相關(guān)申請的交叉引用本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求于2011年5月26日提交的美國臨時申請序列號61/490,141的優(yōu)先權(quán)，其明確地通過引用并入本文。
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本文描述的發(fā)明涉及用于治療Ape1介導(dǎo)的疾病的化合物和組合物。特別地，本文描述的發(fā)明涉及用于治療Ape1介導(dǎo)的疾病的醌化合物和含有它們的藥學(xué)組合物。發(fā)明的背景和概述脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶(Ape1)也被稱為氧化還原效應(yīng)子因子(Ref-1)(下文稱為Ape1/Ref-1或Ape1)，是具有雙重的作用的酶。除了其DNA堿基切除修復(fù)(BER)活性之外，Ape1/Ref-1也作為將轉(zhuǎn)錄因子保持在活性的還原狀態(tài)中的氧化還原效應(yīng)子起作用。Ape1/Ref-1已經(jīng)顯示出刺激多個轉(zhuǎn)錄因子例如HIF-1α、NFκβ、AP-1和p53以及已知的和未知的其他轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性，所述轉(zhuǎn)錄因子被報導(dǎo)與腫瘤生存和進(jìn)展有關(guān)(Evans等人，MutatRes2000，461，83)。Ape1/Ref-1表達(dá)已經(jīng)顯示出在多種癌癥中改變，所述癌癥包括乳腺腫瘤、宮頸腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、成年人和小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、非小細(xì)胞肺癌和多發(fā)性骨髓瘤(Puglisi等人，OncolRep2002，9，11；Thomson等人，AmJPediatrHematolOncol2001，23，234；Roberston等人，CancerRes2001，61，2220；Puglisi等人，AnticancerRes2001，21，4041；Koukourakis等人，IntJRadiatOncolBiolPhys2001，50，27；Kakolyris等人，BrJCancer1998，77，1169；Bobola等人，ClinCancerRes2001，7，3510)。高的Ape1/Ref-1表達(dá)還與放化療的差的結(jié)果、差的完全響應(yīng)速率、較短的局部的無復(fù)發(fā)間隔、較差的生存和高的血管生成相關(guān)聯(lián)。(Koukourakis等人，IntJRadiatOncolBiolPhys2001，50，27；Kakolyris等人，BrJCancer1998，77，1169；Bobola等人，ClinCancerRes2001，7，3510)。血管生成是癌癥生長和轉(zhuǎn)移的一個重要的組成部分。新的血管在癌性腫瘤的部位處的形成提供用于加速的腫瘤生長和擴(kuò)張的營養(yǎng)物的源以及用于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血流并且擴(kuò)散至身體的其他部分的路徑。因此，血管生成的有效的抑制是減慢或防止癌癥的生長和擴(kuò)散的有用的機(jī)制。Ape1/Ref-1活性的增加已經(jīng)與血管生成相關(guān)聯(lián)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是在血管發(fā)生和血管生成二者中所涉及的重要的信號蛋白。Ape1/Ref-1是在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因的缺氧反應(yīng)元件上形成的缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的組分(Ziel等人，F(xiàn)asebJ2004，18，986)。除了癌癥之外，被改變的血管生成導(dǎo)致與(除了別的以外)心血管疾病、慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、退行性黃斑病變、晶狀體后纖維組織形成、特發(fā)性肺纖維化、急性成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、子宮內(nèi)膜異位、銀屑病、瘢痕疙瘩和全身性硬化癥有關(guān)的病理學(xué)病癥。血管生成的抑制對于涉及被改變的血管生成的疾病的改善或防止來說是期望的臨床結(jié)果?？紤]到氧化還原部位所呈現(xiàn)的在病理學(xué)中所具有的作用，用于治療由該部位介導(dǎo)的疾病的化合物和組合物被需要。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含仲酰胺或?；u基胺的醌化合物是Ape1的氧化還原功能的有力的抑制劑，并且因此是在治療由Ape1介導(dǎo)的癌癥和其他疾病中有用的。在本發(fā)明的一個例證性的實(shí)施方案中，下式的化合物在本文中描述：或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、或形態(tài)形式(morphologicalform)，其中：RA代表各自獨(dú)立地選自氫和烷氧基的兩個取代基，其中RA不都是氫；或RA代表任選地被取代的稠合的芳基環(huán)；R是氫或鹵代、或烷基、雜烷基環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、烷氧基、雜烷氧基環(huán)烷氧基、環(huán)雜烷氧基、烷基硫代、雜烷基硫代環(huán)烷基硫代、或環(huán)雜烷基硫代，其中的每個任選地被取代；X是亞烷基、亞烯基、或亞炔基，其中的每個任選地被取代；并且Y是N(R1)2或NR2OR2，其中每個R1獨(dú)立地選自由烷基雜烷基、環(huán)烷基、和環(huán)雜烷基組成的組，其中的每個任選地被取代，或兩個R1與被附接的氮合起來形成任選地被取代的雜環(huán)；其中每個R2獨(dú)立地選自由氫、烷基雜烷基、環(huán)烷基、和環(huán)雜烷基，其中的每個任選地被取代、和前體藥物基團(tuán)組成的組，或兩個R2與被附接的氮和氧合起來形成任選地被取代的雜環(huán)。此外，本文描述了上文的化合物的各種類別和亞類。這樣的類別和亞類被基團(tuán)RA、R、X、Y、R1、和R2的各種可選的實(shí)施方案例證性地定義。應(yīng)理解，RA、R、X、Y、R1、和R2中的每個的各種類別和亞類的所有的可能的組合因此在本文中描述，并且代表本發(fā)明的化合物的這樣的另外的例證性的實(shí)施方案。將進(jìn)一步理解，化合物的這些另外的例證性的實(shí)施方案中的每個可以在本文描述的組合物、方法和/或用途中的任一種中被使用。在另一個實(shí)施方案中，含有所述化合物中的一種或多種的藥學(xué)組合物也在本文中描述。在一個方面，組合物包含用于治療患有由Ape1介導(dǎo)的癌癥或其他疾病的患者的治療上有效的量的一種或多種化合物。應(yīng)理解，組合物可以包含其他的組分和/或成分，包括但不限于其他的治療上活性的化合物，和/或一種或多種載體、稀釋劑、賦形劑、和類似的。在另一個實(shí)施方案中，使用該化合物和藥學(xué)組合物來治療患有由Ape1介導(dǎo)的癌癥或其他疾病的患者的方法也在本文中描述。在一個方面，方法包括將本文描述的化合物和/或組合物中的一種或多種施用于患有由Ape1介導(dǎo)的癌癥或其他疾病的患者的步驟。在另一個方面，方法包括施用本文描述的治療上有效的量的一種或多種化合物和/或組合物來治療患有由Ape1介導(dǎo)的癌癥或其他疾病的患者。在另一個實(shí)施方案中，化合物和組合物在用于治療患有由Ape1介導(dǎo)的癌癥或其他疾病的患者的藥劑的制造中的用途也在本文中描述。在一個方面，藥劑包含用于治療患有由Ape1介導(dǎo)的癌癥或其他疾病的患者的治療上有效的量的一種或多種化合物和/或組合物。在本文中應(yīng)意識到，本文描述的化合物可以被單獨(dú)地或與可用于治療由Ape1介導(dǎo)的疾病的其他化合物組合地使用，所述其他化合物包括那些可以通過相同的或不同的作用模式是治療上有效的化合物。此外，在本文中應(yīng)意識到，本文描述的化合物可以與被施用以治療由Ape1介導(dǎo)的疾病的其他癥狀的其他化合物組合地使用。本發(fā)明還涉及以下項(xiàng)目：(1)一種化合物，所述化合物具有下式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：RA代表各自獨(dú)立地選自由氫和烷氧基組成的組的兩個取代基，其中RA不都是氫；或RA代表任選地被取代的稠合的芳基環(huán)；R是氫或鹵代，或烷基、雜烷基環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、烷氧基、雜烷氧基環(huán)烷氧基、環(huán)雜烷氧基、烷基硫代、雜烷基硫代環(huán)烷基硫代，或環(huán)雜烷基硫代，其中的每個任選地被取代；X是亞烷基、亞烯基、或亞炔基，其中的每個任選地被取代；并且Y是N(R1)2或NR2OR2，其中每個R1獨(dú)立地選自由烷基雜烷基、環(huán)烷基和環(huán)雜烷基組成的組，其中的每個任選地被取代，或兩個R1與被附接的氮合起來形成任選地被取代的雜環(huán)；其中每個R2獨(dú)立地選自由氫、烷基雜烷基、環(huán)烷基和環(huán)雜烷基，其中的每個任選地被取代、和前體藥物基團(tuán)組成的組，或兩個R2與被附接的氮和氧合起來形成任選地被取代的雜環(huán)。(2)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中每個RA是烷氧基。(3)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中RA代表任選地被取代的苯并。(4)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中RA代表苯并。(5)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中R是烷基或雜烷基，其中的每個任選地被取代。(6)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中R是任選地被取代的烷基。(7)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中R是烷基。(8)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中R是烷氧基。(9)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中R是烷基硫代。(10)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中R是鹵代。(11)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中每個R1是任選地被取代的烷基。(12)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中每個R1是烷基。(13)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中一個R1是多羥基烷基。(14)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中兩個R1與被附接的氮合起來形成選自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪酮和嗎啉酮組成的組的任選地被取代的雜環(huán)。(15)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中兩個R1與被附接的氮合起來形成選自由哌啶、哌嗪、嗎啉和哌啶酮組成的組的任選地被取代的雜環(huán)。(16)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中至少一個R2是氫。(17)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中至少一個R2是烷基。(18)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中兩個R2都是烷基。(19)如項(xiàng)目(1)所述的化合物，其中兩個R2與被附接的氮和氧合起來形成選自由噁唑烷、噁嗪、氧雜氮雜艸卓、噁唑烷酮、噁嗪酮和氧雜氮雜蒎酮組成的組的任選地被取代的雜環(huán)。(20)如項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是任選地被取代的亞烷基。(21)如項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是環(huán)氧亞烷基。(22)如項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是任選地被取代的亞烯基。(23)如項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是被烷基取代的亞烯基。(24)如項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是被烷基取代的亞乙烯基。(25)一種藥學(xué)組合物，包含一種或多種項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)的化合物。(26)如項(xiàng)目(25)所述的組合物，還包含一種或多種載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。(27)一種單位劑量或單位劑型組合物，包含一種或多種項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)的化合物，用于治療對Ape1抑制響應(yīng)性的疾病。(28)一種用于治療對宿主動物中的Ape1抑制響應(yīng)性的疾病的方法，所述方法包括以下步驟：向所述宿主動物施用包含治療上有效的量的一種或多種項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)的化合物的組合物；或包含一種或多種項(xiàng)目(1)至(19)中任一項(xiàng)的化合物，任選地還包含一種或多種載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合，的藥學(xué)組合物。(29)一種或多種項(xiàng)目(1)至(26)中任一項(xiàng)的化合物或組合物在用于治療對Ape1抑制響應(yīng)性的疾病的藥劑的制造中的用途。附圖簡述圖1示出了本文描述的化合物6a的與未被處理的對照(媒介物)相比的在減少植入的胰腺腫瘤中的效力。詳細(xì)描述本發(fā)明的多個例證性的實(shí)施方案通過以下列舉的條目來描述：1.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：RA代表各自獨(dú)立地選自由氫和烷氧基組成的組的兩個取代基，其中RA不都是氫；或RA代表任選地被取代的稠合的芳基環(huán)；R是氫或鹵代、或烷基、雜烷基環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、烷氧基、雜烷氧基環(huán)烷氧基、環(huán)雜烷氧基、烷基硫代、雜烷基硫代環(huán)烷基硫代、或環(huán)雜烷基硫代，其中的每個任選地被取代；X是亞烷基、亞烯基、或亞炔基，其中的每個任選地被取代；并且Y是N(R1)2或NR2OR2，其中每個R1獨(dú)立地選自由烷基雜烷基、環(huán)烷基、和環(huán)雜烷基組成的組，其中的每個任選地被取代，或兩個R1與被附接的氮合起來形成任選地被取代的雜環(huán)；其中每個R2獨(dú)立地選自由氫、烷基雜烷基、環(huán)烷基、和環(huán)雜烷基，其中的每個任選地被取代、和前體藥物基團(tuán)組成的組，或兩個R2與被附接的氮和氧合起來形成任選地被取代的雜環(huán)。2.如條目1中的所述化合物，其中每個RA是烷氧基。3.如條目1或2中的所述化合物，其中每個RA是甲氧基。4.如條目1中的所述化合物，其中RA代表任選地被取代的苯并(benzo)。5.如條目1或4中的所述化合物，其中RA代表苯并。6.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是氫或鹵代、或烷基、雜烷基環(huán)烷基、或環(huán)雜烷基其中的每個任選地被取代；7.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是烷基或雜烷基，其中的每個任選地被取代。8.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是任選地被取代的烷基。9.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是烷基。10.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是甲基。11.如條目1至8中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是烷氧基。12.如條目1至8中任一項(xiàng)中或11的所述化合物，其中R是甲氧基。13.如條目1至8中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是烷基硫代。14.如條目1至8中任一項(xiàng)中或13的所述化合物，其中R是甲基硫代。15.如條目1至8中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中R是鹵代。16.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是任選地被取代的亞烷基。17.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是環(huán)氧亞烷基。18.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是任選地被取代的亞烯基。19.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是被烷基取代的亞烯基。20.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是任選地被取代的(E)-亞烯基。21.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是被烷基取代的(E)-亞烯基。22.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是被烷基取代的亞乙烯基。23.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中X是CHCRX，并且RX是C1-C10烷基。24.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中RX是C1-C9烷基。25.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中RX是C9烷基。26.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中RX是正壬基。27.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中RX是C1-C6烷基。28.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中RX是C1-C4烷基。29.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中RX是C3-C4烷基。30.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中RX是甲基。31.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中每個R1是任選地被取代的烷基。32.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中每個R1是烷基。33.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中每個R1是甲基。34.如條目1至31中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中至少一個R1是羥烷基。35.如條目1至31中任一項(xiàng)中或34的所述化合物，其中一個R1是羥烷基。36.如條目1至31中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中至少一個R1是多羥烷基。37.如條目1至31中任一項(xiàng)中或36的所述化合物，其中一個R1是多羥烷基。38.如條目1至31中任一項(xiàng)中、36或37的所述化合物，其中一個R1是五羥基己基。39.如條目1至30中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中兩個R1與被附接的氮合起來形成選自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪酮、和嗎啉酮組成的組的任選地被取代的雜環(huán)。40.如條目1至30中任一項(xiàng)中或39的所述化合物，其中兩個R1與被附接的氮合起來形成選自由哌啶、哌嗪、嗎啉、和哌啶酮組成的組的任選地被取代的雜環(huán)。41.如條目1至30中任一項(xiàng)中、39或40的所述化合物，其中兩個R1與被附接的氮合起來形成選自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪酮、和嗎啉酮組成的組的被烷基取代的雜環(huán)。42.如條目1至30或39至41中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中兩個R1與被附接的氮合起來形成被烷基取代的哌嗪。43.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中至少一個R2是氫。44.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中至少一個R2是任選地被取代的烷基。45.如前述條目中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中至少一個R2是烷基。46.如條目1至42中任一項(xiàng)中、44或45的所述化合物，其中兩個R2都是烷基。47.如條目1至42或44至46中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中兩個R2都是甲基。48.如條目1至42中任一項(xiàng)中的所述化合物，其中兩個R2與被附接的氮和氧合起來形成選自由噁唑烷、噁嗪、氧雜氮雜(oxazapine)、噁唑烷酮、噁嗪酮、和氧雜氮雜蒎酮(oxazapinone)組成的組的任選地被取代的雜環(huán)。49.如條目1至42中任一項(xiàng)中或48的所述化合物，其中兩個R2與被附接的氮和氧合起來形成選自由噁唑烷、噁嗪、和氧雜氮雜組成的組的任選地被取代的雜環(huán)。50.一種藥學(xué)組合物，包含一種或多種條目1至49中任一項(xiàng)的化合物。51.一種單位劑量或單位劑型組合物，包含一種或多種條目1至49中任一項(xiàng)的化合物，用于治療對Ape1抑制響應(yīng)性的疾病。52.如條目50或51的組合物或單位劑量或單位劑型，還包含一種或多種載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。53.一種用于治療對宿主動物中的Ape1抑制響應(yīng)性的疾病的方法，所述方法包括以下步驟：將包含治療上有效的量的一種或多種權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物的組合物；或包含一種或多種權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物，任選地還包含一種或多種載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合，的藥學(xué)組合物施用于所述宿主動物。54.如條目53的所述方法，其中所述宿主動物是人類。55.一種或多種條目1至52中任一項(xiàng)的化合物或組合物在用于治療對Ape1抑制響應(yīng)性的疾病的藥劑的制造中的用途。56.如條目1至52中任一項(xiàng)的化合物或組合物，用于治療對Ape1抑制響應(yīng)性的疾病。在敘述上文的條目的集合時，應(yīng)理解，特征的所有的可能的組合以及所有的可能的亞類和子組合都被描述。例如，應(yīng)理解，當(dāng)RA被限于烷氧基時，R可以被限于烷基或雜烷基，其中的每個任選地被取代，或可選地，被限于任選地被取代的烷基，或可選地，被限于烷基硫代，等等。相似地，當(dāng)X被限于被烷基取代的亞乙烯基時，RX可以被限于正壬基，或可選地，被限于C3-C4烷基，或可選地，被限于甲基，等等。相似地，當(dāng)RA被限于苯并時，X可以被限于被烷基取代的亞乙烯基，并且R1可以被限于烷基，或可選地，X可以被限于被烷基取代的(E)-亞烯基，并且R1可以被限于多羥基烷基，或可選地，X可以被限于CHCRX，其中RX是C1-C10烷基，并且R1可以被限于甲基，等等。其他的組合、亞類和子組合也通過條目的集合被描述。在上文的和下文的實(shí)施方案中的每個中，應(yīng)理解，式不僅包括并且代表化合物的所有的藥學(xué)上可接受的鹽，而且包括化合物式的任何和所有水合物和/或溶劑化物。應(yīng)意識到，某些官能團(tuán)，例如羥基、氨基和相似的基團(tuán)，與水和/或各種溶劑形成以化合物的各種物理形式的絡(luò)合物和/或配位化合物。據(jù)此，上文的式將被理解為包括并且代表那些不同的水合物和/或溶劑化物。在上文的和下文的實(shí)施方案中的每個中，還應(yīng)理解，式包括并且代表每個可能的異構(gòu)體，例如立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，單獨(dú)地和以任何和所有可能的混合物的形式。在上文的和下文的實(shí)施方案中的每個中，還應(yīng)理解，式包括并且代表化合物的任何的和所有的結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式、和非結(jié)晶和/或無定形形式。例證性的衍生物包括但不限于可以由本文描述的化合物合成地制備的那些化合物以及可以以與本文描述的那些相似的方式制備但是在起始材料的選擇上不同的那些化合物二者。應(yīng)理解，這樣的衍生物可以包括本文描述的化合物的前體藥物、包含一種或多種保護(hù)或保護(hù)基團(tuán)的本文描述的化合物，所述化合物包括在本文描述的其他化合物的制備中使用的化合物。本文描述的化合物可以含有一個或多個手性中心，或可以以其他方式能夠作為多個立體異構(gòu)體存在。應(yīng)理解，在一個實(shí)施方案中，本文描述的發(fā)明不被限于任何特定的立體化學(xué)的要求，并且化合物以及包含它們的組合物、方法、用途和藥劑可以是光學(xué)純的，或可以是多種立體異構(gòu)混合物中的任何一種，包括對映異構(gòu)體的外消旋體和其他的混合物、非對映異構(gòu)體的其他的混合物、和類似的。還應(yīng)理解，立體異構(gòu)體的這樣的混合物可以包括在一個或多個手性中心的單一的立體化學(xué)的構(gòu)型，同時包括在一個或多個其他的手性中心的立體化學(xué)的構(gòu)型的混合物。相似地，本文描述的化合物可以包括幾何中心，例如順式、反式、E和Z雙鍵。應(yīng)理解，在另一個實(shí)施方案中，本文描述的發(fā)明不被限于任何特定的幾何異構(gòu)體要求，并且化合物以及包含它們的組合物、方法、用途和藥劑可以是純的，或可以是多種幾何異構(gòu)體混合物中的任何一個。還應(yīng)理解，幾何異構(gòu)體的這樣的混合物可以包括在一個或多個雙鍵處的單一的構(gòu)型，同時包括在一個或多個其他的雙鍵處的幾何構(gòu)型的混合物。如本文所使用的，術(shù)語“烷基”包含碳原子的鏈，其任選地是分支的。如本文所使用的，術(shù)語“烯基”和“炔基”包含碳原子的鏈，其任選地是分支的并且分別地包含至少一個雙鍵或三鍵。應(yīng)理解，炔基還可以包含一個或多個雙鍵。將進(jìn)一步理解，在某些實(shí)施方案中，烷基有利地具有有限的長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、和C1-C4。將進(jìn)一步理解，在某些實(shí)施方案中，烯基和/或炔基可以各自有利地具有有限的長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、和C2-C4。在本文中應(yīng)意識到，更短的烷基、烯基和/或炔基基團(tuán)可以向化合物加入較少的親油性并且據(jù)此將具有不同的藥物代謝動力學(xué)特征。例證性的烷基基團(tuán)是但不限于、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“環(huán)烷基”包含碳原子的鏈，其任選地是分支的，其中鏈的至少一個部分是環(huán)狀的。應(yīng)理解，環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基的子集。應(yīng)理解，環(huán)烷基可以是多環(huán)的。例證性的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基乙-2-基、金剛烷基、和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“環(huán)烯基”包含碳原子的鏈，其任選地是分支的并且包含至少一個雙鍵，其中鏈的至少一個部分是環(huán)狀的。應(yīng)理解，一個或多個雙鍵可以在環(huán)烯基的環(huán)狀的部分中和/或環(huán)烯基的非環(huán)狀的部分中。應(yīng)理解，環(huán)烯基烷基和環(huán)烷基烯基各自是環(huán)烯基的子集。應(yīng)理解，環(huán)烷基可以是多環(huán)的。例證性的環(huán)烯基包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己基乙烯-2-基、環(huán)庚烯基丙烯基、和類似的。將進(jìn)一步理解，形成環(huán)烷基和/或環(huán)烯基的鏈有利地具有有限的長度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、和C5-C6。在本文中應(yīng)意識到，分別地形成環(huán)烷基和/或環(huán)烯基的較短的烷基鏈和/或烯基鏈可以向化合物加入較少的親油性并且據(jù)此將具有不同的藥物代謝動力學(xué)特征。如本文所使用的，術(shù)語“雜烷基”包含原子的鏈，所述原子包含碳和至少一個雜原子二者，并且任選地是分支的。例證性的雜原子包括氮、氧和硫。在某些變化形式中，例證性的雜原子還包括磷和硒。如本文所使用的，術(shù)語“環(huán)雜烷基”包括雜環(huán)基和雜環(huán)，包含原子的鏈，所述原子包含碳和至少一個雜原子二者，例如雜烷基，并且任選地是分支的，其中鏈的至少一個部分是環(huán)狀的。例證性的雜原子包括氮、氧和硫。在某些變化形式中，例證性的雜原子還包括磷和硒。例證性的環(huán)雜烷基包括但不限于四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎寧環(huán)基、和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“芳基”包含單環(huán)的和多環(huán)的芳香族的碳環(huán)基團(tuán)，其中的每個可以任選地被取代。本文描述的例證性的芳香族的碳環(huán)基團(tuán)包括但不限于苯基、萘基、和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“雜芳基”包含芳香族的雜環(huán)基團(tuán)，其中的每個可以任選地被取代。例證性的芳香族的雜環(huán)的基團(tuán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“氨基”包括基團(tuán)NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的兩個烷基基團(tuán)可以是相同的或不同的，即烷基烷基氨基。例證性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、和類似的。此外，應(yīng)理解，當(dāng)氨基修飾另一個術(shù)語或被另一個術(shù)語修飾時，例如氨基烷基或?；被g(shù)語氨基的上文的變化形式被包括在其中。例證性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基、和類似的。例證性地，?；被；谆被?、?；一被?、和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“氨基及其衍生物”包括如本文描述的氨基，以及烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、雜烷基氨基、雜烯基氨基、雜炔基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、環(huán)雜烷基氨基、環(huán)雜烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、雜芳基烯基氨基、雜芳基炔基氨基、?；被⒑皖愃频?，其中的每個任選地被取代。術(shù)語“氨基衍生物”還包括尿素、氨基甲酸酯和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“羥基及其衍生物”包括OH，以及烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、雜烷基氧基、雜烯基氧基、雜炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)雜烷基氧基、環(huán)雜烯基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、雜芳基氧基、雜芳基烷基氧基、雜芳基烯基氧基、雜芳基炔基氧基、酰基氧基、和類似的，其中的每個任選地被取代。術(shù)語“羥基衍生物”還包括氨基甲酸酯和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“硫代及其衍生物”包括SH，以及烷基硫代、烯基硫代、炔基硫代、雜烷基硫代、雜烯基硫代、雜炔基硫代、環(huán)烷基硫代、環(huán)烯基硫代、環(huán)雜烷基硫代、環(huán)雜烯基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、芳基烯基硫代、芳基炔基硫代、雜芳基硫代、雜芳基烷基硫代、雜芳基烯基硫代、雜芳基炔基硫代、?；虼?、和類似的，其中的每個任選地被取代。術(shù)語“硫代衍生物”還包括硫代氨基甲酸酯和類似的。如本文所使用的，術(shù)語“?；卑柞；约巴榛驶?、烯基羰基、炔基羰基、雜烷基羰基、雜烯基羰基、雜炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)雜烷基羰基、環(huán)雜烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、雜芳基羰基、雜芳基烷基羰基、雜芳基烯基羰基、雜芳基炔基羰基、?；驶?、和類似的，其中的每個任選地被取代。如本文所使用的，術(shù)語“羧化物及其衍生物”包括基團(tuán)CO2H及其鹽，以及其酯和酰胺，以及CN。如本文所使用的，術(shù)語“磺酰基或其衍生物”包括SO3H及其鹽，以及其酯和酰胺。如本文所使用的，術(shù)語“羥基氨基及其衍生物”包括NHOH，以及烷基氧基NH烯基氧基NH炔基氧基NH雜烷基氧基NH雜烯基氧基NH雜炔基氧基NH環(huán)烷基氧基NH環(huán)烯基氧基NH環(huán)雜烷基氧基NH環(huán)雜烯基氧基NH芳基氧基NH芳基烷基氧基NH芳基烯基氧基NH芳基炔基氧基NH雜芳基氧基NH雜芳基烷基氧基NH雜芳基烯基氧基NH雜芳基炔基氧基NH?；趸⒑皖愃频?，其中的每個任選地被取代。如本文所使用的術(shù)語“任選地被取代”包括在任選地被取代的基團(tuán)上用其他官能團(tuán)代替氫原子。這樣的其他的官能團(tuán)例證性地包括但不限于氨基、羥基、鹵代、硫醇、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸類及其衍生物、羧酸類及其衍生物、和類似的。例證性地，氨基、羥基、硫醇、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、和/或磺酸中的任何一個任選地被取代。如本文所使用的，術(shù)語“任選地被取代的芳基”和“任選地被取代的雜芳基”包括在任選地被取代的芳基或雜芳基上用其他官能團(tuán)代替氫原子。這樣的其他的官能團(tuán)例證性地包括但不限于氨基、羥基、鹵代、硫代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸類及其衍生物、羧酸類及其衍生物、和類似的。例證性地，氨基、羥基、硫代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、和/或磺酸中的任何一個任選地被取代。例證性的取代基包括但不限于基團(tuán)(CH2)xZX，其中x是0至6的整數(shù)并且ZX選自鹵素、羥基、烷酰基氧基，包括C1-C6烷酰基氧基，任選地被取代的芳?；趸⑼榛?，包括C1-C6烷基，烷氧基，包括C1-C6烷氧基，環(huán)烷基，包括C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，包括C3-C8環(huán)烷氧基，烯基，包括C2-C6烯基，炔基，包括C2-C6炔基，鹵代烷基，包括C1-C6鹵代烷基，鹵代烷氧基，包括C1-C6鹵代烷氧基，鹵代環(huán)烷基，包括C3-C8鹵代環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷氧基，包括C3-C8鹵代環(huán)烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基、和硝基；或ZX選自CO2R4和CONR5R6，其中R4、R5、和R6在每個情況下各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、和雜芳基-C1-C6烷基。例證性地，本文描述的化合物可以如以下方案中示出的來制備：(a)1.Pd(II)OAc，堿，H2O；2.酸；(b)(COCl)2，DMF，CH2Cl2；(c)Y-H，可選擇的堿；(d)R-H，可選擇的堿?；衔?1)根據(jù)Perez等人，TetrahedronLett.48:3995-98(2007)來制備。在上文的方案中，Y和R是如本文定義的，并且RA1代表1至4個可選擇的芳基取代基；并且二價基團(tuán)CH＝C(R1)-X1是基團(tuán)X的一個實(shí)施方案，如本文定義的。例證性地，本文描述的化合物可以如以下方案中示出的來制備：(a)1.Pd(II)OAc，堿，H2O；2.酸；(b)(COCl)2，DMF，CH2Cl2；(c)Y-H，可選擇的堿。在上文的方案中，Y和R是如本文定義的，并且RA1代表1至4個可選擇的芳基取代基；并且二價基團(tuán)CH＝C(R1)-X1是基團(tuán)X的一個實(shí)施方案，如本文定義的?？蛇x地，化合物(5)可以使用常規(guī)的形成酰胺的試劑例如但不限于DCC、EDC、BOP、BOPCl、PyBOP和類似的由化合物(7)制備。應(yīng)理解，下式的化合物使用上文的工藝來制備，其中相應(yīng)的醌起始材料代替化合物(1)和(6)使用其中RA代表各自獨(dú)立地選自氫和烷氧基的兩個取代基，其中RA不都是氫；并且R、X和Y是如本文定義的。本文描述的另外的化合物通過采用在PCT/US2008/077213中描述的工藝來制備，其公開內(nèi)容通過引用并入本文。如本文所使用的術(shù)語“前體藥物”通常是指當(dāng)被施用于生物系統(tǒng)時作為一個或多個自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)或其組合的結(jié)果生成生物學(xué)上活性的化合物的任何化合物。在體內(nèi)，前體藥物典型地通過酶(例如酯酶、酰胺酶、磷酸酶和類似的)、簡單的生物化學(xué)或體內(nèi)的其他的過程起作用以釋放或再生更多的藥理學(xué)上活性的藥物。這種活化可以通過在前體藥物的施用之前、之后或期間被施用于宿主的內(nèi)源性的宿主酶或非內(nèi)源性的酶的作用發(fā)生。前體藥物用途的另外的細(xì)節(jié)在美國專利第5,627,165號和Pathalk等人，Enzymicprotectinggrouptechniquesinorganicsynthesis，Stereosel.Biocatal.775-797(2000)中描述。應(yīng)意識到，前體藥物一旦達(dá)到目標(biāo)，例如達(dá)到目標(biāo)的遞送、安全性、穩(wěn)定性和類似的，則被有利地轉(zhuǎn)化為最初的藥物，隨后是形成前體藥物的基團(tuán)的被釋放的其余部分的后續(xù)的快速消除。前體藥物可以由本文描述的化合物通過將最終在體內(nèi)裂解的基團(tuán)附接到化合物上存在的一個或多個官能團(tuán)例如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2來制備。例證性的前體藥物包括但不限于其中所述基團(tuán)是烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、?；趸榛?、烷氧基羰基氧基烷基的羧酸酯以及其中被附接的基團(tuán)是?；鶊F(tuán)、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸根或硫酸根的羥基、硫醇和胺的酯。例證性的酯也被稱為活性酯，包括但不限于1-茚滿基、N-氧琥珀酰亞胺；?；趸榛鶊F(tuán)，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(環(huán)己基羰基氧)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰基氧基甲基、和類似的；烷氧基羰基氧基烷基基團(tuán)，例如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基、和類似的；二烷基氨基烷基基團(tuán)，包括二低級烷基氨基烷基基團(tuán)，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、和類似的；2-(烷氧基羰基)-2-烯基基團(tuán)，例如2-(異丁氧基羰基)-戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)-丁-2-烯基、和類似的；以及內(nèi)酯基團(tuán)，例如酞基、二甲氧基酞基、和類似的。另外的例證性的前體藥物含有起作用以增加本文描述的化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性的化學(xué)部分，例如酰胺或磷基團(tuán)。另外的例證性的用于氨基基團(tuán)的前體藥物包括但不限于(C3-C20)烷酰基；鹵代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)環(huán)烷酰基；(C3-C6)-環(huán)烷基(C2-C16)烷?；?；任選地被取代的芳?；?，例如未被取代的芳?；虮贿x自由鹵素、氰基、三氟甲烷磺?；趸?、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(其中的每個任選地進(jìn)一步被1至3個鹵素原子中的一個或多個取代)組成的組的1至3個取代基取代的芳?；?；任選地被取代的芳基(C2-C16)烷?；腿芜x地被取代的雜芳基(C2-C16)烷?；?，例如未被取代的或被選自由鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(其中的每個任選地進(jìn)一步被1至3個鹵素原子取代)組成的組的1至3個取代基取代的芳基或雜芳基基團(tuán)；以及任選地被取代的具有在雜芳基部分中的一個至三個選自O(shè)、S和N的雜原子和在烷?；糠种械?至10個碳原子的雜芳基烷酰基，例如未被取代的或被選自由鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰基氧基、(C1-C3)烷基、和(C1-C3)烷氧基(其中的每個任選地進(jìn)一步被1至3個鹵素原子取代)組成的組的1至3個取代基取代的雜芳基基團(tuán)。所例證的基團(tuán)是示例性的，不是窮盡的，并且可以通過常規(guī)的工藝來制備。理解，前體藥物自身可以不擁有顯著的生物活性，而是代替地在在體內(nèi)的施用之后經(jīng)受一個或多個自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)或其組合，以產(chǎn)生是生物學(xué)上活性的或是生物學(xué)上活性的化合物的前驅(qū)體的本文描述的化合物。然而，應(yīng)意識到，在某些情況下，前體藥物是生物學(xué)上活性的。還應(yīng)意識到，前體藥物可以經(jīng)常用于通過改進(jìn)的口服生物利用率、藥效半衰期和類似的改進(jìn)藥物效力或安全性。前體藥物也是指本文描述的包含簡單地遮蔽非期望的藥物性質(zhì)或改進(jìn)藥物遞送的基團(tuán)的化合物的衍生物。例如，一種或多種本文描述的化合物可以展示被有利地阻擋或最小化的可能在臨床藥物應(yīng)用中成為藥理學(xué)的、藥學(xué)的或藥物代謝動力學(xué)的障礙的非期望的性質(zhì)，例如低的口服藥物吸收、缺乏部位專一性、化學(xué)不穩(wěn)定性、毒性和差的患者接受性(壞的味道、氣味、在注射部位的疼痛、和類似的)、和其他的。在本文中應(yīng)意識到，前體藥物或其他的使用可逆的衍生物的策略可以是在藥物的臨床應(yīng)用的優(yōu)化中有用的。如本文所使用的，術(shù)語“組合物”通常是指包含以指定的量的指定的成分的任何產(chǎn)品，以及直接地或間接地來源于以指定的量的指定的成分的組合的任何產(chǎn)品。應(yīng)理解，本文描述的組合物可以由本文描述的被分離的化合物或由本文描述的化合物的鹽、溶液、水合物、溶劑化物和其他的形式來制備。還應(yīng)理解，組合物可以由本文描述的化合物的各種無定形的、非無定形的、部分結(jié)晶的、結(jié)晶的和/或其他的形態(tài)形式來制備。還應(yīng)理解，組合物可以由本文描述的化合物的各種水合物和/或溶劑化物來制備。據(jù)此，這樣的敘述本文描述的化合物的藥學(xué)組合物將被理解為包含本文描述的化合物的各種形態(tài)形式和/或溶劑化物或水合物形式的每個或任何組合。例證性地，組合物可以包含一種或多種載體、稀釋劑和/或賦形劑。本文描述的化合物或含有它們的組合物可以以對于本文描述的方法合適的任何常規(guī)的劑型以治療上有效的量來配制。包含本文描述的化合物或含有它們的組合物的這樣的制劑可以利用已知的程序通過用于本文描述的方法的多種常規(guī)途徑并且以多種劑型被施用(一般地，見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，(第21版，2005))。如本文所使用的術(shù)語“施用”包括將本文描述的化合物和組合物引入患者的所有的手段，包括但不限于口服(po)、靜脈內(nèi)(iv)、肌肉內(nèi)(im)、皮下(sc)、經(jīng)皮、吸入、含服、眼睛、舌下、陰道、直腸施用和類似的。本文描述的化合物和組合物可以以含有常規(guī)的、無毒的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和媒介物的單位劑型和/或制劑施用。例證性地，施用包括局部使用，例如當(dāng)被局部地施用于疾病、損傷或缺陷的部位或施用于特定的器官或組織系統(tǒng)時。例證性的局部施用可以在疾病、損傷或缺陷的部位是可到達(dá)的時在開放手術(shù)或其他程序期間進(jìn)行?？蛇x地，局部施用可以使用胃腸外遞送進(jìn)行，其中本文描述的化合物或組合物被局部地沉積于該部位，而沒有向正在被治療的患者中的多個其他的非目標(biāo)部位的進(jìn)行普遍分布。應(yīng)進(jìn)一步意識到，局部施用可以是直接地在損傷部位中或局部地在周圍的組織中。關(guān)于向特定的組織類型例如器官和類似的的局部遞送的相似的變化形式也在本文中描述。例證性地，化合物可以通過經(jīng)由顱內(nèi)的或脊柱內(nèi)的針和/或?qū)蚬?有或沒有泵裝置)的遞送被直接地施用于神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于大腦內(nèi)的、心室內(nèi)的、腦室內(nèi)的、鞘內(nèi)的、腦池內(nèi)的、脊柱內(nèi)的和/或髓周的施用途徑。應(yīng)理解，在本文描述的方法中，共施用或組合的單個組分可以通過任何合適的手段同期地、同時地、相繼地、單獨(dú)地或在一個單一的藥學(xué)制劑中被施用。如果被共施用的化合物或組合物以單獨(dú)的劑型施用，那么對于每個化合物每日被施用的劑量的數(shù)量可以是相同的或不同的?；衔锘蚪M合物可以通過相同的或不同的施用途徑被施用?；衔锘蚪M合物可以根據(jù)同步的或交替的方案，在治療過程期間在相同的或不同的時間，同時以分開的或單一的形式被施用。例證性的用于口服施用的形式包括片劑、膠囊、酏劑、糖漿和類似的。用于胃腸外施用的例證性的途徑包括靜脈內(nèi)的、動脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、硬腦膜外的、尿道內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、肌肉內(nèi)的和皮下的胃腸外施用途徑，以及胃腸外施用的任何其他的技術(shù)上認(rèn)可的途徑。如本文所使用的術(shù)語“治療上有效的量”是指誘出正在被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或其他的臨床醫(yī)師尋求的組織系統(tǒng)、動物或人類中的生物的或醫(yī)學(xué)的響應(yīng)的活性化合物或藥學(xué)劑的量，所述生物的或醫(yī)學(xué)的響應(yīng)包括正在被治療的疾病或疾患的癥狀的減輕。在一個方面，治療上有效的量是可以以適用于任何醫(yī)療治療的合理的益處/風(fēng)險比率治療或減輕疾病或疾病的癥狀的量。然而，應(yīng)理解，本文描述的化合物和組合物的總的每日使用量可以被主治醫(yī)師在合理的醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)決定。用于任何具體的患者的具體的治療上有效的劑量水平將取決于多種因素，包括正在被治療的疾患和疾患的嚴(yán)重性；所采用的具體的化合物的活性；所采用的具體的組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和膳食；施用的時間、施用途徑以及所采用的具體的化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體的化合物組合地或巧合地使用的藥物；以及普通技術(shù)的研究者、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或其他的臨床醫(yī)師熟知的相似的因素。所要求保護(hù)的組合中的每個化合物的劑量取決于多個因素，包括：施用方法、待被治療的病癥、病癥的嚴(yán)重性、病癥是待被治療還是防止、以及待被治療的人的年齡、重量和健康。此外，關(guān)于具體的患者的藥物基因組學(xué)(基因型對治療劑的藥物代謝動力學(xué)的、藥效的或功效的特征的影響)信息可以影響所使用的劑量。除了本文描述的例證性的劑量和給藥方案之外，應(yīng)理解，本文描述的化合物的任何一個或混合物的有效的量可以由主治診斷醫(yī)生或醫(yī)師通過使用已知的技術(shù)和/或通過觀察在類似的情況下獲得的結(jié)果容易地決定。在確定有效的量或劑量時，許多因素被主治診斷醫(yī)生或醫(yī)師考慮，包括但不限于哺乳動物(包括人類)的物種、其大小、年齡和一般健康、所涉及的具體的疾病或疾患、疾病或疾患的程度或疾病或疾患的牽連或嚴(yán)重性、個別患者的反應(yīng)、被施用的具體的化合物、施用的模式、被施用的制劑的生物利用率特征、所選擇的劑量方案、伴行的藥物治療的使用、以及其他的有關(guān)的情況。在制造本文描述的化合物的藥學(xué)組合物時，以本文描述的各種形式中的任何一個形式的治療上有效的量的一種或多種化合物可以與一種或多種賦形劑混合，被一種或多種賦形劑稀釋，或被包封在可以是膠囊、香囊、紙或其他容器的形式的這樣的載體內(nèi)。賦形劑可以作為稀釋劑起作用，并且可以是固體、半固體或液體材料，其作為用于活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)起作用。因此，制劑組合物可以是片劑、丸劑、粉末、錠劑、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌的可注射的溶液、和無菌的已包裝的粉末的形式。組合物可以根據(jù)所選擇的劑量和劑型含有從約0.1％至約99.9％的任何點(diǎn)的活性成分。應(yīng)理解，一種或多種載體、一種或多種稀釋劑、一種或多種賦形劑以及以上的組合可被用于制造本文描述的藥學(xué)組合物。應(yīng)意識到，用于制備本文描述的組合物的載體、稀釋劑和賦形劑有利地是GRAS(通常被視為是安全的)的化合物。本文描述的用于治療或改善由Ape1介導(dǎo)的一種或多種疾病的化合物、組合物和方法的有效的使用可以是基于動物模型，例如疾病的鼠科的、犬科的、豬的和非人類靈長類動物模型。例如，理解，人類中的癌癥可以以機(jī)能的損失和/或癥狀的發(fā)展為特征，其中的每個可以在動物例如小鼠和其他的代替測試動物中被誘出。此外，包括一個或多個癌癥細(xì)胞系的體外測定可以被用于評價本文描述的治療方法和藥學(xué)組合物以確定本文描述的治療上有效的量。下文的實(shí)施例進(jìn)一步例證本發(fā)明的具體的實(shí)施方案；然而，下文的例證性的實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)以任何方式被解釋為限制本發(fā)明。實(shí)施例以下另外的示例性化合物在本文中描述實(shí)施例2a.將在碳酸鉀(41.4g，0.3mol)的水溶液(600mL)中的2-碘-3-羥基-1,4-萘醌(18g，0.06mol)和甲基丙烯酸(12.9g，0.15mol)置于配備有機(jī)械攪拌器和氣體分散燒結(jié)管的2L3頸燒瓶中。將反應(yīng)混合物攪拌并且使用氬氣噴射30min。將乙酸鈀(II)(0.67g，0.003mol)加入并且繼續(xù)噴射另外的30min。將所得到的混合物在100℃的油浴中加熱。HPLC分析顯示出反應(yīng)在1小時之后是完全的。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且將黑Pd金屬過濾掉。將濾液置于配備有機(jī)械攪拌器的2L3頸燒瓶中，在冰-甲醇浴中冷卻并且使用50％H3PO4(160mL)酸化至pH＝2。在攪拌1小時之后，收集固體，將固體使用水(1L)、20％丙酮的在水(500mL)中的混合物洗滌，并且空氣干燥以給出為深黃色固體的12.6g(81％)的2a。HPLC分析顯示出98％的純度。NMR(d4-MeOH:d6-DMSO；1:2)δ7.6-8.2(m,4H),7.3(q,1H),4.7(brs,2H),1.8(d,3H).實(shí)施例2b.相似地，2b以72％產(chǎn)率制備。NMR(d6-DMSO)δ12.6(brs,1H),11.65(brs,1H),8.0(m,2H),7.8(m,2H),7.15(s,1H),2.1(m,2H),1.4(m,2H),0.8(m,3H).實(shí)施例3a.在室溫下在20min內(nèi)將草酰氯(17.5mL的2M在CH2Cl2中，0.035mol)加入2a(3.61g，0.014mol)和DMF(0.1mL)的在二氯甲烷(75mL)中的懸浮液中。將所得到的混合物在室溫攪拌過夜并且然后在減壓下濃縮以給出為棕色固體的4.1g(100％)3a。將該固體直接地在下一個步驟中使用。NMR(CDCl3)δ7.8-8.2(m,2H),7.7-7.8(m,2H),7.65(q,1H),1.9(d,3H).實(shí)施例3b.相似地，制備3b。NMR(CDCl3)δ7.8-8.2(m,2H),7.7-7.8(m,2H),7.4(s,1H),2.1-2.4(m,2H),1.2-1.7(m,2H),0.6-1.0(m,3H).實(shí)施例4a.在室溫下在45min內(nèi)將鹽酸二甲基胺(3.67g，0.945mol)和二異丙基胺(11.6g，0.09mol)的在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入粗3a(8.85g，0.03mol)的在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。HPLC分析在15min之后顯示出反應(yīng)是完全的。將反應(yīng)混合物使用水(100mL)、1MHCl(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，通過1PS濾紙過濾并且在減壓下濃縮以給出8.8g的深紅色固體。將固體在頂部具有無水硫酸鈉(20g)的、填充有己烷的硅膠(150g)之上進(jìn)行快速色譜分析。將柱使用125mL的在己烷中的15％乙酸乙酯的部分(用于餾分1-4)、在己烷中的25％乙酸乙酯的部分(用于餾分5-8)、在己烷中的35％乙酸乙酯的部分(用于餾分9-16)以及在己烷中的50％乙酸乙酯的部分(用于餾分17-32)洗脫。所有的餾分通過TLC(乙酸乙酯:己烷；1:1)檢查并且某些餾分通過HPLC檢查。產(chǎn)物在餾分21至30中洗脫。將它們合并并且在減壓下濃縮以給出6.5g的橙色固體。將該固體懸浮于在己烷(50mL)中的15％乙酸乙酯并且攪拌15min。收集固體并且空氣干燥以給出為橙色固體的6.1g(67％)的4a。HPLC分析顯示出99％的純度。NMR(CDCl3)δ7.9-8.2(m,2H),7.5-7.8(2H),6.5(q,1H),3.1(brs,6H),1.9(d,3H).實(shí)施例4b.相似地，制備4b(67％)。NMR(CDCl3)δ7.9-8.2(m,2H),7.6-7.8(m,2H),6.9(q,1H),6.3(brs,1H),2.9(d,3H),1.9(d,3H).實(shí)施例4c.相似地，制備4c(62％)。NMR(CDCl3)δ8.1-8.3(m,2H),7.7-7.8(m,2H),6.1(s,1H),3.6(brd,4H),2.2(t,2H),1.45(m,2H),1.25(brs,(6H),0.9(t,3H).實(shí)施例4d.相似地，制備4d(73％)。NMR(CDCl3)δ8.85(s,1H),8.25(m,2H),8.1(m,2H),6.65(brs,1H),3.9(s,3H),2.2(t,2H),1.5(m,2H),0.85(t,3H).實(shí)施例4e.相似地，制備4e(59％)。NMR(CDCl3)δ7.9-8.2(m,2H),7.6-7.8(m,2H),6.1(s,1H),3.2(brd,2H),2.3-(t,2H),1.2-1.7(m,2H),0.9(t,3H).實(shí)施例5a.在氬氣下將甲醇鈉的在甲醇(4.2mL的5M)中的溶液一次性加入4a(4.25g，0.014mol)的在甲醇(100mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物通過使用3MHCl(3.5mL)酸化至pH＝3并且然后在減壓下濃縮。將所得到的殘留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，使用水(2×75m)、鹽水(1×100mL)洗滌，通過1PS濾紙過濾并且在減壓下濃縮以給出4.2g被固化的油。將該固體使用己烷(50mL)磨碎30min并且收集固體并且空氣干燥以給出為淡橙色固體的3.8g(86％)的5a(86％)。HPLC分析顯示出100％的純度。NMR(CDCl3)δ8.1(m,2H),7.8(m,2H),6.3(s,1H),4.15(s,3H),3.2(brd,6H),1.8(s,3H).實(shí)施例5c.相似地，制備5c(96％)。HPLC分析顯示出99％的純度。NMR(CDCl3)δ8.15(m,2H),7.75(m,2H),6.2(s,1H),4.1(s,3H),3.6(brd,4H),2.2(t,2H),1.4(m,4H),1.25(brd,4H),0.85(t,3H).實(shí)施例5d.相似地，制備5d(83％)。HPLC分析顯示出99％的純度。NMR(CDCl3)δ8.1(m,2H),7.75(m,2H),6.65(s,1H),4.15(s,3H),3.9(,3H),2.2(t,2H),1.45(m,2H),0.85(t,3H).實(shí)施例5e.相似地，制備5e。HPLC分析顯示出100％的純度。NMR(CDCl3)δ8.15(m,2H),7.8(m,2H),6.2(s,1H),4.15(s,3H),3.2(brd,6H),2.2(t,2H),1.45(m,2H),0.9(t,3H).比較實(shí)施例5b.相似地，制備5b(94％)。HPLC分析顯示出好于93％的純度。NMR(CDCl3)δ8.1(m,2H),7.75(m,2H),7(s,1H),6.1(brs,1H),4.1(s,3H),2.95(d,3H),1.85(s,3H).在上文的實(shí)施例中的每個中以及在本文的描述全文中，應(yīng)理解，雙鍵的幾何構(gòu)型可以是(E)、(Z)或其任何混合物，除非另有說明。例如，(Z)-5h相應(yīng)于雙鍵的(Z)異構(gòu)體，而(E)-5h相應(yīng)于雙鍵的(E)異構(gòu)體。實(shí)施例.氧化還原EMSA測定。使用0.02mMDTT測量Ape1表達(dá)的常規(guī)的電泳被用于評價測試化合物?；衔?a顯示出在體外的與E3330(比較實(shí)施例)相比的改進(jìn)的表達(dá)敲落(expressionknock-down)。化合物6a顯示出在20μM的顯著的信號減小，而E3330顯示出在30μM的顯著的信號減小。另外的細(xì)節(jié)在Fishel等人MolCancerTher.2011Sep；10(9)：1698-708和Luo等人，AntioxidRedoxSignal.2008Nov；10(11)：1853-67中描述。實(shí)施例.Ape1/Ref1轉(zhuǎn)錄因子活化。DNA堿基切除-修復(fù)路徑負(fù)責(zé)由氧化/烷基化導(dǎo)致的DNA損傷的修復(fù)并且保護(hù)細(xì)胞抵抗內(nèi)源性劑和外源性劑的影響。被損傷的堿基的除去產(chǎn)生無堿基(AP)部位。AP核酸內(nèi)切酶1(Ape1)作用于該部位以繼續(xù)BER途徑修復(fù)。未能修復(fù)無堿基部位導(dǎo)致DNA鏈斷裂和細(xì)胞毒性。除了修復(fù)作用之外，Ape1也作為主要的氧化還原信號因子起作用以減少和活化轉(zhuǎn)錄因子，例如AP1、p53、HIF-1alpha和控制對于細(xì)胞生存和癌癥促進(jìn)和進(jìn)展重要的基因的表達(dá)的其他的轉(zhuǎn)錄因子。因此，Ape1蛋白質(zhì)與在DNA修復(fù)、生長-信號途徑和在腫瘤促進(jìn)和進(jìn)展中所涉及的路徑中所涉及的蛋白質(zhì)互相作用。評價了測試化合物在減少轉(zhuǎn)錄因子的反式激活中的活性。化合物6a顯示出在Hey-C2、SF767、Panc1和Skov-3X細(xì)胞系中的NFkB的％反式激活的顯著的減少。化合物6a是比四個細(xì)胞系中的E3330(比較實(shí)施例)約5倍至10倍更活性的。實(shí)施例.癌癥細(xì)胞的報告測定(ReporterAssay)。使用來自SystemBiosciencesInc.(Mountainview，CA)的慢病毒轉(zhuǎn)錄報告載體、pGreenFire-NFkB和pGreenFire-mCMV(陰性對照)，用構(gòu)建體(construct)使HEK293-T細(xì)胞(Lonza,Inc.Allendale，NJ)轉(zhuǎn)染，并且收集含有病毒上清液的介質(zhì)。為了生成穩(wěn)定表達(dá)的報告細(xì)胞系，癌癥細(xì)胞系被病毒上清液感染并且將這些細(xì)胞用嘌呤霉素(5ng/mL)選擇5天。為了該實(shí)驗(yàn)，加入測試化合物并且使測試化合物在測定熒光素酶活性之前留在細(xì)胞上。用測試化合物處理具有穩(wěn)定的pGF-NFκB的SKOV-3X、Panc1、和SF767細(xì)胞并且在40小時之后測定熒光素酶活性。Panc1是胰腺癌細(xì)胞系；SF767是膠質(zhì)瘤細(xì)胞系。確定了測試化合物的IC50值。實(shí)施例Panc1IC50膠質(zhì)瘤IC505a5μM10μM5c8μ18μM5d7μ10μM5e5μM9μM6a9μM12μM6b10μM18μME3330(比較實(shí)施例)52μM80μM實(shí)施例.癌癥細(xì)胞的生長抑制。測定測試化合物的抵抗兩個2卵巢癌細(xì)胞系的生長抑制能力。確定了測試化合物的IC50值。實(shí)施例.藥物代謝動力學(xué)。使用常規(guī)的方法(使用口服的(25mg/kg)、腹膜內(nèi)的(25mg/kg)和靜脈內(nèi)的(5mg/kg)施用途徑)評價測試化合物在小鼠中的藥物代謝動力學(xué)。確定了測試化合物的以下的近似的Cmax(ng/mL)。實(shí)施例口服CmaxIPCmaxIVCmax5a20020002005e500100200實(shí)施例.胰腺癌細(xì)胞異種移植。將在0.2mL的DMEM介質(zhì)中的PaCa-2細(xì)胞(2.5×106)皮下植入NOD/SCID小鼠的右側(cè)腹(rightflanks)中。將測試化合物溶解在4％CremophorEL:EtOH(1:1)/鹽水溶液或甲基纖維素(0.5％，Sigma)中。當(dāng)腫瘤體積大于約100mm3時，施用測試化合物，例如以25mg/kg每日兩次、8小時間隔口服施用10至18日(進(jìn)行5天停止2天的時間表)。每兩周測量一次腫瘤并且跟蹤約6周。通過卡尺測量監(jiān)測腫瘤體積[腫瘤體積＝長度×(垂直的寬度)2×0.5]并且對每個治療組標(biāo)繪以mm3計的平均腫瘤體積。治療相應(yīng)于第1天至第15天。通過統(tǒng)計分析來分析與測試化合物相比的媒介物的平均腫瘤體積±SE(n＝7)。另外的細(xì)節(jié)在Fishel等人MolCancerTher.2011Sep；10(9)：1698-708中描述。當(dāng)以25mg/kg每日兩次口服施用18天時，化合物6a顯示出與未被處理的對照相比的腫瘤體積的顯著的減小，如圖1中所示的。當(dāng)前第1頁1 2 3