本發(fā)明涉及一種酯類化合物的合成方法，更特別地涉及一種二苯基磷酸酯化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磷酸酯是組成多種生物組織的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，如DNA、ATP、細(xì)胞膜等，其在藥物設(shè)計(jì)和農(nóng)業(yè)化學(xué)品的制備中非常重要，還可作為糖類似物，也是用于合成脂質(zhì)體、寡肽的關(guān)鍵中間體，因而受到研究人員的普遍關(guān)注。
迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中僅報(bào)道了有限的幾種磷酸酯類化合物的合成方法，例如：
Gerald F.Koser等(“Regiospecific Conversion of Termknalalkynesto ketol Phosphates with an Iodine(iii)-phosphate Rreagent”,Tetrahedron Letters,1993,34,779-782)報(bào)道了一種采用碘(III)試劑催化制備磷酸酯類化合物的工藝，其反應(yīng)式如下：
Takahiro Nabana等(“Reactivities of Novel[Hydroxy(tosyloxy)io do]arenes and[Hydroxy(phosphoryloxy)iodo]arenes forα-Tosyloxyla tion andα-Phosphoryloxylation of Ketones”,J.Org.Chem.,2002,67,4362-4365)報(bào)道了一種酮類化合物與碘試劑反應(yīng)制備磷酸酯類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了多種磷酸酯類化合物的合成方法，然而，這些現(xiàn)有技術(shù)仍存在一些缺陷，例如反應(yīng)前體需要活化、原子經(jīng)濟(jì)性差、需使用危險(xiǎn)的過(guò)氧氧化劑等弊端。
針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種二苯基磷酸酯化合物的合成方法，該方法采用通過(guò)特定的綜合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率得到二苯基磷酸酯化合物，表現(xiàn)出優(yōu)異的技術(shù)效果，具備廣泛的市場(chǎng)應(yīng)用前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(IV)所示二苯基磷酸酯化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、氧化劑、堿和活化劑存在下，下式(I)化合物、(II)化合物和(III)化合物在70-90℃下反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(IV)化合物，
其中，R1選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素；
R2選自C1-C6烷基，最優(yōu)選為甲基；
X為溴。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比1:4的1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽與氯化鎳的混合物。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、過(guò)氧化二苯甲酰、叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)或亞鉻酸銅(Cr2Cu2O5)中的任意一種，最優(yōu)選為亞鉻酸銅(Cr2Cu2O5)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)或NaOH中的任意一種，優(yōu)選為二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)，最優(yōu)選為N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為下式L1-L3中的任意一種：
所述活化劑最優(yōu)選為L(zhǎng)1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為體積比4:1的組分A與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物，其中所述組分A為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、苯、乙醇、乙腈或1,4-二氧六環(huán)中的任意一種，最優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。
其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1:1-1.4，例如可為1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3或1:1.4。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽與氯化鎳的總摩爾用量的比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.4-2，例如可為1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1.2-1.8，例如可為1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜，用體積比1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(IV)化合物。
如上所述，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的二苯基磷酸酯化合物的合成方法，所述方法通過(guò)合適反應(yīng)底物、催化劑、氧化劑、堿和活化劑以及有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，從而在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
室溫下，向在適量有機(jī)溶劑(體積比4:1的1,4-二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、120mmol上式(III)化合物、15mmol催化劑(為3mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽與12mmol氯化鎳的混合物)、170mmol氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2O5)、150mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)和15mmol活化劑L1，然后升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜，用體積比1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為89.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94-7.85(m,4H),7.78-7.73(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.38-7.33(m,2H),5.91-5.85(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)。
實(shí)施例2
反應(yīng)式同實(shí)施例1，具體操作如下：
室溫下，向在適量有機(jī)溶劑(體積比4:1的1,4-二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol所述式(I)化合物、150mmol所述式(II)化合物、140mmol所述式(III)化合物、10mmol催化劑(為2mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽與8mmol氯化鎳的混合物)、200mmol氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2O5)、120mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)和20mmol活化劑L1，然后升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)12小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜，用體積比1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為89.6％。
表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例3
反應(yīng)式同實(shí)施例1，具體操作如下：
室溫下，向在適量有機(jī)溶劑(體積比4:1的1,4-二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol所述式(I)化合物、250mmol所述式(II)化合物、100mmol所述式(III)化合物、20mmol催化劑(為4mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽與16mmol氯化鎳的混合物)、140mmol氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2O5)、180mmol堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)和10mmol活化劑L1，然后升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜，用體積比1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式(IV)化合物，產(chǎn)率為90.0％。
表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
由上述實(shí)施例1-3可以看出，當(dāng)采用本發(fā)明的合成方法時(shí)，可以以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，從而在醫(yī)藥中間體和有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
下面，對(duì)實(shí)施例1-3進(jìn)行了多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，以考察各個(gè)因素對(duì)于反應(yīng)結(jié)果的影響。
實(shí)施例4-9
實(shí)施例4-6：除將催化劑替換為用量為原來(lái)兩種組分總用量之和的單一組分1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例4-6。
實(shí)施例7-9：除將催化劑替換為用量為原來(lái)兩種組分總用量之和的單一組分氯化鎳外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例7-9。
反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1
由此可見(jiàn)，當(dāng)采用任何一種單一組分作為催化劑時(shí)，均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是僅僅使用1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽時(shí)，產(chǎn)率急劇降低，已經(jīng)失去了任何實(shí)際生產(chǎn)的意義和可能。這證明只有同時(shí)采用兩者的混合物作為催化劑，才能發(fā)揮意想不到的協(xié)同促進(jìn)效果，從而取得了實(shí)施例1-3的優(yōu)異產(chǎn)率。
實(shí)施例10-21
實(shí)施例10-12：除將氧化劑亞鉻酸銅替換為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例10-12。
實(shí)施例13-15：除將氧化劑亞鉻酸銅替換為二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例13-15。
實(shí)施例16-18：除將氧化劑亞鉻酸銅替換為過(guò)氧化二苯甲酰外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例16-18。
實(shí)施例19-21：除將氧化劑亞鉻酸銅替換為叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例19-21。
結(jié)果見(jiàn)下表2。
表2
由此可見(jiàn)，在所有的氧化劑中，亞鉻酸銅的效果要顯著優(yōu)于其他氧化劑，這是令人意想不到的。
實(shí)施例22-42
實(shí)施例22-24：除將堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例22-24。
實(shí)施例25-27：除將堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為二甲氨基吡啶(DMPA)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例25-27。
實(shí)施例28-30：除將堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例28-30。
實(shí)施例31-33：除將堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例31-33。
實(shí)施例34-36：除將堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為四甲基乙二胺(TMEDA)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例34-36。
實(shí)施例37-39：除將堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為三乙胺外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例37-39。
實(shí)施例40-42：除將堿N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例40-42。
結(jié)果見(jiàn)下表3。
表3
由此可見(jiàn)，在所有的堿中，N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)具有最好的效果，而其它堿均導(dǎo)致產(chǎn)率有一定程度的降低，甚至是顯著的大幅度降低，例如NaOH。
實(shí)施例43-48
實(shí)施例43-45：除將有機(jī)溶劑替換為單一組分1,4-二氧六環(huán)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例43-45。
實(shí)施例46-48：除將有機(jī)溶劑替換為單一組分聚乙二醇200(PEG-200)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例46-48。
結(jié)果見(jiàn)下表4。
表4
由此可見(jiàn)，當(dāng)采用單一溶劑組分時(shí)，產(chǎn)率具有不同程度的降低，尤其是僅僅使用PEG-200時(shí)，降低至72.6-73.4％，比實(shí)施例1-3降低了16-17個(gè)百分點(diǎn)。
實(shí)施例49-63
實(shí)施例49-51：除將有機(jī)溶劑中組分A1,4-二氧六環(huán)替換為N,N-二甲基甲酰胺DMF外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例49-51。
實(shí)施例52-54：除將有機(jī)溶劑中組分A1,4-二氧六環(huán)替換為二甲基亞砜(DMSO)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例52-54。
實(shí)施例55-57：除將有機(jī)溶劑中組分A1,4-二氧六環(huán)替換為苯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例55-57。
實(shí)施例58-60：除將有機(jī)溶劑中組分A1,4-二氧六環(huán)替換為乙醇外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例58-60。
實(shí)施例61-63：除將有機(jī)溶劑中組分A1,4-二氧六環(huán)替換為乙腈外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例61-63。
結(jié)果見(jiàn)下表5。
表5
由此可見(jiàn)，在所有的溶劑組分A的選擇中，只有1,4-二氧六環(huán)與PEG-200的組合才能產(chǎn)生最好的技術(shù)效果，而其它組分均導(dǎo)致產(chǎn)率有明顯的降低。
下面，對(duì)是否存在活化劑以及活化劑的種類選擇所造成的影響進(jìn)行了考察。
實(shí)施例64-72
實(shí)施例64-66：除將活化劑L1替換為L(zhǎng)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例64-66。
實(shí)施例67-69：除將活化劑L1替換為L(zhǎng)3外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例64-66。
實(shí)施例70-72：除將活化劑L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例70-72。
結(jié)果見(jiàn)下表6。
表6
其中，“--”表示不存在活化劑；“*”中的實(shí)施例70(其重復(fù)的是實(shí)施例1)的產(chǎn)物產(chǎn)率為61.4％。
由此可見(jiàn)，當(dāng)將活化劑L1替換為L(zhǎng)2或L3時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低，這證明雖然L1-L3結(jié)構(gòu)非常類似，但L1具有最為優(yōu)異的技術(shù)效果。還可以看出，當(dāng)不使用任何活化劑時(shí)，產(chǎn)率急劇降低至60.8-61.6％，這證明L1-L3能夠產(chǎn)生優(yōu)異的位阻效應(yīng)改善效果，這是令人意想不到的。
如上所述，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的二苯基磷酸酯化合物的合成方法，所述方法通過(guò)合適反應(yīng)底物、催化劑、氧化劑、堿和活化劑以及有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，從而在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。