本發(fā)明涉及一種用于從由初始ACF合成所剩余的母液和工藝廢流回收另外的β-乙?；秽擒?β-ACF，β-5-脫氧-1，2，3-三-O-乙?；?D-呋喃核糖)的新方法。
ACF可以根據(jù)熟知的方法制備，例如在瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)(Helvetica Chimica Acta)，第65卷(Nr.149)，F(xiàn)asc.5，1982，第1531頁中所述。ACF的合成導(dǎo)致α-和β-ACF的外消旋混合物，所述α-和β-ACF的外消旋混合物可以通過選擇性結(jié)晶和因此的沉淀而從反應(yīng)混合物分離。通常，β-ACF是期望產(chǎn)物，因?yàn)槠涫窃谔貏e的胞苷衍生物如卡培他濱(capecitabine)的制備中所使用的有價(jià)值的起始材料?？ㄅ嗨麨I是藥物XelodaTM的活性成分。ACF合成可以根據(jù)下列反應(yīng)方案1概述：
方案1
EP 0 021 231以及WO 2005/040184公開了同時(shí)含有α-和β-ACF的未分離的ACF外消旋混合物至最終產(chǎn)物的另外的反應(yīng)。因而所述分離僅在β-端基異構(gòu)體至期望最終產(chǎn)物的反應(yīng)之后進(jìn)行。
在已知方法中的任何一種中，剩余的殘留反應(yīng)混合物(母液)含有約8-15重量％的沒有沉淀的α/β-乙?；秽擒?比率α∶β為約35∶65)，其沒有從反應(yīng)混合物分離。從而，特別是當(dāng)以工業(yè)規(guī)模使用時(shí)，浪費(fèi)了相當(dāng)量的有價(jià)值的β-ACF，必須后處理大量的廢殘余物，并且用于直至最終產(chǎn)物的整個(gè)制造工藝的成本顯著增加。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于從由初始ACF合成所剩余的反應(yīng)混合物回收殘留的未分離β-ACF的改進(jìn)方法，所述方法特別可用于大的工業(yè)規(guī)模，更特別地，用于5`-脫氧-5-氟-N-(戊氧基羰基)胞苷(卡培他濱)的生產(chǎn)。根據(jù)本發(fā)明的所述方法的優(yōu)點(diǎn)在于：β-ACF的總收率增加，以及因而的相對于每個(gè)生產(chǎn)周期的卡培他濱的總收率增加，從而降低總生產(chǎn)成本。另外，本方法歸因于避免了不必要的大量化學(xué)廢物而使得整個(gè)制備更加環(huán)境友好。根據(jù)本發(fā)明的方法還可以任選在若干個(gè)依次連接的循環(huán)(cycles)中重復(fù)，從而進(jìn)一步改進(jìn)本方法的效果。
發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種從由ACF的合成所剩余的母液回收最初沒有分離的β-ACF的方法，其中通過至少一種蒸餾方法和至少一種化學(xué)反應(yīng)步驟的組合回收所述β-ACF。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括下列順次反應(yīng)步驟：
a)將由初始ACF合成所剩余的母液的殘留溶劑蒸發(fā)至小于1％，以將殘留α/β-ACF的含量從約8至15重量％增加到約25至45重量％，隨后蒸餾至約60至80重量％，和之后通過加入合適溶劑而從蒸餾物結(jié)晶出β-ACF；
b)將在步驟a)的所述母液中剩余的α/β-ACF混合物通過脫乙?；约半S后的再乙?；瘜W(xué)轉(zhuǎn)化為β-ACF，隨后通過加入合適溶劑而結(jié)晶 β-ACF；
c)在順次(順時(shí)針方向的)循環(huán)工藝中任選重復(fù)步驟a)和b)。
在根據(jù)本發(fā)明的再另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在連續(xù)薄膜蒸發(fā)器中，在1至3mbar和200至210℃加熱溫度進(jìn)行如上所述的在工藝步驟a)中的至約60至80重量％的蒸餾。盡管通常β-乙?；秽擒赵?50℃開始分解，但是必須蒸餾的所述混合物在這些條件下令人驚訝地沒有分解。
在又另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供如上所述方法，其中步驟b)包括：在合適的堿的存在下將α/β-ACF脫乙酰化，隨后用合適的酸中和，并且隨后進(jìn)一步在合適的堿、合適的催化劑和合適的乙?；瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行再乙酰化反應(yīng)。
在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，如上所述的工藝步驟a)根據(jù)如在所附實(shí)施例1中所述的特定條件進(jìn)行；并且所述工藝步驟b)根據(jù)如在所附實(shí)施例2中所述的特定條件進(jìn)行。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供一種在卡培他濱制備過程中使用的根據(jù)本發(fā)明的用于回收β-ACF的方法。
發(fā)明詳述
定義
術(shù)語“母液”是指在從根據(jù)本發(fā)明的任何步驟中的混合物中分離主反應(yīng)產(chǎn)物以后留下的殘留起始材料或副產(chǎn)物的任何剩余混合物。具體地，如在本文中使用的，術(shù)語母液是指在根據(jù)以上方案1的ACF合成以后的剩余混合物，其含有殘留量的α/β-ACF以及多種雜質(zhì)和副產(chǎn)物。
如本文中所使用的術(shù)語“蒸餾”或“蒸餾方法”優(yōu)選是指降膜蒸發(fā)器，分子蒸餾，離心分子蒸餾，連續(xù)簡單蒸餾或相關(guān)裝置。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的蒸餾方法是使用薄膜蒸發(fā)器。
與β-ACF的結(jié)晶有關(guān)的術(shù)語“合適的溶劑”優(yōu)選是指脂族醇，最優(yōu)選丙-2-醇。
如本文中使用的術(shù)語“化學(xué)反應(yīng)步驟”或“化學(xué)轉(zhuǎn)化”是指，通過一系列化學(xué)反應(yīng)步驟，特別是通過脫乙酰化和隨后的再乙?；约s1∶1的比率α∶β同時(shí)存在的α-和β-乙?；秽擒?α/β-ACF)的混合物朝向增加 量的β-乙?；秽擒盏霓D(zhuǎn)化。
與如在本文中所述的步驟b)中的脫乙?；嚓P(guān)的術(shù)語“合適的堿”是指堿金屬氫氧化物或堿金屬醇化物，優(yōu)選甲醇化鈉(甲醇鈉)。
如在本文中所述的與步驟b)相關(guān)的術(shù)語“合適的酸”是指任何常規(guī)酸，優(yōu)選鹽酸。
與如在本文中所述的步驟b)中的再乙?；嚓P(guān)的術(shù)語“合適的堿”是指堿，優(yōu)選脂族或芳族胺，更優(yōu)選三乙胺、n-甲基哌啶或吡啶。
與如在本文中所述的步驟b)中的再乙?；嚓P(guān)的術(shù)語“合適的乙?；瘎笔侵敢宜狒蛞阴｛u，例如乙酰氯。
與如在本文中所述的步驟b)中的再乙?；嚓P(guān)的術(shù)語“合適的催化劑”是指取代的氨基-吡啶，優(yōu)選4-二甲基氨基吡啶。
在以上步驟b)下提及的脫乙?；瘍?yōu)選在作為溶劑的脂族醇，特別是甲醇中，并且在0至-20℃，優(yōu)選-5至-10℃的溫度進(jìn)行。隨后，將反應(yīng)混合物用無機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸中和至pH 4-6，優(yōu)選5。通過蒸餾移除初始溶劑，即脂族醇，并且用選自氯化烴、優(yōu)選二氯甲烷或芳族烴、優(yōu)選甲苯的新的溶劑替換。隨后，通過下列方法進(jìn)行再乙?；涸诘陀?0℃，優(yōu)選15℃至20℃的溫度，加入合適的胺，優(yōu)選三乙胺，4-二甲基氨基吡啶和乙酸酐。
用于如本文中所述的步驟a)和b)的條件的進(jìn)一步細(xì)節(jié)以及適當(dāng)?shù)暮筇幚沓绦蛟谝韵陆o出，并且特別由所附操作實(shí)施例給出。根據(jù)在所公開的操作實(shí)施例1和2中使用的特定參數(shù)，溫度范圍，物質(zhì)，溶劑和條件的步驟a)和b)以及任選隨后的c)的順次使用分別形成根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特別優(yōu)選的實(shí)施方案。
如在以上步驟c)下提及的根據(jù)本發(fā)明的順次回收循環(huán)的任選重復(fù)可以根據(jù)需要進(jìn)行多次。對回收循環(huán)的次數(shù)的可能限制可能來自于技術(shù)和化學(xué)考慮，例如，是否沒有了可以回收的另外的β-ACF，或是否回收的β-ACF的量對于證明進(jìn)一步繼續(xù)回收循環(huán)的成本的合理性而言過小。
根據(jù)本發(fā)明的主要工藝步驟通?？梢匀缦逻M(jìn)行：
β-乙酰基呋喃糖苷的蒸餾回收
從根據(jù)以上方案1的用于得到β-ACF的化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)程序所剩余的母液和廢流，除多種雜質(zhì)和副產(chǎn)物以外，含有相當(dāng)量的α/β-乙酰基呋喃糖苷。
在于減壓(0至1000mbar，優(yōu)選0至200mbar)下并且在10至100℃，優(yōu)選30至80℃移去母液/廢流溶劑(“脫溶劑化”)以后，將得到的蒸發(fā)殘留物進(jìn)料到連續(xù)或半連續(xù)蒸餾中，例如薄膜蒸發(fā)器，降膜蒸發(fā)器，分子蒸餾，離心分子蒸餾，連續(xù)簡單蒸餾或相關(guān)裝置中。特別優(yōu)選使用薄膜蒸發(fā)器或分子蒸餾。
然后將殘留物在0至10mbar，優(yōu)選0至5mbar的減壓下和100-210℃的加熱溫度(優(yōu)選180-210℃)蒸餾。餾出物可以作為粗制油使用和加工，或被溶解并從有機(jī)溶劑(優(yōu)選丙-2-醇)中結(jié)晶。
ACF母液的化學(xué)轉(zhuǎn)化
α/β-乙酰基呋喃糖苷至β-乙?；秽擒盏霓D(zhuǎn)化可以根據(jù)以下方案2的方法進(jìn)行：
方案2
在第一步驟中，將來自初始ACF合成(方案1)的溶劑蒸餾掉。在0℃至-20℃，優(yōu)選-5℃至-10℃的反應(yīng)溫度，用合適的溶劑如脂族醇，優(yōu)選甲醇，以及合適的堿如堿金屬氫氧化物或堿金屬醇化物，優(yōu)選甲醇鈉，進(jìn)行隨后的脫乙?；?。
將反應(yīng)混合物用酸，優(yōu)選鹽酸中和至pH 4-6，優(yōu)選5。將醇蒸餾掉，并且將殘留物用合適的溶劑例如氯化烴、優(yōu)選二氯甲烷或芳族烴、優(yōu)選甲苯處理。
在于低于30℃，優(yōu)選15℃至20℃的批料溫度緩慢加入胺、優(yōu)選三乙胺、乙酸酐以后，加入4-二甲基氨基吡啶以及另外的乙酸酐。將批料用水猝滅并且加入合適的溶劑例如氯化烴、優(yōu)選二氯甲烷或芳族烴、優(yōu)選甲苯。
分離有機(jī)層，并且將水層用上述合適的溶劑萃取若干次。將合并的有機(jī)層用堿溶液，優(yōu)選碳酸氫鈉洗滌，從而在洗滌以后導(dǎo)致pH8并且進(jìn)一步用水洗滌。將溶劑蒸餾掉，并且β-ACF在合適的溶劑例如脂族醇，優(yōu)選丙-2-醇中結(jié)晶。將粗制產(chǎn)物在合適的溶劑例如脂族醇，優(yōu)選丙-2-醇中再結(jié)晶，從而導(dǎo)致α-端基異構(gòu)體的含量＜2重量％的白色β-乙?；秽擒站w。本文中所述的該方法還稱為進(jìn)一步概述本方法的“化學(xué)再加工”。
實(shí)施例
現(xiàn)在通過下列操作實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，所述操作實(shí)施例絕不意在限制本方法的范圍。
實(shí)施例1：β-乙?；秽擒盏恼麴s回收
蒸餾
在30至80℃和5至100mbar，將3000kg乙?；秽擒漳敢?比率α/β35∶65)蒸發(fā)成油(殘留溶劑＜1％)(約1000kg殘留油)。在連續(xù)薄膜蒸發(fā)器中，在1至3mbar和200至210℃的蒸汽加熱溫度，將殘留油在真空下蒸餾，從而產(chǎn)生609kg餾出液(含有α/β-乙?；秽擒?和約400kg殘留物。
結(jié)晶
將1247kg餾出液(比率α/β35∶65)溶解在20至25℃的541L丙-2-醇中并且冷卻至-12至-8℃。將產(chǎn)生的懸浮液攪動(dòng)6小時(shí)以完成結(jié)晶。將結(jié)晶物分離并且用冷的丙-2-醇洗滌。
得到425kg白色粗制產(chǎn)物(2-3％殘留水分)。
在相同的條件下從丙-2-醇(比率1∶1)重結(jié)晶755kg粗制產(chǎn)物。收率：748kgβ-乙酰基呋喃糖苷。
實(shí)施例2：α/β-乙?；秽擒盏幕瘜W(xué)轉(zhuǎn)化
將811kg乙酰基呋喃糖苷母液(約250kgα/β-乙?；秽擒?通過蒸餾濃縮以得到油狀殘留物(比率α/β60∶40)。然后，加入1060L甲醇并且冷卻至-8℃。然后加入127L甲醇鈉并且攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用126L半濃縮鹽酸中和以達(dá)到pH 5.1。
蒸餾掉1235L溶劑。加入212L甲苯；322L三乙胺和42L甲苯。緩慢加入265L乙酸酐，保持批料溫度介于15-17℃之間。將混合物在16-17℃攪拌1.5小時(shí)。加入6.06kg 4-二甲基氨基吡啶和另外的367L乙酸酐。將批料攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用212L水猝滅并且加入265L甲苯。在分離出水層以后，將其用265L甲苯萃取3次。將合并的有機(jī)層用550L飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，從而在洗滌以后導(dǎo)致pH 8，并且用530L水洗滌。然后蒸餾掉甲苯并且加入424L丙-2-醇，并且殘留物溶解。將溶液冷卻至-9℃歷時(shí)6小時(shí)。將結(jié)晶物分離并且用冷的丙-2-醇洗滌。得到205.2kg白色產(chǎn)物(2-3％殘留水分)。最終，將粗制產(chǎn)物用205L丙-2-醇再結(jié)晶。收率：187.8kgβ-乙?；秽擒?。