本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其是涉及一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物的制備方法以及制備的化合物。
背景技術(shù)：
：含硫的不飽和烯丙醇化合物是一種有機(jī)合成的重要中間體，也是天然產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)單元之一，具有多種重要的生理活性，在生物技術(shù)、醫(yī)藥及農(nóng)藥開發(fā)領(lǐng)域有著巨大的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。(文獻(xiàn)I：PyrimidineThioethers:ANovelClassofHIV-1ReverseTranscriptaseInhibitorswithActivityAgainstBHAP-ResistantHIV，R.A.Nugent,S.T.Schlachter,M.J.Murphy,etc.,JournalofMedicinalChemistry1998,41,3793-3803。文獻(xiàn)II：NovelS-SubstitutedAminoalkylaminoEthanethiolsasPotentialAntidotesagainstSulfurMustardToxicity,U.Pathak,S.K.Raza,A.S.Kulkarni,R.Vijayaraghvan,P.Kumar,D.K.Jaiswal,JournalofMedicinalChemistry2004,47,3817-3822.)。其中的一類(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物較少有文獻(xiàn)報(bào)道。傳統(tǒng)合成類似化合物的方法是用雙-(1,5-環(huán)辛二烯)鎳催化甲基苯基硫醚與3-苯基-2-丙炔-1-醇反應(yīng)，如下所示：該方法需用到昂貴的金屬鎳催化劑，且生成的產(chǎn)物存在順反異構(gòu)的問題，不適合工業(yè)大規(guī)模應(yīng)用。本發(fā)明提供的制備含(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物的方法，采用一鍋法，過程簡單，易于操作和實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物及其制備方法，該制備方法利用一鍋插硫法，具有較高的立體選擇性，并且避免了昂貴的金屬催化劑的使用。本發(fā)明還提供了由上述方法制備得到的化合物，制備過程簡單，成本低，具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的制備方法，包括以下步驟：(1)在有機(jī)溶劑中，烷基格氏試劑與3-芳基炔丙醇發(fā)生加成反應(yīng)，得到加成反應(yīng)液；(2)向步驟(1)得到的加成反應(yīng)液中加入單質(zhì)硫進(jìn)行反應(yīng)，得到有機(jī)硫試劑；(3)步驟(3)得到的有機(jī)硫試劑與烯丙基溴進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過后處理得到所述的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物；所述的烷基格氏試劑的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：R1-MgBr(II)；所述的3-芳基炔丙醇化合物的結(jié)構(gòu)如式(III)所示：所述的烯丙基溴化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅳ)所示：所述的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：式(I)～式(Ⅳ)中，R1選自C1～C5烷基；R2選自芳基或者雜芳基。本發(fā)明的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的制備方法，采用一鍋插硫法，步驟(1)和步驟(2)的反應(yīng)液直接進(jìn)入下一步進(jìn)行反應(yīng)，不需要經(jīng)過額外的后處理，易于操作，后處理簡便。上述反應(yīng)的反應(yīng)過程如下式所示：該反應(yīng)的可能機(jī)理如下：本發(fā)明的底物可設(shè)計(jì)性強(qiáng)，可根據(jù)實(shí)際需要設(shè)計(jì)合成出所需結(jié)構(gòu)的化合物，實(shí)用性較強(qiáng)。作為優(yōu)選，所述的R1選自甲基或乙基。所述的3-芳基炔丙醇為溴代或碘代芳基化合物與炔丙醇的偶聯(lián)產(chǎn)物，作為優(yōu)選，所述的R2為苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)氯苯基或噻吩基。所述的有機(jī)溶劑為對(duì)反應(yīng)底物具有較好溶解性的溶劑，作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或二氧六環(huán)。上述反應(yīng)中，為節(jié)約原料，同時(shí)保證反應(yīng)的完全進(jìn)行，作為優(yōu)選，所述的3-芳基炔丙醇：烷基格氏試劑：單質(zhì)硫：烯丙基溴的摩爾比為1：3～3.5：1.2～1.5：1.5～2。作為優(yōu)選，第一步的反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)，第二步的反應(yīng)時(shí)間為8～12小時(shí)，步驟(3)的反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)；反應(yīng)時(shí)間過長增加反應(yīng)成本，相反則難以保證反應(yīng)的完全，實(shí)際反應(yīng)過程中，可采用通過薄層色譜進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測反應(yīng)是否完全。步驟(1)～(3)的反應(yīng)溫度為0～30℃。本發(fā)明中，步驟(1)～(3)的反應(yīng)在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行。上述反應(yīng)完成后，可選用的后處理過程包括：加水淬滅，萃取分離，硅膠拌樣，最后經(jīng)過柱層析純化得到相應(yīng)的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物。本發(fā)明還提供了一種(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物，為式(I-1)～式(I-8)所示化合物中的一種：這些化合物的生理活性好，同時(shí)可作為原料合成一系列雜環(huán)化合物，具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。上述制備方法中，所需的原料均為現(xiàn)有的化合物，可采用市售產(chǎn)品，也可采用現(xiàn)有的方法制備得到。例如，所述的烷基格氏試劑(II)市面有售；所述的3-芳基炔丙醇(III)可選用現(xiàn)有的方法制備得到，即溴代或碘代芳基化合物與炔丙醇在碘化亞銅和堿的作用下偶聯(lián)得到，均為現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的化合物的制備方法，易于操作，后處理簡便，底物可設(shè)計(jì)性強(qiáng)，可根據(jù)實(shí)際需要設(shè)計(jì)合成出所需結(jié)構(gòu)的化合物，實(shí)用性較強(qiáng)。同時(shí)，由上述方法制備得到的化合物可以作為重要的原料，用于合成各自已知化合物，具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。具體實(shí)施方式實(shí)施例1～8無水無氧的條件下，在500mL的圓底燒瓶中加入10.56g(80mmol)3-芳基炔丙醇和80mL的THF，在冰水浴的條件下滴加3M的烷基溴化鎂的乙醚溶液80mL，滴加完畢再轉(zhuǎn)移到室溫反應(yīng)3h，然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至冰水浴的條件下緩慢加入硫單質(zhì)3.2g(100mmol)，滴加完畢轉(zhuǎn)移至室溫條件下反應(yīng)過夜，然后加入烯丙基溴14.88g(125mmol)，室溫條件下反應(yīng)3h，用TLC檢測反應(yīng)完全(PE/EA＝30:1)。反應(yīng)完全后，加100mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，脫溶劑，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的淋洗液柱層析，得到無色液體，即為目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)過程如下式所示：化合物I-3的應(yīng)用取一100ml圓底燒瓶，加入2.7g(10mmol)I-3,6.2g(10mmol)Oxone(過硫酸氫鉀復(fù)合鹽)及20ml的DMF。室溫?cái)嚢?小時(shí)。用TLC檢測反應(yīng)完全(PE/EA＝2:1)。反應(yīng)完全后，加100mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，脫溶劑，用石油醚：乙酸乙酯＝2:1的淋洗液柱層析，得到白色固體，即為目標(biāo)產(chǎn)物(CAS：38232-84-7)。實(shí)施例1-8的反應(yīng)收率，如表1表1實(shí)施例1～8的反應(yīng)結(jié)果實(shí)施例產(chǎn)物收率/％Z/E值1I-17115:12I-26812:13I-37518:14I-48120:15I-57318:16I-66516:17I-77722:18I-88825:1實(shí)施例1～8制備得到化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)：由實(shí)施例1～8制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)分別為：由實(shí)施例1制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.98(m,2H),7.76–7.68(m,3H),6.02(m,1H),5.18–5.06(m,2H),4.20(d,J＝0.6Hz,2H),3.58–3.46(m,2H),1.82(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ139.13,136.09,131.90,128.81,128.25,128.18,128.03,127.81,118.57,117.27,61.53,35.26,11.85；由實(shí)施例2制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.82(m,2H),7.58–7.42(m,2H),6.05(m,1H),5.23–5.14(m,2H),4.20(d,J＝0.6Hz,2H),3.58–3.36(m,2H),2.34(s,3H),1.82(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ139.73,137.89,133.70,132.81,128.96,128.38,126.21,125.51,118.47,117.87,61.53,35.55,21.38,11.72；由實(shí)施例3制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-3)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.53(m,2H),7.51–7.40(m,3H),7.24–7.11(m,2H),7.07–6.92(m,3H),4.56(s,2H),4.32–4.21(s,2H),1.82(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ136.15,136.03,129.73,128.76,128.62,128.08,127.71,119.53,61.52,41.77,11.76；由實(shí)施例4制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-4)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.05(m,1H),7.77–7.59(m,2H),6.07(m,1H),5.24–5.10(m,2H),4.22(d,J＝0.6Hz,2H),3.57–3.39(m,2H),1.82(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ139.72,136.63,131.41,130.20,128.17,127.93,124.76,118.31,61.24,35.07,11.7；由實(shí)施例5制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-5)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16–8.08(m,3H),7.75–7.59(m,2H),6.02(m,1H),5.18–5.06(m,2H),4.20(d,J＝0.6Hz,2H),3.58–3.46(m,2H),2.16(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ138.76,136.68,131.21,128.45,127.07,126.73,126.26,125.11,123.65,118.37,59.08,35.25,18.52,11.73；由實(shí)施例6制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-6)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.88(m,2H),7.73–7.61(m,2H),6.01(m,1H),5.16–5.04(m,2H),4.21(d,J＝0.6Hz,2H),3.61–3.50(m,2H),2.34(s,3H),2.15(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ138.82,137.72,133.41,131.33,128.76,128.13,126.86,125.21,123.58,118.23,59.01,35.25,21.38,18.67,11.78；由實(shí)施例7制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-7)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–7.98(m,2H),7.83–7.72(m,2H),6.02(m,1H),5.15–5.03(m,2H),4.25(d,J＝0.6Hz,2H),3.64–3.52(m,2H),2.17(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ138.72,134.63,133.41,131.20,128.87,128.43,127.76,126.31,123.24,118.07,59.08,35.35,18.58,11.76；由實(shí)施例8制備得到的(Z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇類化合物(I-8)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)檢測數(shù)據(jù)為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16–8.03(m,1H),7.74–7.58(m,2H),6.06(m,1H),5.24–5.10(m,2H),4.22(d,J＝0.6Hz,2H),3.55–3.41(m,2H),2.16(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ138.79,136.03,131.26,130.49,129.43,128.73,127.60,118.01,59.06,35.27,18.68,11.75。當(dāng)前第1頁1 2 3