本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種抗癌藥物地西他濱的制備方法。

背景技術(shù)：

地西他濱(Decitabine)，化學(xué)名為4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2-(1H)-酮，具體結(jié)構(gòu)如下式為

地西他濱是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，由美國SuperGen公司研制，后來改公司將全球研究、生產(chǎn)銷售開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給MGI藥品公司，2006年在美國被批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)。2012年9月，歐盟委員會批準(zhǔn)地西他濱用于新診原發(fā)性或繼發(fā)性急性髓系白血病(AML)老年患者(≥65歲)的治療。

目前，關(guān)于地西他濱的合成方法研究較多，CN103739636B公開了一種合成地西他濱的路線，盡管該工藝簡單、操作簡便，但是該方法還存在選擇性差，β-異構(gòu)體收率低的問題，具體路線如下：

以及，CN101821278B公開了一種抗癌藥物地西他濱的制備方法，該方法以2-脫氧-D-呋喃核糖為起始原料經(jīng)多步合成地西他濱，由于采用了催化劑，糖基和堿基直接反應(yīng)，但是，該方法α異構(gòu)體更多(α：β≥3:2)，另外整體收率極低，只有15％左右。具體合成路線如下：

盡管地西他濱的合成方法自1964年就開始報道，但是仍然沒有一種選擇性好、收率高的方法。因此，本領(lǐng)域仍需一種選擇性好并且收率高的合成地西他濱的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備地西他濱的方法中收率低并且β產(chǎn)物選擇性差的缺陷，提供一種選擇性好并且收率高的的地西他濱的制備方法。

發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、二氯化鈀、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦在DMF中混合通過形成1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物，從而完成接下來與2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪親核的立體選擇反應(yīng)，從而提高β產(chǎn)物選擇性以及地西他濱的收率。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種抗癌藥物地西他濱的制備方法，該方法包括：

1)將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、二氯化鈀、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦加入到DMF中，45～60℃攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

2)在三乙胺存在下，將2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪加入步驟1)得到的混合物M中30-40℃攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，稀鹽酸洗滌，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱。

在本發(fā)明中，為了更好的形成配合物，提高親核選擇性，優(yōu)選情況下，1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖與二氯化鈀、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦的用量摩爾比為1：0.5～0.8：0.5～1。進一步優(yōu)選地，1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖與二氯化鈀、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦的用量摩爾比為1：0.6～0.8：0.5～0.6。

在步驟2)中，為了提高反應(yīng)的收率以及保護配合物的穩(wěn)定性，優(yōu)選地，2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪與1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖、三乙胺的用量比為1：1.05～1.2：1.5～2。

為了避免空氣等對反應(yīng)得影響，進一步提高反應(yīng)收率和效率，所述步驟1)的反應(yīng)在在保護氣體存在下進行，所述保護氣體為氮氣、氦氣或氬氣。

在本發(fā)明中，還可以包括對上述方法得到的地西他濱進行純化的步驟，所述純化方法并沒有特別的限定，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的手段進行純化，例如在甲醇/乙醇中重結(jié)晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等攪拌析出產(chǎn)物。

在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。

本發(fā)明的方法制備的地西他濱，可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成各種所需晶體。

本發(fā)明地西他濱的制備方法的具體路線如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備地西他濱的方法，采用生成Pd配合物方式，位地西他濱的制備提供了新的途徑，有效提高了β產(chǎn)物選擇性以及地西他濱的收率，以1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖為起始原料，地西他濱收率達到87％以上；該方法簡單易行，后處理簡單。

之所以取得上述的有益效果，發(fā)明人猜測1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖與二氯化鈀、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦(S-BINAP)形成的配合物，通過1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖羥基、銅離子以及萘酚占據(jù)了呋喃環(huán)α的空間，使得2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪只能從β方向進攻，從而完成了本發(fā)明。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。

實施例1

一種抗癌藥物地西他濱的制備方法，該方法包括：

1)氮氣保護下，將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化鈀6.2g(35mmol)、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦43.6g(70mmol)加入到150ml DMF中，60℃攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

2)將三乙胺11.1g(110mmol)、2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪51.2g(200mmol)依次加入步驟1)得到的混合物M中40℃攪拌反應(yīng)6小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱19.8g，收率為86.7％，純度99.61％。

實施例2

一種抗癌藥物地西他濱的制備方法，該方法包括：

1)氮氣保護下，將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化鈀5.3g(30mmol)、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦49.8g(80mmol)加入到150ml DMF中，45℃攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

2)在存在下，將三乙胺12.1g(120mmol)、2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步驟1)得到的混合物M中30-40℃攪拌反應(yīng)6-8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，2MHCl洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱19.7g，收率為86.5％，純度99.49％。

實施例3

一種抗癌藥物地西他濱的制備方法，該方法包括：

1)氮氣保護下，將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化鈀7.1g(40mmol)、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦37.3g(60mmol)加入到100ml DMF中，50℃攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

2)在存在下，將三乙胺10.6g(105mmol)、2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步驟1)得到的混合物M中40℃攪拌反應(yīng)6小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱19.9g，收率為87.1％，純度99.61％。

實施例4

一種抗癌藥物地西他濱的制備方法，該方法包括：

1)氮氣保護下，將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化鈀8.9g(50mmol)、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦62.2g(100mmol)加入到200ml DMF中，60℃攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

2)在存在下，將三乙胺12.1g(120mmol)、2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪51.2g(200mmol)依次加入步驟1)得到的混合物M中30℃攪拌反應(yīng)8小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱18.3g，收率為80.6％，純度99.41％。

實施例5

一種抗癌藥物地西他濱的制備方法，該方法包括：

1)氮氣保護下，將1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖15.3g(100mmol)、二氯化鈀10.6g(60mmol)、(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦22.9g(50mmol)加入到100ml DMF中，70℃攪拌混合1-2小時，然后冷卻至室溫，過濾，得到含有1-氯-2-脫氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；

2)在存在下，將三乙胺10.6g(105mmol)、2,4-雙三甲基硅基-S-三嗪38.5g(150mmol)依次加入步驟1)得到的混合物M中30-40℃攪拌反應(yīng)6小時，傾入水中，二氯甲烷萃取，2M HCl洗滌三次，飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮，乙醇重結(jié)晶得地西他濱18.1g，收率為79.4％，純度99.40％。

實施例6

如實施例1中的地西他濱的制備方法，所不同的是，二氯化鈀的用量為0.9g，得地西他濱14.3g，收率為62.8％，純度99.35％。

實施例7

如實施例1中的地西他濱的制備方法，所不同的是，二氯化鈀的用量為17.7g，得地西他濱19.9g，收率為87.2％，純度96.48％。

實施例8

如實施例1中的地西他濱的制備方法，所不同的是，(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦的用量為2.8g，得地西他濱11.6g，收率為50.7％，純度98.95％。

對比例1

如實施例1的地西他濱的制備方法，所不同的是，用相同摩爾量的硝酸銅替代二氯化鈀，得地西他濱10.8g，收率為47.4％，純度98.05％。

對比例2

如實施例1的地西他濱的制備方法，所不同的是，用相同摩爾量的硝酸鋅替代二氯化鈀，得地西他濱10.8g，收率為47.6％，純度98.74％。

對比例3

如實施例1的地西他濱的制備方法，所不同的是，不加入二氯化鈀，得地西他濱8g，收率為35.2％，純度98.85％。

對比例4

如實施例1的地西他濱的制備方法，所不同的是，用相同摩爾量的(R)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦替代(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦，得地西他濱9.3g，收率為40.8％，純度98.39％。

對比例5

如實施例1的地西他濱的制備方法，所不同的是，不加入(S)-(-)-1,1’-聯(lián)萘-2,2’-雙二(3,5-二甲苯基)膦，得地西他濱6.5g，收率為28.5％，純度98.67％。

以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。

另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。