本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備伏立諾他的方法。
背景技術(shù)：
伏立諾他(Vorinostat)，2006年10月在美國上市，是第一個(gè)抑制蛋白脫乙?；傅男滦涂拱┧幬铮芡ㄟ^誘導(dǎo)細(xì)胞分化、阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)控而發(fā)揮作用。具體結(jié)構(gòu)式如下：
目前關(guān)于伏立諾他的合成方法很多，大多采用辛二酸酐或辛二酸與苯胺開環(huán)酰胺化得到辛二酸單酰苯胺，然后再酯化、鹽酸羥胺胺解得到。但是這些方法中都存在收率低、反應(yīng)時(shí)間長等問題，并且反應(yīng)條件相當(dāng)苛刻。例如J.Med.Chem.,1995,38(9):1411-1413報(bào)道的方法，先二酸與苯胺、KOH在190度高溫下反應(yīng)制得辛二酸單酰胺；在通過離子交換樹脂酯化22h，得到辛二酸單酰苯胺甲酯，然后再與鹽酸羥胺胺解，反應(yīng)26小時(shí)得到，總收率只有35％左右，并且可以明顯看出，反應(yīng)條件苛刻(高溫)、反應(yīng)時(shí)間長等問題。
CN102264694B中公開了一種用于制備伏立諾他的方法，該方法包括制備伏立諾他的兩種途徑，一種是在偶聯(lián)劑的作用下先使辛二酸與苯胺、或其鹽反應(yīng)，以形成辛酰苯胺酸以及使所述辛酰苯胺酸與羥胺或其鹽反應(yīng)得到伏立諾他；另一種途徑是在偶聯(lián)劑作用下先辛二酸與鹽酸羥胺得到辛二酸單酰羥胺，然后再與苯胺反應(yīng)得到伏立諾他。盡管該方法采用特殊偶聯(lián)劑組合實(shí)現(xiàn)了一定的選擇性，提高了伏立諾他的收率，但是該方法伏立諾他的收率還是非常低，反應(yīng)時(shí)間特別是與苯胺酰胺化的反應(yīng)時(shí)間特別長，另外，伏立諾他純度較低，必須經(jīng)過特別純化才能達(dá)到藥用要求。
因此，本領(lǐng)域亟需一種反應(yīng)時(shí)間短、選擇性好并且收率高的制備伏立諾他的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備伏立諾他的方法中反應(yīng)時(shí)間長、選擇性差、產(chǎn)品收率低的缺陷，提供一種適合反應(yīng)時(shí)間短、選擇性好并且收率高的制備伏立諾他的方法。
伏立諾他的制備中由于辛二酸反應(yīng)沒有選擇性而使得收率低，現(xiàn)有技術(shù)中，都是通過調(diào)整反應(yīng)條件或者使用特殊偶聯(lián)劑來調(diào)整從而控制辛二酸單羧基的反應(yīng)，而通過將辛二酸中的一個(gè)羧基進(jìn)行修飾，才能夠從根本解決反應(yīng)選擇性的問題。本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，通過將辛二酸與親水基片進(jìn)行自組裝可以實(shí)現(xiàn)單一羧基的修飾，從而控制反應(yīng)得選擇性，進(jìn)而提高伏立諾他的收率。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備抗癌藥物伏立諾他的方法，該方法包括以下步驟：
1)將親水基片與辛二酸接觸進(jìn)行自組裝得到辛二酸-基片自組裝膜；
2)在1,3-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，將辛二酸-基片自組裝膜與苯胺在THF中接觸，反應(yīng)結(jié)束，加入4M HCl溶液攪拌反應(yīng)，二氯甲烷萃取得辛二酸單酰苯胺；
3)辛二酸單酰苯胺與鹽酸羥胺反應(yīng)得伏立諾他。
在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，自組裝的具體過程包括：將親水基片加入到辛二酸的無水甲苯的溶液中，45～60℃保溫反應(yīng)8～12小時(shí)，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自組裝膜。
為了使得自組裝更加規(guī)整，優(yōu)選地，辛二酸的無水甲苯的溶液濃度為1×10-2～1×10-6mol/L；進(jìn)一步優(yōu)選地，辛二酸的無水甲苯的溶液濃度為1×10-3mol/L。
在本發(fā)明中，為了使得提高原子經(jīng)濟(jì)性，優(yōu)選地，在步驟2)中，每cm2親水基片，苯胺的用量為3～5mmol，1,3-二環(huán)己基碳二亞胺的用量為1～2mmol。
在本發(fā)明中，所述親水基片優(yōu)選為親水處理的硅片、石英片或玻璃片。
對(duì)于親水處理并沒有特別的限定，例如所述親水處理的過程包括：將切割好的基片(硅片、石英片或玻璃片)置于強(qiáng)酸混合溶液(H2SO4/HNO3，體積比1:1)，90℃煮1小時(shí)，然后靜置至常溫用去離子水清洗干凈并超聲15分鐘，然后保存在去離子水內(nèi)。
在本發(fā)明中，步驟3)可以參照CN104292133A的方法，并將該內(nèi)容全部并入本文。
在本發(fā)明中，使用的無水甲苯可以參照本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段進(jìn)行處理，選取新處理的無水甲苯，例如可以加入鈉絲回流，二苯甲酮作指示劑，溶液變成深藍(lán)色時(shí)，蒸出即用。
在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。
本發(fā)明提供的伏立諾他的制備方法提供了伏立諾他新的合成途徑。采用本發(fā)明提供的制備伏立諾他的方法，條件溫和，選擇性好，反應(yīng)的時(shí)間特別是與苯胺酰胺化反應(yīng)的時(shí)間大大降低，同時(shí)伏立諾他的收率大大提高。
對(duì)于本發(fā)明所取得有益效果，發(fā)明人認(rèn)為辛二酸與親水基片相互作用，羧基與基片上親水OH官能團(tuán)反應(yīng)形成新界面，促使辛二酸的自組裝，從而能夠完成本發(fā)明，關(guān)于更深的機(jī)理，發(fā)明人正在研究。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說明。。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
實(shí)施例1
辛二酸-基片自組裝膜的制備
石英片的親水處理：將切割好的基片(石英片，10cm×10cm)置于強(qiáng)酸混合溶液(H2SO4/HNO3，體積比1:1)，90℃煮1小時(shí)，然后靜置至常溫用去離子水清洗干凈并超聲15分鐘，得到親水基片保存在去離子水內(nèi)，待用。
自組裝的具體過程包括：將親水基片加入到辛二酸的無水甲苯的溶液中，50℃保溫反應(yīng)10小時(shí)，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自組裝膜。辛二酸的無水甲苯的溶液濃度為1×10-3mol/L。
實(shí)施例2
辛二酸-基片自組裝膜的制備
石英片的親水處理：將切割好的基片(硅片，10cm×10cm)置于強(qiáng)酸混合溶液(H2SO4/HNO3，體積比1:1)，90℃煮1小時(shí)，然后靜置至常溫用去離子水清洗干凈并超聲15分鐘，得到親水基片保存在去離子水內(nèi)，待用。
自組裝的具體過程包括：將親水基片加入到辛二酸的無水甲苯的溶液中，60℃保溫反應(yīng)8小時(shí)，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自組裝膜。辛二酸的無水甲苯的溶液濃度為1×10-4mol/L。
實(shí)施例3
辛二酸-基片自組裝膜的制備
石英片的親水處理：將切割好的基片(玻璃片，10cm×10cm)置于強(qiáng)酸混合溶液(H2SO4/HNO3，體積比1:1)，90℃煮1小時(shí)，然后靜置至常溫用去離子水清洗干凈并超聲15分鐘，得到親水基片保存在去離子水內(nèi)，待用。
自組裝的具體過程包括：將親水基片加入到辛二酸的無水甲苯的溶液中，45℃保溫反應(yīng)10小時(shí)，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自組裝膜。辛二酸的無水甲苯的溶液濃度為1×10-3mol/L。
實(shí)施例4
辛二酸單酰苯胺的制備
將實(shí)施例1得到的辛二酸-基片自組裝膜、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺39.9g(194mmol)以及苯胺27.1g(291mmol)加入到100ml THF中接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入150ml 4M HCl溶液攪拌反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗、干燥得辛二酸單酰苯胺23.4g，收率為91.3％，純度99.65％；收率計(jì)算基于反應(yīng)的辛二酸的投料，辛二酸投入34.8g,回收16.9g。
實(shí)施例5
辛二酸單酰苯胺的制備
將實(shí)施例2得到的辛二酸-基片自組裝膜、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺20.8g(101mmol)以及苯胺47g(505mmol)加入到100ml THF中接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入150ml 4M HCl溶液攪拌反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗、干燥得辛二酸單酰苯胺22.5g，收率為89.6％，純度99.37％；收率計(jì)算基于反應(yīng)的辛二酸的投料，辛二酸投入34.8g,回收17.2g。
實(shí)施例6
辛二酸單酰苯胺的制備
將實(shí)施例3得到的辛二酸-基片自組裝膜、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺30.3g(147mmol)以及苯胺36.5g(392mmol)加入到100ml THF中接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入150ml 4M HCl溶液攪拌反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗、干燥得辛二酸單酰苯胺21.9g，收率為89.7％，純度99.51％；收率計(jì)算基于反應(yīng)的辛二酸的投料，辛二酸投入34.8g,回收17.7g。
實(shí)施例7
伏立諾他的制備
將辛二酸單酰苯胺5g(20mmol)溶于20ml無水乙醇，然后加入1,3-二環(huán)己基碳二亞胺20.6g(100mmol)、鹽酸羥胺6.5g(100mmol)、甲醇鈉6.5g(120mmol)，加熱至58℃，保溫?cái)嚢?0min，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液濃縮，傾入水中，過濾，水洗，真空干燥得伏立諾他伏立諾他4.2g，收率為79.6％，純度99.47％。
對(duì)比例1
如CN102264694B中實(shí)施例1的制備伏立諾他的方法，具體如下：
第1階段：辛二酸轉(zhuǎn)化為辛酰苯胺酸
在25℃將THF(15vol)中的CDI(0.5eq)和DCC(0.8eq)的混合物攪拌1小時(shí)。加入THF(1vol)中的辛二酸17.8g(1eq)和苯胺(1eq)并再攪拌混合物18小時(shí)。過濾除去固體副產(chǎn)物并在50℃下真空濃縮濾液。用KOH(2eq)在水(10vol)中的溶液處理獲得的固體殘余物并在30℃下攪拌30分鐘，然后過濾除去形成的任何固體副產(chǎn)物。在60℃加熱獲得的濾液4小時(shí)并在加入HCl水溶液(17.5％，3vol)之前將其冷卻至20℃。攪拌混合物30分鐘并過濾固體，用水(2×5vol)洗滌并在60℃下真空干燥。摩爾產(chǎn)率＝54.6％，HPLC測(cè)得的純度＝99.42％。
第2階段：辛酰苯胺酸轉(zhuǎn)化成粗伏立諾他
在25℃下將在第1階段中獲得的辛酰苯胺酸(leq)溶解于DMF(5vol)中并加入CDI(2eq)，然后在攪拌下保溫30分鐘。加入鹽酸羥胺(4eq)并持續(xù)攪拌30分鐘。然后加入水(25vol)并攪拌混合物2小時(shí)。過濾沉淀的固體，用水(2×5vol)洗滌，然后在50℃下真空干燥。摩爾產(chǎn)率＝71.2％，HPLC測(cè)得的純度＝98.75％。
第3階段：粗伏立諾他的純化
在30℃下將氨水(2.5vol)加入在乙腈(l5vol)中的粗伏立諾他(l eq)。然后在冷卻至25℃和再攪拌1小時(shí)之前，將混合物在55℃下保溫1小時(shí)。過濾獲得的固體，用乙腈(2×0.5vol)洗滌，并在50℃下真空干燥5小時(shí)。摩爾產(chǎn)率＝52.1％，HPLC測(cè)得的純度≥99.8％。
對(duì)比例2
如實(shí)施例4中的辛二酸單酰苯胺的制備方法，所不同的是，使用17.9g辛二酸替代辛二酸-基片自組裝膜，得辛二酸單酰苯胺10.1g，收率為39.6％，純度97.27％。
以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
另外需要說明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。