(zhì)無顯著改變,無賽樂西帕結晶析出。

      實施例47:無定型賽樂西帕與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗

      材料:實施例1所得無定型賽樂西帕與聚維酮k30的固體分散體

      實驗條件:溫度40℃±2℃,濕度75%±5%

      表2:

      表2說明:無定型賽樂西帕與聚維酮k30固體分散體在加速試驗條件下,放置6個月,有關物質(zhì)無顯著改變,無賽樂西帕結晶析出。

      本發(fā)明的賽樂西帕與藥用輔料的無定型固體分散體,其溶出度明顯增加,更有利于提高藥物的生物利用度,使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用,該無定型物在加速試驗條件下(40±2℃,濕度75%±5%),能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。

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