本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及藥物lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的軸手性對映體的晶型，特別涉及s構(gòu)型對映體的晶型iv及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：ardeabiosciences公司研發(fā)了一種新型urat1抑制劑lesinurad，其結(jié)構(gòu)如式i所示，化學(xué)名：2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘)-4h-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，cas：878672-00-5。lesinurad是一種促尿排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子urat1而治療有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者。中國專利申請201510918016.5公開了如式ii和式iii所示的lesinurad軸手性對映異構(gòu)體：兩種軸手性對映異構(gòu)體存在顯著的活性差異，該專利申請中公開的r或者s構(gòu)型對映體均以無定形形式存在。在研究過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)無定形形式存在的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸軸手性對映體在穩(wěn)定性方面存在缺陷，比如熱力學(xué)不 穩(wěn)定、流動(dòng)性差、吸濕性強(qiáng)等問題，這給藥物的制備及儲(chǔ)存帶來一定困難。因此，急需開發(fā)具有穩(wěn)定性的晶型作為藥物晶型形態(tài)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服無定形r-和s-構(gòu)型lesinurad軸手性對映體的上述缺陷，本發(fā)明對于它們的晶型進(jìn)行了研究，開發(fā)出一種穩(wěn)定性好的s構(gòu)型對映體的晶型iv。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供式iii所示s構(gòu)型lesinurad軸手性對映體的晶型iv。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述晶型iv的制備方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供上述晶型iv在制備用于治療組織尿酸水平異常病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供一種包含上述晶型iv作為活性成分的藥物組合物。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。1.式iii所示的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型iv：其使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線粉末衍射光譜至少在6.61°±0.2°、7.56°±0.2°、12.74°±0.2°、13.06°±0.2°、15.84°±0.2°和18.22°±0.2°處存在衍射峰。2.上述1項(xiàng)的晶型iv，其中，還至少在2θ值為9.08°±0.2°、14.40°±0.2°、15.18°±0.2°、18.74°±0.2°、19.90°±0.2°、21.12°±0.2°、21.74°±0.2°、24.36°±0.2°和25.62°±0.2°處存在衍射峰。3.優(yōu)選地，上述1項(xiàng)的晶型iv具有與圖1中所示x射線粉末衍射圖實(shí)質(zhì)相同的x射線粉末衍射圖。非限制性地、并且優(yōu)選地，上述1項(xiàng)的晶型iv，其至少在2θ值為6.61°±0.1°、7.56°±0.1°、12.74°±0.1°、13.06°±0.1°、15.84°±0.1°和18.22°±0.1°處存在衍射峰。4.優(yōu)選地，上述1或3項(xiàng)的晶型iv，其中，還至少在2θ值為9.08°±0.1°、14.40°±0.1°、15.18°±0.1°、18.74°±0.1°、19.90°±0.1°、21.12°±0.1°、21.74°±0.1°、24.36°±0.1°和25.62°±0.1° 處存在衍射峰。5.進(jìn)一步地，上述1項(xiàng)的晶型iv，其中，由差示掃描量熱法(dsc)測得的熔點(diǎn)峰頂值為48.3℃。dsc圖如圖2所示，該吸熱峰由水分的脫去而引起。6.進(jìn)一步地，上述1項(xiàng)的晶型iv，其中，其熱重分析(tga)圖如圖3所示，熱重分析顯示，在室溫至100℃范圍內(nèi)有4.3％的失重，由脫去水分所致。7.一種制備上述1-6項(xiàng)的晶型iv的方法，包括如下步驟：將無定形的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體加入有機(jī)溶劑和水以體積比為1：1～2：1的混合溶劑中，于30～70℃、優(yōu)選35～60℃、更優(yōu)選40～50℃加熱溶解，制成飽和溶液，降溫、優(yōu)選降溫至0～20℃，析出晶體，即得晶型iv。所述有機(jī)溶劑為乙腈、丙酮、丁酮、乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、或者它們兩種以上以上的混合物；優(yōu)選有機(jī)溶劑為乙腈。進(jìn)一步地，降溫析晶后，優(yōu)選對過濾或離心所得的晶型iv固體進(jìn)行干燥、比如烘干。干燥溫度為30～90℃，優(yōu)選30～70℃，更優(yōu)選40～60℃，更優(yōu)選40～50℃。8.上述1-6項(xiàng)的晶型iv可用于制備藥物，所述藥物用于治療組織尿酸水平異常的病癥。9.優(yōu)選地，上述病癥可選自痛風(fēng)、高尿酸血癥、降低血清尿酸等。10.基于上述8或9項(xiàng)的用途，本發(fā)明可提供一種藥物組合物，其包括1-6項(xiàng)中所述的晶型iv作為活性成分。優(yōu)選地，上述藥物組合物除了治療有效量的晶型iv，還包含至少一種藥用賦形劑或者藥用載體。優(yōu)選地，所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、ph調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種。本發(fā)明的研究表明，無定形的式iii所示的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體具有引濕性，而晶型iv則幾乎無引濕性，因此更具有穩(wěn)定性，并且具有較好的熱穩(wěn)定性，便于藥物制造、存儲(chǔ)和運(yùn)輸。附圖說明圖1為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體晶型iv的x射線粉末衍射圖(xprd圖)。圖2為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體 晶型iv的差示掃描量熱法圖(dsc圖)。橫坐標(biāo)是溫度(℃)；縱坐標(biāo)是熱流量(w/g)。圖3為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體晶型iv的熱重分析圖(tga圖)。橫坐標(biāo)是溫度(℃)；縱坐標(biāo)是重量保持率(％)。圖4為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的絕對構(gòu)型模型圖。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施例及附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。本文中涉及到多種物質(zhì)的添加量、含量及濃度，其中所述的百分含量，除特別說明外，皆指質(zhì)量百分含量。本發(fā)明的實(shí)施例中，如果對于反應(yīng)溫度或操作溫度沒有做出具體說明，則該溫度通常指室溫(20-25℃)。本文中，(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s(構(gòu))型軸手性對映體、lesinurad的s(構(gòu))型對映體均指同一化合物，即式iii所示的化合物。本文中，無定形形式的s構(gòu)型軸手性對映體和晶型iv形式的s構(gòu)型軸手性對映體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式都是式iii所示，但物理形態(tài)不同。在本發(fā)明中，術(shù)語“軸手性對映體”、“對映體”、“軸手性對映體異構(gòu)體”、“軸手性異構(gòu)體”和“對映體異構(gòu)體”表示相同的意義。某些化學(xué)物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物晶型是影響藥品質(zhì)量、臨床療效和安全性的重要因素之一，因此對藥物晶型的研究，可發(fā)現(xiàn)有利于發(fā)揮藥物作用的藥物優(yōu)勢晶型，同時(shí)根據(jù)晶型的特點(diǎn)確定制劑工藝，有效保證生產(chǎn)的批間藥物等效性等，為制劑工作者在處方開發(fā)、新藥劑型設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效方面提供參考。晶型可由x射線粉末衍射(xprd)光譜圖來表征，不同晶型的xprd圖是不同的， 以2θ角度表示的衍射峰或稱吸收峰的位置和/或相對強(qiáng)度(i/i0)會(huì)有變化。本發(fā)明的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型iv的x射線粉末衍射圖，表現(xiàn)為衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面間距d衍射峰相對強(qiáng)度(i/i0)，概述于表1中。表1lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型iv的x射線粉末衍射結(jié)果眾所周知，有時(shí)同樣一種晶型，在不同的測試條件下，x射線粉末衍射圖會(huì)稍有不同。影響x射線粉末衍射圖效果的因素有：晶體的純度、晶化程度、粉末樣品自身顆粒的大小、樣品架裝填粉末樣品量、粉末裝填到樣品架中所處的表面平整度等。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，晶型iv具有與圖1中所示x射線粉末衍射圖實(shí)質(zhì)相同的x射線粉末衍射圖。應(yīng)該理解，x射線粉末衍射圖的2θ值可在機(jī)器之間、或樣品之間稍有變化，其數(shù)值可能相差大約0.2個(gè)單位(°)，或者相差大約0.1個(gè)單位(°)，因此所引用的數(shù)值不能解釋為絕對值。同樣應(yīng)該理解，衍射峰相對強(qiáng)度的大小同樣可能相差大約5％，或者相差大約4％，或者相差大約3％，或者相差大約2％，或者相差大約1％，因此包括于本發(fā)明中的xrpd跡線(trace)強(qiáng)度是說明性的，并非意欲用于絕對比較。作為優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型iv使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線粉末衍射光譜至少在6.61°±0.1°、7.56°±0.1°、12.74°±0.1°、13.06°±0.1°、15.84°±0.1°和18.22°±0.1°處存在衍射峰。更優(yōu)選x射線粉末衍射光譜至少在2θ值為6.61°、7.56°、12.74°、13.06°、15.84°和18.22°處存在衍射峰。進(jìn)一步地，作為另一種優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供的上述晶型iv使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線粉末衍射光譜還至少在2θ值為9.08°±0.1°、14.40°±0.1°、15.18°±0.1°、18.74°±0.1°、19.90°±0.1°、21.12°±0.1°、21.74°±0.1°、24.36°±0.1°和25.62°±0.1°處存在衍射峰。更優(yōu)選x射線粉末衍射光譜還至少在2θ值為9.08°、14.40°、15.18°、18.74°、19.90°、21.12°、21.74°、24.36°和25.62°處存在衍射峰。此外，本發(fā)明還通過差示掃描量熱技術(shù)對所述的新晶型進(jìn)行了分析，在使用差示掃描量熱技術(shù)進(jìn)行分析時(shí)，表現(xiàn)為當(dāng)升溫速率為每分鐘10℃的dsc圖譜中存在1個(gè)吸熱峰在48.3℃處，其譜圖基本如圖2所示。應(yīng)該理解，與x射線粉末衍射圖數(shù)值可能有偏差具有相似情況，差示掃描量熱技術(shù)所引用的數(shù)值也不能解釋為絕對值。圖3顯示出有一個(gè)脫去溶劑(水)引起的吸熱峰，吸熱峰的峰頂值為48.3℃。圖3所示熱重分析圖(tga圖)顯示了室溫至100℃范圍內(nèi)有4.3％的失重，由水的脫去引起，進(jìn)一步證明該晶型為水合物晶型。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶型iv的差示掃描量熱法(dsc)譜圖與圖2實(shí)質(zhì)相同；熱重分析(tga)圖與圖3實(shí)質(zhì)相同。當(dāng)指圖譜和/或圖中數(shù)據(jù)時(shí)，術(shù)語“衍射峰”是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員不會(huì)歸屬于背景噪音的特征峰。術(shù)語“相對強(qiáng)度”是指x-射線粉末衍射圖的所有衍射峰中強(qiáng)度最高的峰的強(qiáng)度為100％時(shí)，其它峰的強(qiáng)度與強(qiáng)度最高的峰的強(qiáng)度的比值。應(yīng)理解，本文中在表述數(shù)值特征時(shí)，術(shù)語“約”或者“大約”是指所表示的本數(shù)可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的誤差范圍或浮動(dòng)范圍。術(shù)語“實(shí)質(zhì)相同”是指x射線粉末衍射圖中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出現(xiàn)在所給出的示例性x-射線粉末衍射圖中。本發(fā)明所述的晶型iv是基本上純凈的，術(shù)語“基本上純凈的”是指晶型iv基本上不含有其它晶型或者無定形形式(或稱非晶體形式)、以及/或者其它物質(zhì)比如式ii所示lesinurad的r-構(gòu)型軸手性對映體，所述其它物質(zhì)是指在生產(chǎn)所述晶型iv過程、以及生產(chǎn)無定形形式 的lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體過程中帶來的雜質(zhì)。優(yōu)選地，晶型iv的純度以重量百分比計(jì)為至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少98％或至少99％，更優(yōu)選為100％。除此主要晶型，還可以混合少量的其它晶型、無定形形式和式ii所示lesinurad的r-構(gòu)型軸手性對映體，但它們的重量百分比少于20％、少于10％、少于5％、少于3％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、或少于0.01％。術(shù)語“基本上不含有其它晶型”是指其它晶型的含量在晶體中重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。與多晶型類似，非溶劑化物和溶劑化物(包括水合物)顯示出不同的物理性質(zhì)和行為。溶劑化物晶體(包括水合物晶型)在化學(xué)和制藥工業(yè)中也是很普遍的藥物存在形式。本發(fā)明的晶型iv是水合物晶型。即晶型iv由所述s構(gòu)型軸手性對映體分子與水分子組成，其中水是制備晶型iv時(shí)所使用的含水混合溶劑的組分。藥物的吸濕性(即引濕性)是影響晶型穩(wěn)定性的一個(gè)重要因素。本發(fā)明中，術(shù)語“吸濕性”和“引濕性”、“引濕”意義相同。通過引濕性實(shí)驗(yàn)，即吸水等溫線測定，可用于確定多晶型或單晶型藥物特別是水合物的相對穩(wěn)定區(qū)域。中國藥典2010版附錄對藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則為：潮解：吸收足量水分形成液體；極具引濕性：引濕增重不小于15％；具有引濕性：引濕增重2％-15％；略有引濕性：引濕增重0.2％-2％；無或者幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2％。本發(fā)明在80％相對濕度的室溫環(huán)境中進(jìn)行了lesinurad的s構(gòu)型對映體晶型iv與無定形的引濕性對比研究，結(jié)果顯示：14天之內(nèi)，無定形具有引濕性；而晶型iv幾乎無引濕性?？梢娋蚷v比無定形引濕性小，更具有穩(wěn)定性。在本發(fā)明的藥物組合物中，包括藥用賦形劑或者藥用載體。本發(fā)明中，所述賦形劑是指在藥物制劑中除主藥以外的附加物，也可稱為輔料。如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；半固體制劑軟膏劑、霜?jiǎng)┲械幕|(zhì)部分；液體制劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、著色劑等均可稱為賦形劑，具體到本發(fā)明，優(yōu)選的，本發(fā)明所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、ph調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種，更優(yōu)選為填充劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或幾種，更優(yōu)選地，填充劑優(yōu)選為淀粉比如預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖和磷酸氫鈣中的一種或幾種；所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅；所述崩解劑如干淀粉、羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；所述粘合 劑優(yōu)選為淀粉糊漿、甲基纖維素、羥丙基纖維和明膠中的一種或幾種。藥用賦形劑或者藥用載體的具體種類和用量可以根據(jù)本領(lǐng)域公知常識(shí)來篩選、或者通過簡單實(shí)驗(yàn)來確定。本發(fā)明的藥物組合物可以制成本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)形式，選擇的制備方法取決于預(yù)期的給藥途徑。例如，作為口腔給藥藥物，可以呈片劑、膠囊、微膠囊、丸劑、微丸劑、粉劑、緩釋調(diào)配物、溶液、懸浮液形式；作為無菌溶液、懸浮液或乳液用于非經(jīng)腸注射；作為軟膏或乳霜用于局部投予或作為栓劑用于直腸投予。實(shí)施例試劑：本發(fā)明實(shí)施例中使用的反應(yīng)物和催化劑均為化學(xué)純，可直接使用或根據(jù)需要經(jīng)過簡單純化；有機(jī)溶劑等均為分析純，直接使用。試劑均購自中國醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司。無定形的lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體通過制備液相色譜儀進(jìn)行制備，即使用制備液相色譜儀，對外消旋的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸進(jìn)行對映體分離，得到無定形的s構(gòu)型軸手性對映體。儀器：sfc-80(thar,waters)；制備手性柱型號(hào)：oj柱20×250mm,5μm(dacel)；柱溫：35℃；流動(dòng)相：co2/meoh＝75/25，流速：80g/min；檢測波長：214nm；柱壓：100bar；進(jìn)樣量：0.2ml；循環(huán)時(shí)間：2.5min；配樣方式：將6000mg消旋的lesinurad溶解在50ml甲醇中。富集收集軸手性為s型的lesinurad，濃縮得到無定形，即式iii所示的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。無定形的lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體還可以通過其他方法制備，比如對消旋體進(jìn)行化學(xué)拆分等，并且不局限于此。檢測方法及儀器：x射線衍射儀型號(hào)：rigakud/max-2550pc，測試條件：功率40kv×250ma，2θ3～40°，步寬(stepwidth)：0.02°，掃描方式：連續(xù)掃描。差示掃描量熱法(dsc)表征：儀器：ta公司，dscq100，測試條件：吹掃氣：氮?dú)?0ml/min，升溫速度：10℃/min，溫度范圍：30～150℃。熱重分析儀器：ta公司，型號(hào)sdtq600，測試條件：吹掃氣：氮?dú)?20ml/min，升溫速度：10℃/min，溫度范圍：30～420℃。動(dòng)態(tài)水分吸附儀(dvs)：型號(hào)lhh-80sdp，參數(shù)：rh％:80％。實(shí)施例1晶型iv的制備取無定形(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸樣品0.2g，加入10ml乙腈和10ml水的混合溶劑中，加熱至50℃溶解2小時(shí)，制成飽和溶液，攪拌降溫至5℃析晶，過濾，45℃烘2小時(shí)，得到0.12g的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型iv樣品。實(shí)施例2晶型iv的制備取無定形(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸樣品0.2g，加入10ml乙腈和6ml水的混合溶劑中，50℃加熱溶解2小時(shí)，制成飽和溶液，攪拌降溫至10℃析晶，過濾，45℃烘2小時(shí)，得到0.1g的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型iv樣品。實(shí)施例3晶型iv的制備取無定形(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸樣品0.2g，加入20ml丙醇和10ml水的混合溶劑中，50℃加熱溶解2小時(shí)，制成飽和溶液，攪拌降溫至10℃析晶，過濾，45℃烘2小時(shí)，得到0.17g的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型iv樣品。實(shí)施例4引濕性實(shí)驗(yàn)分別取晶型iv和無定形各50mg，置于80％相對濕度的室溫環(huán)境中，進(jìn)行動(dòng)態(tài)水分吸附(dvs)測試，測試結(jié)果如表2所示。表2晶型iv與無定形的引濕性對比結(jié)果上述結(jié)果表明，結(jié)果顯示：14天之內(nèi)，無定形具有引濕性；而晶型iv幾乎無引濕性。可見晶型iv比無定形引濕性小，更具有穩(wěn)定性。實(shí)施例5制備藥物組合物制備包含(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型iv的藥物組合物：采用00號(hào)膠囊，裝填下表所示比例的成分。原料質(zhì)量百分比加入量(mg)晶型iv60％300預(yù)膠化淀粉39％195硬脂酸鎂1％5總計(jì)100％500藥物組合物制備方法：預(yù)膠化淀粉和(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型iv粉末，通過150目過篩，然后裝入混合器中，混合15min，將硬脂酸鎂添加到合器中。然后使dosator型膠囊填充機(jī)將混合物轉(zhuǎn)入00號(hào)膠囊中，得500mg/膠囊的膠囊劑，批量生產(chǎn)。另外，需強(qiáng)調(diào)的是，本說明書中對先前公開的文獻(xiàn)的列舉和論述不應(yīng)視為承認(rèn)這些信息是現(xiàn)有技術(shù)或者是公知常識(shí)。當(dāng)前第1頁12