本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種恩格列凈的合成方法。
背景技術(shù)：
恩格列凈(Empagliflozin，EBI-10773)，CAS No.為：[864070-43-9]，中文化學(xué)名為:(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和禮來公司(Eli Lilly Company)聯(lián)合研發(fā)，于2014年8月獲得美國食品藥物管理局FDA認證，是FDA繼2013年3月29日批準(zhǔn)強生制藥公司的卡格列凈(canagliflozin，Invokana)和2014年1月8日批準(zhǔn)阿斯利康公司的達格列凈(dapagliflozin，F(xiàn)arxiga)之后，第3個具有抑制SGLT 2新作用機制的治療糖尿病新藥。恩格列凈制劑為薄膜包衣片劑，規(guī)格有10mg和25mg，商品名為：Jardiance。恩格列凈的分子結(jié)構(gòu)式如式I所示：
目前，合成恩格列凈可采用如下幾種方法：第一種方法為原研公司勃林格殷格翰公司開發(fā)的方法(US7579449B2、US7713938B2、US7745414B2、US7776830B2)，以2-氯-5-溴苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化、傅克?；?、羰基還原、酸性水解，得到苯酚衍生物，苯酚衍生物中酚羥基用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保護后，在正丁基鋰(n-BuLi)作用下，與糖發(fā)生親核加成，接著甲醚化，用Et3SiH/BF3·Et2O體系還原消除異頭碳上的羥基，再與(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到最終產(chǎn)品恩格列凈。該工藝路線較長，總收率僅為12％；簡略合成路線見式1：
Latli等人報道了一種制備恩格列凈的新方法(J.Label Compd.Radiopharm2014,57,687-694)：首先在苯環(huán)上引入(S)-3-羥基-四氫呋喃，再與酰氯化后的原料發(fā)生傅克反應(yīng)，然后用Et3SiH/BF3·Et2O體系還原，再經(jīng)n-BuLi拔溴后與糖親核加成，未經(jīng)分離提純，隨即進行甲醚化，最后用Et3SiH/BF3·Et2O體系還原，得到恩格列凈，總收率為13.6％。這種方法的簡略合成路線見式2：
以上合成恩格列凈的現(xiàn)有技術(shù)工藝路線較長，總收率偏低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
有鑒于此，本申請?zhí)峁┮环N恩格列凈的合成方法，本發(fā)明合成路線較短，總收率較高。
本發(fā)明提供一種恩格列凈的合成方法，包括以下步驟：
A)以2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯為原料，經(jīng)反應(yīng)，得到式II所示的中間體：
B)還原消除所述式II所示的中間體異頭碳上的羥基，得到式III所示的中間體：
C)以(S)-3-苯氧基四氫呋喃和所述式III所示的中間體及多聚甲醛為原料，經(jīng)反應(yīng)，得到式IV所示的中間體：
D)脫掉所述式IV所示的中間體上的芐基保護基，得到恩格列凈。
優(yōu)選地，所述步驟A)具體為：2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯在正丁基鋰作用下反應(yīng)，得到式II所示的中間體；
所述反應(yīng)的溫度為-100℃～0℃。
優(yōu)選地，所述步驟B)采用還原劑在溶劑中進行還原反應(yīng)；
所述還原劑為三乙基硅烷和三氯化鋁的混合物。
優(yōu)選地，所述步驟B)中的溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一種或多種；
所述還原反應(yīng)的溫度為-60℃～25℃。
優(yōu)選地，所述步驟C)具體為：
在季銨鹽存在下，(S)-3-苯氧基四氫呋喃和式III所示的中間體及多聚甲醛進行反應(yīng)，得到式IV所示的中間體。
優(yōu)選地，所述步驟C)中反應(yīng)的溫度為0℃～120℃。
優(yōu)選地，所述步驟D)具體為：
所述式IV所示的中間體在催化劑作用下在溶劑中反應(yīng)，脫掉芐基保護基，得到恩格列凈；
所述催化劑為Pd-C或Pd(OH)2-C。
優(yōu)選地，所述步驟D)中的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙腈中的一種或多種；
所述反應(yīng)的溫度為0℃～150℃。
優(yōu)選地，所述(S)-3-苯氧基四氫呋喃由苯酚和(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯為原料，經(jīng)反應(yīng)制備得到。
優(yōu)選地，所述(S)-3-苯氧基四氫呋喃的制備方法具體為：苯酚和(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯在堿作用下反應(yīng)，得到(S)-3-苯氧基四氫呋喃；
所述堿選自碳酸銫、碳酸鉀、叔丁醇鉀和氫氧化鉀中的一種或多種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備恩格列凈的新方法先制備得到1-對氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，再以這個中間體、(S)-3-苯氧基四氫呋喃和多聚甲醛為原料，制備得到中間體芐基保護的恩格列凈，最后脫除芐基保護基，得到恩格列凈。本發(fā)明合成路線較短，反應(yīng)中所用到的物料均容易得到，中間體易純化，整個反應(yīng)過程操作簡單，具有較高的總收率。
進一步地，本發(fā)明無需使用Et3SiH/BF3·Et2O還原體系(BF3毒性較高)，非常有利于環(huán)保，利于產(chǎn)業(yè)化。
具體實施方式
下面對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
本發(fā)明提供了一種恩格列凈的合成方法，包括以下步驟：
A)以2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯為原料，經(jīng)反應(yīng)，得到式II所示的中間體：
B)還原消除所述式II所示的中間體異頭碳上的羥基，得到式III所示的中間體：
C)以(S)-3-苯氧基四氫呋喃和所述式III所示的中間體及多聚甲醛為原料，經(jīng)反應(yīng)，得到式IV所示的中間體：
D)脫掉所述式IV所示的中間體上的芐基保護基，得到恩格列凈。
本發(fā)明公開了一種新的制備恩格列凈的方法，其合成路線較短，總收率較高，利于產(chǎn)業(yè)化。
本發(fā)明實施例以2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯為原料，制備式II所示的中間體(1-羥基-1-對氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，以下可簡稱為中間體II)，反應(yīng)式如式3所示：
其中，所述2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)式如式V所示，芐基可簡寫為Bn；對氯碘苯的結(jié)構(gòu)式如式VI所示。在本發(fā)明中，2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯均可以從市場上購買獲得。
在本發(fā)明實施例中，制備中間體II的步驟具體為：在堿作用下，2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯反應(yīng)，得到式II所示的中間體。其中，所述堿優(yōu)選為正丁基鋰(n-BuLi)。所述2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯和對氯碘苯的摩爾比優(yōu)選為1：1～5：1，更優(yōu)選為(1.4～1.6)：1。所述正丁基鋰和對氯碘苯的摩爾比優(yōu)選為1：1～5：1，更優(yōu)選為(1.4～1.6)：1。
在本發(fā)明實施例中，上述反應(yīng)在溶劑中進行，為便于區(qū)分，可稱該溶劑為第一溶劑，并以此類推。所述溶劑可以是四氫呋喃(THF)、1,4-二氧六環(huán)、甲苯和二氯甲烷中的一種或多種，優(yōu)選為由四氫呋喃和甲苯組成的混合溶劑。在本發(fā)明的一些實施例中，上述反應(yīng)在THF-甲苯的混合溶劑中進行，所述混合溶劑中四氫呋喃和甲苯的體積比可為1:2；本發(fā)明對所述第一溶劑的用量沒有特殊限制。在本發(fā)明中，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-100℃～0℃，更優(yōu)選為-80℃～-30℃，最優(yōu)選為-78℃。
本發(fā)明對上述反應(yīng)的加料順序等也沒有特殊限制；具體的，本發(fā)明實施例可先將對氯碘苯和第一溶劑加至反應(yīng)器如三頸瓶中，冷卻，再加入堿的溶液，攪拌得到混合液，然后將所述混合液加入到預(yù)冷的2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯的溶液中，攪拌反應(yīng)。其中，所述堿的溶液可為正丁基鋰的正己烷溶液；所述2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯的溶液中的溶劑可為甲苯。所述攪拌反應(yīng)的時間優(yōu)選為7h～10h；其過程可包括：先低溫反應(yīng)2h，然后調(diào)節(jié)pH值為中性，升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h，得到反應(yīng)液。
本發(fā)明可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的后處理方式對得到的反應(yīng)液進行處理；具體的，本發(fā)明實施例可將所述反應(yīng)液分出有機相，水相用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，然后合并有機相；合并后的有機相再依次經(jīng)洗滌、干燥、過濾和減壓蒸除溶劑，得到粗品；再將此粗品用正己烷提純，得到淡黃色純品中間體II。
得到式II所示的中間體后，本發(fā)明實施例將其進行還原反應(yīng)，消除異頭碳上的羥基，得到式III所示的中間體(1-對氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，以下可簡稱為中間體III)，反應(yīng)式如式4所示：
本發(fā)明實施例采用還原劑，通過還原反應(yīng)消除中間體II中異頭碳上的羥基；所述還原劑優(yōu)選為三乙基硅烷和三氯化鋁的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，以三乙基硅烷和三氯化鋁的混合物為還原劑，可先加三乙基硅烷，然后加三氯化鋁，形成還原體系。所述中間體II、三乙基硅烷和三氯化鋁的摩爾比優(yōu)選為1：(1～3)：(1～2)，更優(yōu)選為1：(1.7～1.9)：(1.2～1.4)。
在本發(fā)明的實施例中，上述還原反應(yīng)在溶劑(可稱為第二溶劑)中進行。所述溶劑優(yōu)選自四氫呋喃(THF)、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一種或多種，更優(yōu)選為由二氯甲烷和乙腈組成的混合溶劑。在本發(fā)明的一些實施例中，上述還原反應(yīng)在二氯甲烷-乙腈的混合溶劑中進行，所述混合溶劑中二氯甲烷和乙腈的體積比可為1:1；本發(fā)明對所述第二溶劑的用量沒有特殊限制。在本發(fā)明中，所述還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-60℃～25℃，更優(yōu)選為-30℃～15℃，最優(yōu)選為-10℃。
本發(fā)明對上述還原反應(yīng)的加料順序等也沒有特殊限制；具體的，本發(fā)明實施例可先將中間體II溶于第二溶劑中，冷卻，再加入還原劑進行反應(yīng)，得到反應(yīng)液。所述還原反應(yīng)的時間優(yōu)選為3h～10h，更優(yōu)選為4h～8h。
本發(fā)明可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的后處理方式對得到的反應(yīng)液進行處理；具體的，本發(fā)明實施例可將所述反應(yīng)液依次調(diào)pH值、減壓蒸除溶劑，再通過萃取分出有機相，水相用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，然后合并有機相；合并后的有機相再依次經(jīng)洗滌、干燥、過濾、減壓蒸除溶劑，得到粗品；再將此粗品用乙醇重結(jié)晶，得到中間體III。
得到式III所示的中間體后，本發(fā)明實施例以(S)-3-苯氧基四氫呋喃、中間體III和多聚甲醛為原料，制備式IV所示的中間體(即芐基保護的恩格列凈，以下可簡稱為中間體IV)，反應(yīng)式如式5所示：
其中，所述(S)-3-苯氧基四氫呋喃的結(jié)構(gòu)如式VII所示。本發(fā)明優(yōu)選以苯酚和(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯制備(S)-3-苯氧基四氫呋喃，反應(yīng)式如式6所示：
在本發(fā)明實施例中，所述(S)-3-苯氧基四氫呋喃的制備方法具體為：在堿作用下，苯酚和(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯反應(yīng)，得到(S)-3-苯氧基四氫呋喃。其中，所述堿優(yōu)選自碳酸銫、碳酸鉀、叔丁醇鉀和氫氧化鉀中的一種或多種，更優(yōu)選為碳酸銫；所述苯酚、(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯和堿的摩爾比可為1：1：1。
在本發(fā)明實施例中，制備(S)-3-苯氧基四氫呋喃的反應(yīng)在溶劑中進行。所述溶劑可為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選為DMF和NMP中的至少一種，更優(yōu)選為DMF，能使原料溶解、進行反應(yīng)即可。在本發(fā)明中，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0℃～100℃，更優(yōu)選為10℃～50℃，進一步優(yōu)選為20℃～40℃，最優(yōu)選為25℃。
本發(fā)明對上述反應(yīng)的加料順序等也沒有特殊限制；具體的，本發(fā)明實施例可在反應(yīng)器中依次加入溶劑、苯酚、(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯和堿，在室溫下反應(yīng)。所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為18小時～30小時，更優(yōu)選為20小時。
反應(yīng)結(jié)束后，本發(fā)明實施例可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的后處理方式處理上述反應(yīng)體系。具體的，本發(fā)明實施例可將體系調(diào)pH值為7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，然后依次經(jīng)洗滌、干燥、過濾和減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物；將所述粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，得到類白色固體，即為(S)-3-苯氧基四氫呋喃。
得到(S)-3-苯氧基四氫呋喃和中間體III后，本發(fā)明實施例可在添加劑存在下，將(S)-3-苯氧基四氫呋喃和式III所示的中間體及多聚甲醛進行反應(yīng)，得到式IV所示的中間體。
其中，所述添加劑優(yōu)選為季銨鹽，更優(yōu)選為四丁基氟化銨。所述多聚甲醛可為市售產(chǎn)品，如采用百靈威科技公司生產(chǎn)的編號為271775的產(chǎn)品，其純度為96％。所述(S)-3-苯氧基四氫呋喃、中間體III、多聚甲醛和添加劑的摩爾比優(yōu)選為1：(0.8～1)：(0.5～1)：(2～6)，更優(yōu)選為1：1：1：(2～3)。在本發(fā)明實施例中，所述反應(yīng)在溶劑(可稱為第三溶劑)中進行；所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0℃～120℃，更優(yōu)選為20℃～100℃，最優(yōu)選為80℃。所述溶劑可以為THF、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、氯仿和二氯甲烷中的一種或多種，優(yōu)選為氯仿；本發(fā)明對所述第三溶劑的用量沒有特殊限制。
本發(fā)明對所述反應(yīng)的加料順序等也沒有特殊限制；具體的，本發(fā)明實施例可先將(S)-3-苯氧基四氫呋喃溶于第三溶劑中，然后依次加入多聚甲醛、中間體III和添加劑，攪拌反應(yīng)，得到反應(yīng)液。所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為14h～20h，更優(yōu)選為15h。
反應(yīng)完畢后，本發(fā)明實施例進行常規(guī)后處理：可先加入1N稀硫酸，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相；將合并后的有機相蒸除溶劑，所得剩余物溶于甲苯，加入正己烷析出固體，過濾，得到中間體IV，即為芐基保護的恩格列凈。
得到式IV所示的中間體后，本發(fā)明脫掉中間體IV的芐基，制得恩格列凈，反應(yīng)式如式7所示：
本發(fā)明實施例優(yōu)選在催化劑作用下，將所述式IV所示的中間體在溶劑(可稱為第四溶劑)中反應(yīng)，脫掉芐基保護基，得到恩格列凈。其中，所述催化劑優(yōu)選為Pd-C或Pd(OH)2-C，更優(yōu)選為Pd-C。本發(fā)明對催化劑的來源等沒有特殊限制，可以采用市售產(chǎn)品。Pd-C為鈀炭催化劑，也可以表示為Pd/C，Pd(OH)2-C可為Pd(OH)2/C。本發(fā)明實施例優(yōu)選采用Pd含量為5～15wt％的催化劑，如采用10％Pd/C。作為優(yōu)選，所述催化劑的用量為中間體IV質(zhì)量的0.5％～20％，更優(yōu)選為1％～10％，最優(yōu)選為5％～6％。本發(fā)明對所述第四溶劑的用量沒有特殊限制，所述第四溶劑優(yōu)選自甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)和乙腈中的一種或多種，更優(yōu)選為甲醇。
本發(fā)明對脫除芐基保護基的反應(yīng)的加料順序等也沒有特殊限制；具體的，本發(fā)明實施例可先將中間體IV溶于第四溶劑中，加入催化劑進行反應(yīng)。所述反應(yīng)優(yōu)選在加氫氣的條件下進行；所述反應(yīng)的壓力可為1大氣壓～100大氣壓，優(yōu)選為1大氣壓。所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0℃～150℃，更優(yōu)選為10℃～100℃，最優(yōu)選為25℃。所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為16小時～20小時，更優(yōu)選為18小時。
反應(yīng)結(jié)束后，本發(fā)明實施例將得到的反應(yīng)液過濾，取濾液減壓濃縮，剩余物中加入乙酸異丙酯，溫度可升至45℃，再冷卻至0℃，析出固體，過濾，所得濾餅用乙酸異丙酯洗滌，經(jīng)干燥，得到白色固體產(chǎn)物。
本發(fā)明對各步驟所得產(chǎn)物進行質(zhì)譜和核磁共振分析，結(jié)果顯示，最終制備得到呈白色固體狀的恩格列凈，總收率較高。
綜上所述，本發(fā)明先制備得到1-對氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖，再以這個中間體、(S)-3-苯氧基四氫呋喃和多聚甲醛為原料，制備得到中間體芐基保護的恩格列凈，最后脫除芐基保護基，得到恩格列凈。本發(fā)明縮短了合成路線，簡化了整個反應(yīng)過程的操作，反應(yīng)中所用到的物料均容易得到，中間體易純化，提高了總收率。此外，本發(fā)明無需使用Et3SiH/BF3·Et2O還原體系(BF3毒性較高)，非常有利于環(huán)保，利于產(chǎn)業(yè)化。
為了進一步理解本申請，下面結(jié)合實施例對本申請?zhí)峁┑亩鞲窳袃舻暮铣煞椒ㄟM行具體地描述。
實施例1(S)-3-苯氧基四氫呋喃的制備
于500mL三頸瓶中依次加入DMF 300mL、苯酚30g(319mmol)、(R)-對甲苯磺酸-3-四氫呋喃酯77.2g(319mmoL)、碳酸銫104g(319mmoL)，室溫反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，體系中加入1N稀鹽酸，調(diào)pH值＝7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥，將所得濾液減壓濃縮，得到棕色粗產(chǎn)物。在所得粗產(chǎn)物中加入300mL異丙醇重結(jié)晶，得到45.0g類白色固體產(chǎn)物，即得到(S)-3-苯氧基四氫呋喃，純度為99％，收率為87％。
采用質(zhì)譜(MS)和核磁共振確認產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，結(jié)果為：LCMS m/z:165(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(2H,m),6.96(1H,m),6.87(2H,m),4.93(1H,ddd,J＝2,4.5,8Hz),4.00(2H,m),3.90(1H,ddd,J＝4.5,8,8Hz),2.18(2H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:157.4,129.6,121.0,115.4,73.2,67.2,33.0。
實施例2中間體II的制備
對氯碘苯(12.8g，54mmoL)和四氫呋喃-甲苯混合溶劑(體積比為1：2，總量為120mL)加至500mL三頸瓶中。冷卻至-78℃，滴加2.2mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(36mL,80mmoL)，攪拌30min，得到混合液。然后，將所述混合液緩慢滴加到預(yù)冷到-78℃的2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯(43.0g，80mmoL)的甲苯(120mL)溶液，攪拌2h后加入飽和檸檬酸溶液，調(diào)pH值為7.5，升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，分出體系的有機相，水相用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有機相，用飽和鹽水(120mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，將所得濾液減壓蒸除溶劑，得到黃色粘稠狀粗品40g。將此粗品溶于熱甲苯中，然后滴加到冰正己烷中，出現(xiàn)淡黃色固體后立即過濾，用正己烷洗滌數(shù)次，干燥，得到淡黃色純品中間體II 29.8g，純度為95％，收率為85％。
采用MS和核磁共振確認產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，結(jié)果為：[M+H]＝652。1H-NMR(CDCl3,400M)ppm，δ3.40～3.80(m,3H),4.05～4.15(m,3H),4.56(s，8H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.40(m,20H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3,100M)ppmδ138.0,131.5,127.4,126.2,125.3,122.5,120.4,110.2,81.9,79.3,78.1,73.3,63.1。
實施例3中間體III的制備
將中間體II(29.8g，49.3mmol)溶于二氯甲烷-乙腈混合溶劑(體積比為1：1，總量為100mL)中，冷卻至-10℃，加三乙基硅烷(14mL，88mmoL)，然后分批加入三氯化鋁(8.5g，64mmoL)。加畢，在0℃反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，加飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)，減壓蒸除溶劑，向所得剩余物中加乙酸乙酯80mL和水80mL，攪拌后靜置，分出有機相，水相以乙酸乙酯(80mL×2次)萃取，合并有機相，依次用水(120mL)和飽和食鹽水(120mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，將所得濾液減壓蒸除溶劑，所得剩余物用乙醇重結(jié)晶，得到中間體III 25.1g，純度為96％，收率為80％。
采用MS和核磁共振確認產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，結(jié)果為：[M+H]＝636。1H-NMR(CDCl3,400M)ppm，δ3.40～3.80(m,3H),4.05～4.15(m,3H),4.56(s，8H),5.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.40(m,20H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3,100M)ppmδ138.0,131.5,127.4,126.2,125.3,122.5,120.4,88.5,81.9,79.3,78.1,73.3,63.1。
實施例4中間體IV的制備
將實施例1制得的(S)-3-苯氧基四氫呋喃(6.5g，39.4mmoL)溶于100mL氯仿中，然后依次加入多聚甲醛(購于百靈威科技公司，產(chǎn)品編號為271775，純度為96％；6.7g、39.4mmoL)、中間體III(25.1g，39.4mmoL)、四丁基氟化銨(20.9g，80mmoL)。反應(yīng)溫度升至80℃，攪拌反應(yīng)15h。反應(yīng)完畢后，向所得反應(yīng)液中加入1N稀硫酸(50mL)，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(25mL×3次)，合并有機相，蒸除溶劑，將所得剩余物溶于甲苯，加入正己烷析出固體，過濾，得到中間體IV 19.2g，純度為95％，收率為60％。
所得到的產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振確認結(jié)構(gòu)，結(jié)果為：[M+H]＝812。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.40(m,20H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.17(ABq,J＝8.8Hz,2H),6.82(ABq,J＝8.8Hz,1H),4.95(m,3H),4.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.56(s，8H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.98(m,3H),3.87-3.67(m,5H),3.46-3.42(m,1H),3.27-3.10(m,4H),2.23-2.14(m,1H),1.96-1.89(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,139.6,137.7,131.9,131.5,130.9,129.6,128.6,127.4,126.5,125.5,115.1,81.2,80.6,78.2,76.9,74.7,73.3,72.2,70.3,66.4,61.3,37.5,32.4。
實施例5中間體IV的制備
將實施例1制得的(S)-3-苯氧基四氫呋喃(6.5g，39.4mmoL)溶于100mL氯仿中，然后依次加入多聚甲醛(購于百靈威科技公司，產(chǎn)品編號為271775，純度為96％；6.7g、39.4mmoL)、中間體III(25.1g，39.4mmoL)、四丁基氟化銨(25.8g)。反應(yīng)溫度升至80℃，攪拌反應(yīng)15h。反應(yīng)完畢后，向所得反應(yīng)液中加入1N稀硫酸(50mL)，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(25mL×3次)，合并有機相，蒸除溶劑，將所得剩余物溶于甲苯，加入正己烷析出固體，過濾，得到中間體IV 17.6g，純度為94％，收率為55％。
實施例6恩格列凈的制備
將實施例4所得中間體IV(19.2g，23.6mmoL)溶于50mL甲醇中，加入1.0g 10％Pd-C，得到混合液。將所述混合液加氫氣于室溫反應(yīng)18小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將所得濾液減壓濃縮，向所得剩余物中加入乙酸異丙酯，溫度升至45℃，再冷卻至0℃，析出固體，過濾，所得濾餅用乙酸異丙酯洗滌，干燥，得到白色固體產(chǎn)物8.5g，即得到恩格列凈，純度為99％，收率為80％。
所得到的產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振確認結(jié)構(gòu)，結(jié)果為：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.17(ABq,J＝8.8Hz,2H),6.82(ABq,J＝8.8Hz,1H),4.95(m,3H),4.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.98(m,3H),3.87-3.67(m,5H),3.46-3.42(m,1H),3.27-3.10(m,4H),2.23-2.14(m,1H),1.96-1.89(m,1H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,139.6,137.7,131.9,131.5,130.9,129.6,128.6,127.4,115.1,81.2,80.6,78.2,76.9,74.7,72.2,70.3,66.4,61.3,37.5,32.4。HRMS理論值C23H28ClO7[M+H]+：451.1518，實測值：451.1513。
實施例7恩格列凈的制備
將實施例5所得中間體IV(19.2g，23.6mmoL)溶于50mL甲醇中，加入1.0g 10％Pd(OH)2/C，得到混合液。將所述混合液加氫氣于室溫反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將所得濾液減壓濃縮，向所得剩余物中加入乙酸異丙酯，溫度升至45℃，再冷卻至0℃，析出固體，過濾，所得濾餅用乙酸異丙酯洗滌，干燥，得到白色固體產(chǎn)物7.4g，即得到恩格列凈，純度為99％，收率為70％。
由以上實施例可知，本發(fā)明實施例先制備得到1-對氯苯基-2,3,4,6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖和(S)-3-苯氧基四氫呋喃，再以這兩者和多聚甲醛為原料，制備得到中間體芐基保護的恩格列凈，最后脫除芐基保護基，得到恩格列凈。本發(fā)明這種制備恩格列凈的新方法合成路線較短，反應(yīng)中所用到的物料均容易得到，中間體易純化，整個反應(yīng)過程操作簡單，總收率較高。此外，本發(fā)明無需使用Et3SiH/BF3·Et2O還原體系，非常有利于環(huán)保，利于產(chǎn)業(yè)化。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于使本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，是能夠?qū)崿F(xiàn)對這些實施例的多種修改的，而這些修改也應(yīng)視為本發(fā)明應(yīng)該保護的范圍。