本發(fā)明涉及染料領(lǐng)域，具體地，涉及β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

氮雜氟硼二吡咯熒光染料(azaBODIPY)由于具有近紅外吸收并且窄的吸收峰和發(fā)射峰、較高的摩爾吸光系數(shù)、較好的光穩(wěn)定性以及化學(xué)穩(wěn)定性等良好的使用性能，使得其近二十幾年在生物成像、光敏劑、離子探針等領(lǐng)域得到廣泛的研究和使用。但是傳統(tǒng)的氮雜氟硼二吡咯(azaBODIPY)熒光染料在應(yīng)用上有一定的缺陷，比如它們的吸收波長不能滿足近紅外需求、溶解度不好、熒光處于尷尬位置等。而一些成像技術(shù)需要長波吸收，并且無熒光，如光聲造影成像技術(shù)。但是目前具有長波(800nm左右)吸收的染料很少，且大多具有長波吸收的染料在使用時具有一定的局限性，如吲哚菁綠，雖然其具有長波吸收，但是吲哚菁綠的穩(wěn)定性不好，而其他結(jié)構(gòu)的具有長波吸收的染料由于共軛體系較大，因而都存在溶解度的問題。

因此，提供一種具有較長吸收波長，而且穩(wěn)定性較高的全新的生物染料具有十分重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中傳統(tǒng)的氮雜氟硼二吡咯熒光染料因其具有吸收波長不能滿足近紅外需求、溶解度不好、熒光處于尷尬位置、光學(xué)選擇性差等缺點，使得其在需要長波吸收，并且無熒光的一些成像技術(shù)中無法得到應(yīng)用，而普通的具有長波吸收的染料不僅種類少，且大多在使用時具有局限性的問題，從而提供一種具有較長的吸收波長和發(fā)射波長，且具有較好的光學(xué)選擇性，穩(wěn)定性較高，并且制備步驟簡單，原料易得的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料及其制備方法和應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料，其中，所述β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

其中，R₁為C1-C6的烷氧基；R₂和R₄各自獨立地選自C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基；R₃和R₅各自獨立地選自氫或C1-C6的烷氧基。

本發(fā)明還提供了一種如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料的制備方法，其中，所述制備方法包括：

1)在鈀存在的條件下，將如式(II)所示的化合物與芳基硼酸進行第一接觸反應(yīng)，制得混合物M1；

2)在三乙胺存在的條件下，將步驟1)中制得混合物M1與三氟化硼乙醚進行第二接觸反應(yīng)，制得混合物M2；

3)將混合物M2與氧化劑進行第三接觸反應(yīng)，制得如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料；

其中，R₁為C1-C6的烷氧基；R₂和R₄各自獨立地選自C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基；R₃和R₅各自獨立地選自氫或C1-C6的烷氧基；X為鹵素。

本發(fā)明還提供了一種上述所述的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料在光學(xué)傳感器和光聲造影成像中的應(yīng)用。

通過上述技術(shù)方案，本發(fā)明通過將如式(II)所示的化合物與芳基硼酸進行第一接觸反應(yīng)，再將制得的混合物M1與三氟化硼乙醚進行第二接觸反應(yīng)，制得混合物M2，而后將混合物M2與氧化劑進行第三接觸反應(yīng)，從而制得如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料，同時，上述如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料在實際使用時具有較長的吸收波長和發(fā)射波長，且具有較窄的吸收峰和發(fā)射峰以及優(yōu)異的摩爾吸光系數(shù)，進而使得其光學(xué)傳感器和光聲造影成像中具有潛在的應(yīng)用。

本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。

附圖說明

附圖是用來提供對本發(fā)明的進一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與下面的具體實施方式一起用于解釋本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在附圖中：

圖1是實施例4制得的T₄在不同溶劑中的紫外吸收光譜圖；

圖2是實施例5制得的T₅在不同溶劑中的紫外吸收光譜圖；

圖3是實施例6制得的T₆在不同溶劑中的紫外吸收光譜圖。

附圖標記說明

1-甲苯 2-三氯甲烷

3-四氫呋喃。

具體實施方式

以下對本發(fā)明的具體實施方式進行詳細說明。應(yīng)當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。

本發(fā)明提供了一種β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料，其中，所述β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

其中，R₁為C1-C6的烷氧基；R₂和R₄各自獨立地選自C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基；R₃和R₅各自獨立地選自氫或C1-C6的烷氧基。

本發(fā)明提供的如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料在實際使用時具有較長的吸收波長和發(fā)射波長，且具有較窄的吸收峰和發(fā)射峰以及優(yōu)異的摩爾吸光系數(shù)，進而使得其在光學(xué)傳感器和光聲造影成像中具有廣泛的應(yīng)用。

當然，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，為了使如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料在實際使用時具有更長的吸收波長和發(fā)射波長，從而在光學(xué)傳感器和光聲造影成像中具有更為廣泛的應(yīng)用，R₁為C1-C3的烷氧基；R₂和R₄各自獨立地選自C1-C3的烷氧基或C4-C6的烷基；R₃和R₅各自獨立地選自氫或C1-C3的烷氧基。

在本發(fā)明的一種更為優(yōu)選的實施方式中，R₁為甲氧基。

為了進一步提高制得的如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料的使用性能，在一種優(yōu)選的實施方式中，R₂和R₄各自獨立地選自甲氧基或叔丁基。

進一步優(yōu)選的實施方式中，R₃和R₅各自獨立地選自氫或甲氧基。例如，根據(jù)上述實施方式，該β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料的結(jié)構(gòu)可以具體如下式(T₁)-式(T₆)所示，其中，MeO為甲氧基，tBu為異丁基。

當然，本發(fā)明并不局限于上述幾種結(jié)構(gòu)，只要符合上述所述的實施方式的結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料均為本發(fā)明的保護范圍。

本發(fā)明還提供了一種如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料的制備方法，其中，所述制備方法包括：

1)在鈀存在的條件下，將如式(II)所示的化合物與芳基硼酸進行第一接觸反應(yīng)，制得混合物M1；

2)在三乙胺存在的條件下，將步驟1)中制得混合物M1與三氟化硼乙醚進行第二接觸反應(yīng)，制得混合物M2；

3)將混合物M2與氧化劑進行第三接觸反應(yīng)，制得如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料；

其中，R₁為C1-C6的烷氧基；R₂和R₄各自獨立地選自C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基；R₃和R₅各自獨立地選自氫或C1-C6的烷氧基；X為鹵素。

當然，在步驟2)中制得的混合物M2含有如式(III)所示的化合物，式(III)為經(jīng)過第二接觸反應(yīng)后制得的中間產(chǎn)物。

這里的鈀存在的條件中鈀可以以任意形式存在，例如，可以為離子形式存在，鈀可以由任意含有鈀的化合物提供，例如，可以由四三苯基磷鈀提供。當然，本發(fā)明并不局限于此，在此不多作贅述。

當然，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，為了使如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料在實際使用時具有更長的吸收波長和發(fā)射波長，從而在光學(xué)傳感器和光聲造影成像中具有更為廣泛的應(yīng)用，R₁為C1-C3的烷氧基；R₂和R₄各自獨立地選自C1-C3的烷氧基或C4-C6的烷基；R₃和R₅各自獨立地選自氫或C1-C3的烷氧基；X為溴。

在本發(fā)明的一種更為優(yōu)選的實施方式中，R₁為甲氧基。

為了進一步提高制得的如式(I)所示結(jié)構(gòu)的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料的使用性能，在一種優(yōu)選的實施方式中，R₂和R₄各自獨立地選自甲氧基或叔丁基。

進一步優(yōu)選的實施方式中，R₃和R₅各自獨立地選自氫或甲氧基。

各原料的用量可以根據(jù)實際需要進行調(diào)節(jié)，例如，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，為了使產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率較高，進一步降低制備成本，相對于1mol所述如式(II)所示的化合物，所述芳基硼酸的用量為2-6mol，所述氧化劑的用量為10-40mol。

更為優(yōu)選的實施方式中，相對于1mol所述如式(II)所示的化合物，所述芳基硼酸的用量為3-5mol，所述氧化劑的用量為15-30mol。

所述芳基硼酸可以為本領(lǐng)域常規(guī)使用的芳基硼酸類型，例如，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，所述芳基硼酸可以進一步選擇為對叔丁基苯硼酸。

所述氧化劑可以為本領(lǐng)域常規(guī)使用的氧化劑類型，例如，在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，所述氧化劑可以進一步選擇為無水三氯化鐵。

在本發(fā)明的一種更為優(yōu)選的實施方式中，步驟1)中第一接觸反應(yīng)為置于甲苯中進行；

步驟3)中第三接觸反應(yīng)為置于無水二氯甲烷中進行。

第一接觸反應(yīng)、第二接觸反應(yīng)和第三接觸反應(yīng)的反應(yīng)條件可以不作進一步限定，當然，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，為了使原料的轉(zhuǎn)化率更高，步驟1)中第一接觸反應(yīng)的反應(yīng)時間為12-24h，反應(yīng)溫度為85-90℃。

另一優(yōu)選的實施方式中，步驟2)中第二接觸反應(yīng)的反應(yīng)時間為0.5-2h，反應(yīng)溫度為50-60℃。

同樣地，更為優(yōu)選的實施方式中，步驟3)中第三接觸反應(yīng)的反應(yīng)時間為0.5-2h，反應(yīng)溫度為20-25℃。

本發(fā)明還提供了一種根據(jù)上述所述的β-菲并氮雜氟硼二吡咯染料在光學(xué)傳感器和光聲造影成像中的應(yīng)用。

以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。以下實施例中，四氫呋喃、三氟化硼乙醚、液溴和無水三氯化鐵是上海凌峰化學(xué)試劑有限公司的產(chǎn)品，甲醇、三氯甲烷、三乙胺、二乙胺、硝基甲烷、二氯甲烷、甲苯和是國藥集團化學(xué)試劑有限公司的產(chǎn)品，氫氧化鈉、碳酸鈉、醋酸銨是西隴化工股份有限公司的產(chǎn)品。制備原料所用的芳基醛酮是武漢長成化成試劑，四三苯基磷鈀、芳基硼酸是蘇凱路試劑。

核磁測定采用瑞士Bruker公司的AV-300型核磁共振儀進行；質(zhì)譜的測定采用美國儀器集團的HPLC/ESI-MS型質(zhì)譜儀進行；紫外光譜的測定采用日本島津公司的UV-2450型紫外/可見分光光度計進行，熒光光譜的測定日本日立公司的F-4500FL熒光分光光度計進行，相對熒光量子產(chǎn)率的測定采用熒光光譜的測定日本日立公司的F-4500FL熒光分光光度計進行，單晶衍射的測定采用德國Bruker AXS公司的SMAR APEXⅡX-單晶衍射儀進行，其中λ_max表示最大吸收波長、ε_abs表示摩爾消光系數(shù)，λ_em^max表示最大熒光發(fā)射波長，φ_F表示相對熒光量子產(chǎn)率，Stokes-shift表示Stokes位移；相對熒光量子產(chǎn)率(φ_F)的測定是以其中相對熒光量子產(chǎn)率φ_F的測定以熒光黃(φ＝0.90，在氫氧化鈉溶液中)為標準染料，根據(jù)公式計算所得，其中φ_S為標準物熒光黃的熒光量子產(chǎn)率，I為譜圖積分面積，A為吸光度，n為溶劑的折光率，下角標_S表示標準物，下角標_X表示待測物。

制備例1

將9g氫氧化鉀置于30g甲醇溶液中混合，制得氫氧化鉀的甲醇溶液，將8g對甲氧基苯乙酮和8g對甲氧基苯甲醛加入上述氫氧化鉀的甲醇溶液中反應(yīng)30min，得到大量沉淀，經(jīng)抽濾制得查爾酮；取上述制得的查爾酮14g，與6g硝基甲烷混合后，再加入7g二乙胺和50g甲醇混合后回流12h，制得混合物M1；將上述制得的混合物M1中溶劑減壓蒸餾后，取固體混合物M2；向上述制得的固體混合物M2中加入50g甲醇和15g醋酸銨后回流12h，制得紅色金屬光澤粉末M3；將上述制得的粉末M3置于圓底燒瓶中，并向其中加入100g甲苯溶解后加熱至60℃，再加入10g三乙胺和10g三氟化硼乙醚，反應(yīng)30min后重結(jié)晶，制得產(chǎn)物M4，將上述制得的產(chǎn)物M4用100g二氯甲烷溶解后，再加入2g液溴，攪拌5min后，水洗，而后重結(jié)晶，制得化合物A1。制得的化合物A1的核磁氫譜和核磁碳譜參數(shù)如下所述：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.98(d,J＝8.0Hz,4H),7.56(d,J＝8.0Hz,4H),6.97(s,4H),3.94(s,6H),3.58(s,12H),1.39(s,18H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ153.9,153.0,152.4,147.7,140.5,138.3,128.9,128.6,127.1,125.8,108.4,107.0,60.8,55.9,35.1,31.2.

制備例2

按照制備例1的制備方法進行制備，不同的是，將對甲氧基苯乙酮替換為對叔丁基苯乙酮，將對甲氧基苯甲醛替換為3,4,5-三甲氧基苯甲醛，制得化合物A2。制得的化合物A2的核磁氫譜和核磁碳譜參數(shù)如下所述：¹HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.07-8.03(m,8H),7.08-6.97(m,8H),6.92(s,2H),3.89(s,6H),3.88(m,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3)δ:161.7,160.7,157.8,145.1,142.8,131.5,130.8,125.5,124.4,117.1,114.2,55.4.

制備例3

將200mg制備例1中制得的化合物A1和200mg對甲氧基苯硼酸加入20g甲苯作為溶劑，在10mg四三苯基磷鈀存在的條件下，置于90℃的條件下攪拌12h，制得如式(a)所示的化合物。(產(chǎn)率為78％)

制備例4

按照制備例3的制備方法進行制備，不同的是，將對甲氧基苯硼酸換成3,5-二甲氧基苯硼酸，制得如式(b)所示的化合物。

制備例5

按照制備例3的制備方法進行制備，不同的是，將對甲氧基苯硼酸換成3,4,5-三甲氧基苯硼酸，制得如式(c)所示的化合物。

制備例6

按照制備例3的制備方法進行制備，不同的是，將對甲氧基苯硼酸換成對叔丁基苯硼酸，制得如式(d)所示的化合物。

制備例7

按照制備例3的制備方法進行制備，不同的是，將化合物A1換成制備例2中制得的化合物A2，將對甲氧基苯硼酸換成對叔丁基苯硼酸，制得如式(e)所示的化合物。

制備例8

按照制備例3的制備方法進行制備，不同的是，將化合物A1換成制備例2中制得的化合物A2，將對甲氧基苯硼酸換成3,4,5-三甲氧基苯硼酸，制得如式(f)所示的化合物。

實施例1

稱取51mg制備例3中制得的如式(a)所示的化合物于50mL圓底燒瓶中，向其中加入5mL干燥的二氯甲烷攪拌溶解，制得混合物X1；將161mg無水三氯化鐵與1mL無水硝基甲烷溶解，制得混合物X2；將上述制得的混合物X2慢慢滴加入上述制得的混合物X1中，繼續(xù)攪拌2h后，加入飽和碳酸氫鈉溶液后攪拌5min，制得混合物X3；將上述制得的混合物X3用二氯甲烷進行萃取，得到粗產(chǎn)物X4；將上述制得的粗產(chǎn)物X4用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾，而后再用硅膠柱層析制得如式(T₁)所示的化合物(產(chǎn)率為42％)。如式(T₁)所示的化合物的核磁氫譜參數(shù)如下所述：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:9.44(d,J＝12.00Hz,2H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.87(s,2H),7.77(s,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,4H),7.37(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,4H),6.90(d,J＝6.0Hz,4H),4.08(s,6H),3.94(s,6H),3.93(s,6H).

實施例2

按照實施例1的制備方法進行制備，不同的是，將如式(a)所示的化合物用制備例4中制得的如式(b)所示的化合物代替，制得如式(T₂)所示的化合物(產(chǎn)率為95％)。如式(T₂)所示的化合物的核磁氫譜參數(shù)如下所述：

¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.40(d,J＝9.0Hz,2H),8.97(s,2H),7.53(d,J＝6.0Hz,4H),7.25(s,2H),6.95(d,J＝6.0Hz,4H),6.56(s,2H),4.02(s,12H),3.87(s,6H),3.47(s,6H).

實施例3

按照實施例1的制備方法進行制備，不同的是，將如式(a)所示的化合物用制備例5中制得的如式(c)所示的化合物代替，制得如式(T₃)所示的化合物(產(chǎn)率為94％)。如式(T₃)所示的化合物的核磁氫譜和核磁碳譜參數(shù)如下所述：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.41(s,2H),9.07(d,J＝2.6Hz,2H),7.56(d,J＝6.75Hz,4H),7.53(d,J＝6.30Hz,2H),7.33(d,J＝9.30Hz,2H),6.99(d,J＝6.90Hz,4H),4.07(s,6H),4.00(s,6H),3.94(s,6H),3.90(s,6H),3.51(s,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ162.2,159.9,153.2,152.6,150.6,142.5,137.3,132.6,131.5,129.0,128.2,126.4,125.7,125.4,117.0,115.1,113.4,111.5,104.0,61.2,60.6,55.5,55.4,55.3.

實施例4

按照實施例1的制備方法進行制備，不同的是，將如式(a)所示的化合物用制備例6中制得的如式(d)所示的化合物代替，制得如式(T₄)所示的化合物(產(chǎn)率為95％)。如式(T₄)所示的化合物的核磁氫譜和核磁碳譜參數(shù)如下所述：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.50(d,J＝9.0Hz,2H),8.32(s,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(s,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,4H),7.36-7.33(m,4H),6.97(d,J＝8.7Hz,4H),4.09(s,6H),3.92(s,6H),1.42(s,18H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ173.4,161.9,160.0,150.6,149.6,148.8,138.0,132.6,132.2,128.2,126.2,125.6,125.1,119.9,117.6,114.5,113.4,108.7,55.6,55.3,35.0,31.3.

實施例5

按照實施例1的制備方法進行制備，不同的是，將如式(a)所示的化合物用制備例7中制得的如式(e)所示的化合物代替，制得如式(T₅)所示的化合物(產(chǎn)率為31％)。如式(T₅)所示的化合物的核磁氫譜和核磁碳譜參數(shù)如下所述：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ9.43(d,J＝8.7Hz,2H),8.54(s,2H),8.44(s,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),6.78(s,4H),4.02(s,6H),3.64(s,12H),1.54(s,18H),1.44(s,18H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ154.9,152.7,151.6,150.2,149.1,138.5,138.4,135.8,129.9,129.1,128.4,127.4,126.1,125.5,125.3,124.9,121.2,120.1,119.8,108.6,61.0,56.1,35.6,35.1,31.3,31.1.

實施例6

按照實施例1的制備方法進行制備，不同的是，將如式(a)所示的化合物用制備例8中制得的如式(f)所示的化合物代替，制得如式(T₆)所示的化合物(產(chǎn)率為33％)。如式(T₆)所示的化合物的核磁氫譜和核磁碳譜參數(shù)如下所述：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ9.54(s,2H),9.38(d,J＝9.0Hz,2H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(s,2H),6.76(s,4H),3.99(s,6H),3.94(s,6H),3.91(s,6H),3.67(s,12H),3.49(s,6H),1.51(s,18H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ155.4,153.3,152.9,152.5,151.7,149.2,143.0,138.4,137.9,135.5,129.5,128.8,127.8,125.1,125.0,124.6,120.6,117.9,108.4,104.3,61.3,60.9,60.6,56.2,55.2,35.8,31.2.

測試例

將上述實施例4-6中制得的T₄-T₆分別檢測其在甲苯、三氯甲烷和四氫呋喃中的光譜性質(zhì)，T₄得到的結(jié)果如表1所示，其紫外吸收光譜圖如圖1所示，T₅得到的結(jié)果如表2所示，其紫外吸收光譜圖如圖2所示，T₆得到的結(jié)果如表3所示，其紫外吸收光譜圖如圖3所示。

表1

表2

表3

以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。

另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。

此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。