3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的合成方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的合成方法，它是一種合成艾曲波帕的關(guān)鍵中間體。

背景技術(shù)：
3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，結(jié)構(gòu)式(IV)化學(xué)名為3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，是制備血小板生成素受體激動(dòng)劑-艾曲波帕的關(guān)鍵中間體，對(duì)其合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較多，具體的合成方法有：Deng,Bingchu等PyrazolonederivativesasTPOregulatorsandtheirpreparation,pharmaceuticalcompositionsanduseinthetreatmentofthrombocytopenia:CN,101481352[P].2009-06-15公開了以2-溴-6-硝基苯酚為原料，用碘甲烷保護(hù)羥基，再與3-羧基苯硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，然后經(jīng)鈀碳和甲酸銨將硝基還原成氨基，最后在氫溴酸中回流脫甲基保護(hù)基，該方法路線長(zhǎng)，采用碘甲烷成本較高，在氫溴酸中回流，時(shí)間長(zhǎng)雜質(zhì)多，不易控制。徐浩,吳雪松等([J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2014,45(12):1123-1124.)，3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的合成公開以2-溴-6-硝基苯酚為原料，用溴化芐進(jìn)行羥基的保護(hù)，再與3-羧基苯硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，最后經(jīng)鈀碳，氫氣脫除芐基，同時(shí)硝基還原成氨基。該方法縮短了反應(yīng)路線，但脫芐基需要高壓操作，具有一定的危險(xiǎn)性。Avdagic,AmirandBaranPhil.S.ProcessforthepreparationofsubstitutedBiphenylcarboxylicacidcompoundsusefulforthesynthesisofeltrombopag(WO,2013049605[P].2013-04-04)公開以2-溴-4-氯苯酚為原料，以乙酸鈀為催化劑，在高沸點(diǎn)溶劑聚乙二醇中與3-羧基苯硼酸偶聯(lián)生成2’-羥基-5’-氯聯(lián)苯-3-羧酸，然后經(jīng)硝化、氫化還原2步反應(yīng)得到3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；另以2-硝基-4-氯苯酚經(jīng)溴代反應(yīng)生成2-溴-4-氯-6-硝基苯酚，同樣以乙酸鈀為催化劑，在高沸點(diǎn)溶劑聚乙二醇中與3-羧基苯硼酸偶聯(lián)生成2’-羥基-5’-氯-3’-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，再經(jīng)氫化還原得3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸。兩種方法中都是通過(guò)氯的占位使得反應(yīng)只能發(fā)生于羥基的鄰位，有效控制溴代或硝化過(guò)程中異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，同時(shí)乙酸鈀偶聯(lián)反應(yīng)體系需使用高沸點(diǎn)聚乙二醇為溶劑，后處理繁瑣，增加了三廢處理難度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種原料易得，路線短，方法新穎，成本低，收率高，對(duì)環(huán)境友好的制備3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸合成新方法包括如下步驟：(1)以2-溴-6-硝基苯酚為原料，經(jīng)還原反應(yīng)得化合物I；(2)化合物經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得到化合物II；(3)化合物II經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得制得化合物III；化合物III是一種新的化合物。(4)化合物III經(jīng)水解反應(yīng)得化合物IV即目標(biāo)產(chǎn)物。各步驟反應(yīng)式及反應(yīng)條件如下：步驟(1)還原反應(yīng)反應(yīng)式還原反應(yīng)可以采用金屬單質(zhì)作為還原劑；2-溴-6-硝基苯酚溶于有機(jī)溶劑中，加入氯化銨，將金屬還原劑分批加入溶液中，回流反應(yīng)3～5小時(shí)，降溫至室溫，加入乙酸乙酯，過(guò)濾，濾液旋干，再加入乙酸乙酯和水萃取，濾液減壓旋干，得到化合物I。各物料的摩爾比為2-溴-6-硝基苯酚:還原劑:有機(jī)溶劑＝1:3～7:20～50。還原反應(yīng)采用的還原劑可以是鐵粉，鋅粉。用于溶解2-溴-6-硝基苯酚的有機(jī)溶劑，醇類選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇；醚類選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、異丙醚、甲基叔丁基醚，酯類選自甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯。還原反應(yīng)也可以采用金屬還原劑和冰醋酸。還原反應(yīng)還可以采用在常壓或者加壓條件下進(jìn)行催化加氫還原；催化加氫還原的催化劑用量范圍1％～10％(以2-溴-6-硝基苯酚的質(zhì)量百分比計(jì)算)。催化加氫還原的催化劑選用雷尼鎳，氫氣壓力為0.1～4Mpa，優(yōu)選0.1～1Mpa，加氫反應(yīng)的溶劑可為醇類、醚類、酯類。醇類選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇，醚類選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、異丙醚、甲基叔丁基醚，酯類選自甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯。步驟(2)成環(huán)反應(yīng)反應(yīng)式將化合物I、環(huán)化試劑溶于有機(jī)溶劑在回流溫度下反應(yīng)2～4小時(shí)。降溫至室溫，加入水，鹽酸調(diào)節(jié)pH，再加乙酸乙酯，靜置分層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑旋干，得到化合物II。各物料摩爾比為化合物I:環(huán)化試劑:有機(jī)溶劑＝1:1.2:10～30本步反應(yīng)所用的環(huán)化試劑為1,1’-羰基二咪唑。環(huán)化試劑也可以用尿素、氯乙酸甲酯。本步反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、異丙醚、甲基叔丁基醚。步驟(3)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)式將化合物II、有機(jī)溶劑、偶聯(lián)試劑混合均勻，加入催化劑，氮?dú)庵脫Q，加入堿溶液，升溫回流反應(yīng)4～6小時(shí)，降溫至室溫，加入水，加鹽酸調(diào)節(jié)pH，乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相旋干，得化合物III。各物料的摩爾比為化合物II:偶聯(lián)試劑:堿:溶劑＝1:1.1:2.2:20～40本步反應(yīng)所用的催化劑可以為四(三苯基膦)鈀、四三苯基膦和醋酸鈀混合、，催化劑用量范圍為5％～20％(以化合物II的重量百分比計(jì)算)。本步反應(yīng)所用的堿可以為碳酸鈉、碳酸鉀。本步反應(yīng)所用有機(jī)溶劑可以為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺。步驟(4)水解反應(yīng)反應(yīng)式化合物III和堿的水溶液混合，在回流溫度下反應(yīng)4～6小時(shí)。反應(yīng)完畢，降至室溫，用鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到化合物IV。本反應(yīng)過(guò)程中所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇，所用堿的摩爾濃度為2～3摩爾每升。各物料的摩爾比為化合物III:堿＝1:15～17。水解反應(yīng)可以在常壓或加壓條件下進(jìn)行，加壓水解的壓力為0.2～0.8Mpa。本發(fā)明方法原料易得，方法新穎，成本低，操作簡(jiǎn)便，每一步反應(yīng)的產(chǎn)率高。經(jīng)測(cè)試，所獲得的產(chǎn)品質(zhì)量可靠，性能穩(wěn)定，可進(jìn)一步用于艾曲波帕的合成。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制備2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol),甲醇300mL,攪拌溶清，加入氯化銨1.84g(34.4mmol),鐵粉19.27g(344mmol)分批加入，加畢，升溫至回流反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH＝7～8,過(guò)濾，濾液旋干，加入乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.2g,收率86.5％。實(shí)施例2：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制備2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol),甲醇400mL,攪拌溶清，鋅粉22.36g(344mmol)分批加入，加畢，升溫至回流反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH＝7～8,過(guò)濾，濾液旋干，加入乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.38g,收率88％。實(shí)施例3：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制備2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol),甲醇300mL,冰醋酸150mL,攪拌溶清，鐵粉19.27g(344mmol)分批加入，加畢，室溫反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，過(guò)濾，水洗，濾液旋干，用飽和碳酸氫鈉洗，再用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相旋干得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)11.38g,收率88％。實(shí)施例4：2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)的制備2-溴-6-硝基苯酚15g(68.8mmol)，甲醇200mL，雷尼鎳0.15g，攪拌溶解，降溫至0～10℃，氫氣置換，反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，得2-溴-6-氨基苯酚(化合物I)12.03g，收率93％。實(shí)施例5：化合物II的制備2-溴-6-氨基苯酚12g(63.8mmol)，四氫呋喃240mL，攪拌溶解，加入1,1’-羰基二咪唑12.42g(76.6mmol)，升溫至回流，反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，降至室溫，反應(yīng)液中加入水240mL，2NHCl調(diào)節(jié)pH＝6～7，加入乙酸乙酯240mL，攪拌，分相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，甲苯重結(jié)晶，得化合物II12.3g，收率90％。mp242～245℃，1HNMR(400HZ,CDCl3):δ(ppm)7.26～7.28(m,2H,ArH)；6.99～7.07(m,1H,ArH)；1.54(s,1H,-CONH-)。實(shí)施例6：化合物III的制備化合物II10g(46.7mmol)，DMF150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，攪拌溶清，加入四(三苯基膦)鈀(1g)，N2置換，加入2mol/L碳酸鉀水溶液(102.7mmol，52mL)，升溫至回流，反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。降至室溫，加入水100mL，調(diào)節(jié)pH＝3～4之間，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶劑得化合物III10.12g，收率85％。1HNMR(400HZ,DMSO-d60):δ(ppm)11.77(s,1H,-COOH),8.3(s,1H,ArH),7.95～8.0(m,2H,ArH),7.6～7.65(m,1H,ArH),7.3～7.38(m,1H,ArH),7.2～7.27(m,1H,ArH),7.07～7.12(m,1H,ArH)。實(shí)施例7：化合物III的制備化合物II10g(46.7mmol)，DMF150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，攪拌溶清，加入四(三苯基膦)鈀(1g)，N2置換，加入2mol/L碳酸鈉水溶液(102.7mmol，52mL)，升溫至回流，反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。降至室溫，加入水100mL，調(diào)節(jié)pH＝3～4之間，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶劑得化合物III9.29g，收率78％。實(shí)施例8：化合物III的制備化合物II10g(46.7mmol)，1,4-二氧六環(huán)150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，攪拌溶清，加入四(三苯基膦)鈀(1g)，N2置換，加入2mol/L碳酸鉀水溶液(102.7mmol，52mL)，升溫至回流，反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。降至室溫，加入水100mL，調(diào)節(jié)pH＝3～4之間，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶劑得化合物III9.29g，收率78％。實(shí)施例9：化合物III的制備化合物II10g(46.7mmol)，1,4-二氧六環(huán)150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，攪拌溶清，加入四(三苯基膦)鈀(1g)，N2置換，加入2mol/L碳酸鈉水溶液(102.7mmol，52mL)，升溫至回流，反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。降至室溫，加入水100mL，調(diào)節(jié)pH＝3～4之間，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶劑得化合物III8.93g，收率75％。實(shí)施例10：化合物III的制備化合物II10g(46.7mmol)，四氫呋喃150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，攪拌溶清，加入四(三苯基膦)鈀(1g)，N2置換，加入2mol/L碳酸鉀水溶液(102.7mmol，52mL)，升溫至回流，反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。降至室溫，加入水100mL，調(diào)節(jié)pH＝3～4之間，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶劑得化合物III8.57g，收率72％。實(shí)施例11：化合物III的制備化合物II10g(46.7mmol)，四氫呋喃150mL,3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，攪拌溶清，加入四(三苯基膦)鈀(1g)，N2置換，加入2mol/L碳酸鈉水溶液(102.7mmol，52mL)，升溫至回流，反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。降至室溫，加入水100mL，調(diào)節(jié)pH＝3～4之間，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶劑得化合物III8.22g，收率69％。實(shí)施例12：化合物III的制備化合物II10g(46.7mmol)，DMF150mL，3-羧基苯硼酸8.53g(51.4mmol)，攪拌溶清，加入四三苯基膦1.84g(7mmol)，醋酸鈀0.52g(2.3mmol)，N2置換，加入2mol/L磷酸三鉀水溶液(102.7mmol，52mL)，升溫至回流，反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。降至室溫，加入水100mL，調(diào)節(jié)pH＝3～4之間，然后乙酸乙酯萃取，旋干溶劑得化合物III8.69g，收率73％。實(shí)施例13：3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物IV)的制備化合物III10g(39.2mmol)，2.5N氫氧化鈉水溶液(630mmol，253mL)，升溫至回流，反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，降至室溫，2NHCl調(diào)節(jié)pH＝5～6，加入乙酸乙酯200mL萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得3’-氨基-2’-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(化合物IV)9g，收率93％。mp217～220℃,1HNMR(400HZ,DMSO-d60):δ(ppm)8.06(s,1H,ArH),7.83～7.86(m,1H,ArH),7.68～7.71(m,1H,ArH),7.47～7.52(m,1H,ArH),6.64～6.72(m,2H,ArH),6.47～6.54(m,1H,ArH),3.3(s,3H)。