本發(fā)明具體涉及一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
免疫細胞可分為T細胞與B細胞兩類，其中B細胞的主要功能是分泌各種抗體，幫助人體抵御各種外邪入侵。Bruton酪氨酸激酶(BTK)主要在B細胞中表達，分布于淋巴系統(tǒng)、造血以及血液系統(tǒng)。近年來有關(guān)B細胞特別是針對B細胞非霍奇金性淋巴癌和類風濕關(guān)節(jié)炎的研究發(fā)現(xiàn)，BTK往往會出現(xiàn)異常表達。BTK是B細胞抗原受體(BCR)信號通路中的關(guān)鍵激酶，能夠調(diào)節(jié)正常B細胞的成熟、分化，也與多種B細胞淋巴組織失調(diào)疾病密切相關(guān)。BTK小分子抑制劑對于治療血液惡性腫瘤和自身免疫失調(diào)疾病具有良好前景。最近十年，基于異?；钴S性蛋白激酶的靶向抗癌藥物已經(jīng)有成功案例，例如Pharmacyclics公司和強生公司開發(fā)的依魯替尼(ibrutinib)是當前最引人注目的BTK靶向抑制劑，于2013年11月和2014年2月被美國FDA批準上市，用于治療MCL和CLL。
此外，國內(nèi)外已報道的在研依魯替尼的衍生物、類似物，特別是取代的苯氧基苯基衍生物在生物活性測試中顯示了很高的BTK抑制活性，極具開發(fā)潛力。(參見文獻：WO 2014187319；WO 2015165279；CN 105017256；CN 104844609)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種雙位點不可逆的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體及其制備方法。
為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體，所述的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體為為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
Ⅰ的結(jié)構(gòu)式為：Ⅱ的結(jié)構(gòu)式為：Ⅲ的結(jié)構(gòu)式為:Ⅳ的結(jié)構(gòu)式為：Ⅴ的結(jié)構(gòu)式為：
其中，R1至R8獨立選自H、鹵素、CF3、CN、NO2、OH、NH2、(C1-C6)的烷基、L-(C1-C6)的烷基、L-(C1-C6)的烷基-L-(C1-C6)的烷基、L-(C2-C6)的烯基、L-取代或者非取代的芳基或L-取代或非取代的雜環(huán)；其中L為O、S(＝O)、S(＝O)2、NHC(O)CH2、NHC(O)O、NHC(O)或C(O)NH，X為鹵素。
術(shù)語說明
本文所用術(shù)語芳基是指5～12個碳的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。芳基的非限制性實例有：苯環(huán)、萘環(huán)和蒽環(huán)。芳環(huán)可以是取代的或者非取代的。芳環(huán)的取代基選自鹵素、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷基。
術(shù)語雜環(huán)是指單環(huán)或者稠合環(huán)基團，在環(huán)中具有5-9個環(huán)原子，其中一個環(huán)原子或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)m，其中m是0～2的整數(shù)的雜原子，其余環(huán)原子是C。這些環(huán)可以具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。無取代的雜環(huán)烷基可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、高哌嗪基，雜環(huán)可以是無取代或者取代的。雜環(huán)的取代基選自鹵素、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷基。
本文所用術(shù)語烷氧基是指-O-烷氧基團。本文所用烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。烷氧基還包括取代烷氧基；烷氧基可任選被鹵素取代一次或多次。
術(shù)語烯基是指烷基的起始的兩個原子形成雙鍵，該雙鍵不是芳香基的組成部分。也就是說，烯基始于原子-C(R)＝C(R)-R,其中R是指烯基的其余部分。各R可以相同或者不同。烯基部分可以是支鏈直鏈環(huán)狀的(這種情況下也會被稱作為環(huán)烯基)。根據(jù)結(jié)構(gòu)，烯基可以是單價基團，或雙價基團(亞烯基)。烯基可以是任選取代的。烯基的非限制性實例包括-CH＝CH2、–C(CH3)＝CH2、–CH＝CH(CH3)、-C(CH3)＝CHCH3；亞烯基包括但不限于-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CHCH2、-CH＝CHCH2CH2-、-C(CH3)＝CHCH2-、烯基可以具有2-10個碳原子。烯基也可以說具有2-6個碳原子的低級烯基。
術(shù)語鹵素表示氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法可以制備本發(fā)明所述化合物的鹽。所述的鹽可以是有機酸鹽、無機酸鹽等。所述的有機酸鹽包括枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、樟腦磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽。所述的無機鹽包括氫鹵酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等。例如，與低級烷基磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸等可以形成甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽；與芳基磺酸如苯磺酸和對甲苯磺酸形成苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。與有機羧酸如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸或檸檬酸形成相應(yīng)的鹽；與氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸形成相應(yīng)的谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽。與無機酸如氫鹵酸(氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、鹽酸)、硫酸、磷酸、碳酸、硝酸也可以形成相應(yīng)的鹽。
優(yōu)選地，R1、R2、R4、R6獨立地選自H或鹵素，R3為選自H、鹵素、CF3、甲氧基或OC2H4OCH3，其中，鹵素為氟、氯或溴；R5、R7、R8為H；X為選自溴或碘。
進一步優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4、R6中的鹵素與X是不同的鹵素。
最為優(yōu)選地，所述的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體為如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物中的任一種：
一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體的制備方法，將式A所示化合物與式B所示化合物在堿和溶劑的存在下，在80～110℃下經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式Ⅱ所示化合物，其中，式A所示化合物為式B所示化合物為式Ⅱ所示化合物為R1～R8的定義如權(quán)利要求1所示，X、X1、X2獨立地為鹵素；所述的溶劑為選自二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種的組合；所述的堿為選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氟化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、DBU中的一種或多種的組合。
優(yōu)選地，對親核取代反應(yīng)得到的反應(yīng)物采用溶劑進行后處理和結(jié)晶工藝得到所述的式Ⅱ所示化合物，所述的溶劑為選自乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醇、甲醇、異丙醇、水、丙酮、甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺中的一種或多種的組合。
一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體的制備方法，將式Ⅱ所示化合物在堿和溶劑的存在下，在-78～80℃反應(yīng)制成金屬鹽后，與硼酸三酯在-78～80℃下反應(yīng)完成后，再經(jīng)過水解得到式Ⅲ所示化合物，其中，式Ⅱ所示化合物為式Ⅲ所示化合物為R1～R8、X的定義如權(quán)利要求1所示；所述的溶劑為選自乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、正己烷、正庚烷中的一種或多種的組合，所述的堿為選自氯代異丙烷格氏試劑、乙基溴化鎂格氏試劑、甲基氯化鎂格氏試劑、異丙基氯化鎂格氏試劑、苯基溴化鎂格式試劑、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀中的一種或多種的組合，所述的硼酸三酯為硼酸三乙酯、硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯。
優(yōu)選地，采用酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為5～7進行所述的水解反應(yīng)，所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、甲酸、苯甲酸中的任一種。
一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體的制備方法，將式III所示化合物與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺在溶劑、堿、鈀催化劑以及配體的存在下，在25～100℃下經(jīng)過Suzuki偶聯(lián)得到式Ⅳ所示化合物，式III所示化合物為式Ⅳ所示化合物為R1～R8的定義如權(quán)利要求1所示；所述的鈀催化劑為選自醋酸鈀、四三苯基磷鈀、氯化鈀、鈀碳中的一種或多種的組合；所述的配體為選自三苯基磷、三正丁基磷、三環(huán)己基磷s-phos、x-phos中的一種或多種的組合；所述的堿為選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸銨、三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙基胺、吡啶中的一種或多種的組合；所述的溶劑為選自二氧六環(huán)、丙酮、水、甲苯、二甲苯、四氫呋喃中的一種或多種的組合。
優(yōu)選地，將經(jīng)過Suzuki偶聯(lián)得到的反應(yīng)物用有機溶劑萃取、水洗除去無機鹽和水溶性雜質(zhì)；所得粗產(chǎn)品在有機溶劑或混合溶劑里結(jié)晶，從而實現(xiàn)產(chǎn)品的提純，所述的有機溶劑為選自乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸、水、丙酮、甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺中的一種或多種。
一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體的制備方法，將式IV所示化合物與N-Boc-3-羥基哌啶在溶劑、縮合劑、烷基膦的存在下，在-20～40℃下經(jīng)過Mitsunobu反應(yīng)得到式V所示化合物，式IV所示化合物為式V所示化合物為R1～R8的定義如權(quán)利要求1所示；所述的溶劑為選自四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一種或多種的組合，所述的縮合劑為偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯，所述的烷基膦為三苯基膦或三丁基膦。
一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體的制備方法，將式V所示化合物在酸的存在下，在0～100℃下水解脫Boc得到式Ⅰ所示化合物，式V所示化合物為式Ⅰ所示化合物為R1～R8的定義如權(quán)利要求1所示；所述的酸為硫酸、鹽酸、硝酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸中的一種或幾種的混合。
優(yōu)選地，將水解后得到的反應(yīng)物依據(jù)胺類的鹽酸鹽易溶于水的原理，進行酸洗堿提，并在合適的溶劑中重結(jié)晶純化，所述的溶劑為選自乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醇、甲醇、異丙醇、水、丙酮、甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺中的一種或多種的組合。
一種所述的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體在制備治療血液惡性腫瘤或自身免疫失調(diào)疾病的藥物中的用途。
由于以上技術(shù)方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點：
本發(fā)明提供了新的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中間體，該些中間體的制備方法便捷、高效，有助于新型BTK抑制劑的制備和深入研究甚至上市。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明，但本發(fā)明并不限于以下實施例。實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體使用的不同要求做進一步調(diào)整，未注明的實施條件為常規(guī)實驗中的條件。
在下面實施例中，所用試劑均為市售品，所涉及的柱層析硅膠均為青島海洋化工廠生產(chǎn)的100-200目的硅膠。
本發(fā)明還提供了通式I及其藥學(xué)可接受衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，以如下方案合成路線合成。反應(yīng)式為：
實施例1
制備5-溴-2-苯氧基吡啶(II-1)
在100升反應(yīng)釜中，依次加入苯酚(0.94kg,10mol)、二甲基甲酰胺(20kg)、2,5-二溴吡啶(2.37kg,10mol)、無水碳酸鈉(1.27kg,12mol)，反應(yīng)混合物通過夾套加熱至105℃并攪拌反應(yīng)24小時。待2,5-二溴吡啶消耗完全，反應(yīng)冷卻到室溫，出料、抽濾。濾液放回至反應(yīng)釜中并通過夾套冷卻到0℃，攪拌下分批加入碎冰(40kg)，控制溫度5-8℃，0.5小時加完，析出淺黃色固體，混合物在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時，出料、抽濾。濾餅用冰水(10kg)洗滌后抽濾至干，將濾餅溶解在正庚烷(10kg)中、抽濾除去不溶物，所得濾液濃縮至干，加入二甲基甲酰胺(8kg)溶解，該溶液降溫到0℃后在1小時內(nèi)加入碎冰(10kg)，控制溫度3-5℃，析出固體、攪拌2小時老化、抽濾，濾餅用冰水洗滌(10kg)，抽干得黃色固體2.05kg，收率：82％，純度：95.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H),7.75(dd,1H),7.40(t,2H),7.23(m,1H),7.11(d,2H),6.82(d,1H)。
實施例2
制備6-苯氧基吡啶-3-基硼酸(III-1)
50升釜中，加入新鮮鎂條(288g,12mol),碘(10g)，抽真空、氮氣置換3遍后，氮氣保護下，加入無水四氫呋喃(10kg)，開動機械攪拌，將反應(yīng)液加熱到50℃，滴入少量氯代異丙烷(39g,0.5mol)，繼續(xù)加熱至反應(yīng)引發(fā)。引發(fā)完成后，將剩余的氯代異丙烷(824g,10.5mol)緩慢加入，大約1小時加完，加完回流1小時。所得氯代異丙烷格氏試劑冷卻到℃，緩慢滴入5-溴-2-苯氧基吡啶(2.5kg，10mol)，控溫10℃以下。加完，室溫下攪拌1.5小時，直到交換完成。將反應(yīng)降溫至0℃，向反應(yīng)液中滴加硼酸三異丙酯(2.82kg,15mol)，控溫10℃以下，1小時加完，再于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)液冷卻到-5℃，緩慢滴加6M鹽酸調(diào)pH＝6，析出淺黃色固體，抽濾、水洗(10L)、干燥、得淺黃色固體1.89kg，收率：88％，純度：97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H),8.26(d,2H),8.16(dd,1H),7.43(t,2H),7.22(t,1H),7.13(d,2H),6.98(d,1H)。
實施例3
制備3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-1)
將3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(440g,1.68mol)溶解在二氧六環(huán)(5L)中，加入6-苯氧基吡啶-3-基硼酸(480g,2.23mol)、無水碳酸鉀(700g,5.07mol)以及水(1L)。將反應(yīng)混合物抽真空30分鐘，用氮氣置換3次，加入醋酸鈀(7.5g，33.6mmol)以及三苯基膦(17.6g，67.2mmol)，再次抽真空、氮氣置換3次。反應(yīng)液在氮氣保護下回流過夜，待反應(yīng)結(jié)束，冷卻到室溫，抽濾除去不溶物，將濾液減壓濃縮到干，加入水(5L)，用乙酸乙酯萃取三遍(3×2L)，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮至約1.5kg，抽濾除去不溶物，于濾液中加正己烷(5kg)，析出固體，所得漿狀物攪拌過夜，抽濾，濾餅干燥后即粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品繼續(xù)用丙酮重結(jié)晶得黃色固體316克，收率：62％，純度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),8.39(d,1H),8.23(s,1H),8.10(d,1H),7.45(t,2H),7.30-7.15(m,4H),7.35–6.66(br,2H)。
實施例4
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-1)
氮氣保護下，將N-Boc-3-羥基哌啶(201g,1mol)溶于甲基四氫呋喃(3kg)，反應(yīng)冷卻到0℃，攪拌下一次性加入三苯基膦(327g,1.25mol)。再用恒壓滴液漏斗滴加偶氮二甲酸二異丙酯(232g,1.15mol)，控溫0-5℃，在此溫度下攪拌1小時。加入3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(152g,0.5mol)，反應(yīng)升到室溫并攪拌過夜。待反應(yīng)結(jié)束，用4M氫氧化鈉溶液洗滌(2×500g)，飽和氯化鈉溶液洗滌(500g)，分出有機層，用無水硫酸鈉干燥2小時、過濾，于濾液中加入正己烷(8kg)，析出淺黃色固體，抽濾，濾餅干燥后即得粗產(chǎn)品V-1，可直接用于下一步反應(yīng)。為了取得分析用純品，取少量粗品進行硅膠柱層析，以乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，得淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.44(d,1H),7.44(t,2H),7.22(m,1H),7.19(d,2H),7.08(d,1H),5.80(br,2H),4.85(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.50-3.30(m,1H),2.86(t,1H),2.35–2.15(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.44(s,9H)。
實施例5
制備(R)-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-1)
將上一步取得的粗產(chǎn)品V-1[((R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯)]溶于乙醇(4kg)中，加入6M鹽酸(600g)，加熱回流1小時。待反應(yīng)完畢，冷卻到室溫、減壓濃縮至干。將濃縮物溶于2M鹽酸(1kg)，用乙酸乙酯萃取除雜(3×500mL)，水相用氫氧化鈉調(diào)pH＝9游離出粗產(chǎn)品，用二氯甲烷萃取(3×500mL)，合并二氯甲烷層、用無水硫酸鈉干燥、過濾、于濾液中通入干燥氯化氫氣體，析出沉淀，抽濾、干燥得類白色固體108克，兩步總收率：51％，純度：95.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.47(s,1H),8.60(s,1H),8.41(d,1H),8.11(dd,1H),7.60-7.50(m,3H),7.47(t,2H),7.30–7.20(m,4H),5.23(m,1H),3.53(d,1H),3.41(m,1H),3.30(d,1H),3.00(m,1H),2.13(m,2H),1.96(m,2H).LC-MS found 388.1,calc.forC21H21N7O 387.2([M+H]+)。
實施例6
制備5-溴-2-(3-氟苯氧基)吡啶(II-2)
將3-氟苯酚(600g,5.35mol)溶于二甲基甲酰胺(4L)，加入2,5-二溴吡啶(1.05kg,4.43mol)和無水碳酸鉀(800g,5.79mol)，反應(yīng)加熱回流12小時。待反應(yīng)完畢，冷卻到室溫，加入水(10L)并用乙酸乙酯萃取(3×5L)，有機相合并后用2M氫氧化鈉(3×2L)洗滌，飽和食鹽水洗(3×2L)、無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析純化，得淺黃色油狀物1.0kg，收率：85％，純度：96.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,1H),7.80(dd,1H),7.37(m,1H),6.90(m,4H)。
實施例7
制備6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-2)
制備方法參照實施例2，化合物III-2為淺黃色固體，收率86％，純度：96.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.29(brs,2H),8.16(dd,1H),7.45(m,1H),7.04(m,4H。
實施例8
制備3-(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-2)
制備方法參照實施例3，化合物IV-2為淺黃色固體，收率：78％，純度：94.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),8.40(d,1H),8.23(s,1H),8.11(dd,1H),7.53(m,1H),7.24(d,1H),7.20–7.02(m,3H),6.95(brs,2H)。
實施例9
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-2)
制備方法參考實施例4，化合物V-2為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,1H),8.37(s,1H),8.07(dd,1H),7.46(m,1H),7.12(d,1H),7.00-6.90(m,3H),6.00(brs,2H),4.85(m,1H),4.45–4.00(m,2H),3.40(m,1H),2.75(t,1H),2.20(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.45(s,9H)。
實施例10
制備(R)-3-(6-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-2)
制備方法參考實施例5，化合物I-2為淺黃色固體，兩步總收率45％，純度：94.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(m,1H),9.73(m,1H),9.50(brs,1H),8.68(s,1H),8.45(d,1H),8.17(dd,1H),7.52(m,1H),7.29(d,1H),7.17–7.05(m,3H),5.30(m,1H),3.55–3.25(m,3H),3.00(m,1H),2.16(m,2H),1.92(m,2H).LC-MS found 406.0,calc.forC21H21FN7O 406.2([M+H]+)。
實施例11
制備2-(4-氟苯氧基)-5-碘吡啶(II-3)
制備方法參考實施例1，用2-溴-5-碘吡啶和3-氟苯酚進行親核取代反應(yīng)，得化合物II-3為白色固體，收率75％，純度：95.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,1H),7.91(dd,1H),7.08(m,4H),6.76(d,1H)。
實施例12
制備6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-3)
制備方法參考實施例2，化合物III-3為淺黃色固體，收率83％，純度：95.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(m,1H),8.20(m,1H),7.00(m,4H),6.75(m,1H)。
實施例13
制備3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-3)
制備方法參考實施例3，化合物IV-3為黃色固體，收率65％，純度：95.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),8.36(d,1H),8.22(s,1H),8.09(dd,1H),7.25(m,4H),7.18(d,1H),6.98(brs,2H)。
實施例14
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-3)
制備方法參考實施例4，化合物V-3為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),8.35(s,1H),8.05(dd,1H),7.20-7.07(m,4H),5.96(brs,2H),4.84(m,1H),4.45–4.00(m,2H),3.40(m,1H),2.87(t,1H),2.20(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.44(s,9H)。
實施例15
制備(R)-3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-3)
制備方法參考實施例5，化合物I-3為淺黃色固體，兩步總收率39％，純度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(m,1H),9.55(m,1H),8.61(s,1H),8.40(d,1H),8.13(dd,1H),7.33–7.23(m,4H),5.25(m,1H),3.61–3.29(m,3H),3.01(m,1H),2.14(m,2H),1.98(m,2H).LC-MS found 406.0,calc.for C21H21FN7O 406.2([M+H]+)。
實施例16
制備5-溴-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶(II-4)
制備方法參考實施例6，化合物II-4為淺黃油狀物，收率79％，純度：96.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.94(dd,1H),6.94-7.13(m,3H),6.69(d,1H)。
實施例17
制備6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-4)
制備方法參考實施例2，化合物III-4為淺黃固體，收率91％，純度：96.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.21(brs,2H),8.14(dd,1H),7.12(m,1H),7.05(m,2H),6.91(d,1H)。
實施例18
制備3-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-4)
制備方法參照實施例3，化合物IV-4為淺黃色固體，收率55％，純度：96.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),8.35(d,1H),8.23(s,1H),8.09(dd,1H),7.37(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.10(d,1H),6.82(brs,2H)。
實施例19
制備(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-4)
制備方法參照實施例4，化合物V-4為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.33(s,1H),8.05(dd,1H),7.36(m,1H),7.20-7.09(m,3H),6.00(brs,2H),4.81(m,1H),4.48–4.05(m,2H),3.42(m,1H),2.85(t,1H),2.21(m,2H),1.89(m,1H),1.70(m,1H),1.43(s,9H)。
實施例20
制備(R)-3-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-4)
制備方法參照實施例5，化合物I-4為淺黃色固體，兩步收率42％，純度：96.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.80(m,1H),9.46(brs,1H),8.68(s,1H),8.45(d,1H),8.17(dd,1H),7.45(m,1H),7.25(d,1H),7.17–7.06(m,2H),5.32(m,1H),3.52–3.25(m,3H),3.02(m,1H),2.18(m,2H),1.94(m,2H).LC-MS found 424.1,calc.for C21H20F2N7O 424.2([M+H]+)。
實施例21
制備5-溴-2-(2-氟苯氧基)吡啶(II-5)
制備方法參照實施例6，化合物II-5為淺黃色油狀物，收率85％，純度：97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.87(dd,1H),7.16-7.98(m,4H),6.75(d,1H)。
實施例22
制備6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-5)
制備方法參照實施例2，化合物III-5為淺黃色固體，收率89％，純度：97.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.15(brs,2H),7.97(dd,1H),7.12-6.95(m,4H),6.78(d,1H)。
實施例23
制備3-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-5)
制備方法參照實施例3，化合物IV-5為淺黃色固體，收率86％，純度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.42(d,1H),8.31(s,1H),8.09(dd,1H),7.19-6.85(m,5H),7.20-6.70(brs,2H)。
實施例24
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-5)
制備方法參照實施例4，化合物V-5為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.38(d,1H),8.09(dd,1H),7.11-6.88(m,5H),6.10(brs,2H),4.80(m,1H),4.38-4.12(m,2H),3.45(m,1H),2.86(t,1H),2.30–2.15(m,2H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.47(s,9H)。
實施例25
制備(R)-3-(6-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-氨基鹽酸鹽(I-5)
制備方法參照實施例5，化合物I-5為淺黃色固體，兩步總收率49％，純度：96.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(m,1H),9.77(m,1H),9.50(brs,1H),8.60(s,1H),8.39(d,1H),8.15(dd,1H),7.25-7.03(m,5H),5.29(m,1H),3.50(m,1H),3.42(m,1H),3.29(m,1H),3.09(m,1H),2.15(m,2H),1.90(m,2H).LC-MS found 406.0,calc.for C21H21FN7O 406.2([M+H]+)。
實施例26
制備5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(II-6)
制備方法參照實施例1，化合物II-6為淺黃色固體，收率75％，純度：96.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),8.01(dd,1H),7.65(d,2H),7.08(d,2H),6.82(d,1H)。
實施例27
制備6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-6)
制備方法參照實施例2，化合物III-6為淺黃色固體，收率90％，純度：97.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.12(brs,2H),8.05(dd,1H),7.58(d,2H),7.04(d,2H),6.89(d,1H)。
實施例28
制備3-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-6)
制備方法參照實施例3，化合物IV-6為淺黃色固體，收率51％，純度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.44(d,1H),8.21(s,1H),8.05(dd,1H),7.54(d,2H),7.21(d,2H),7.10(d,1H),6.96(brs,2H)。
實施例29
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-6)
制備方法參照實施例4，化合物V-6為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),8.37(s,1H),8.04(dd,1H),7.66(d,2H),7.09(d,2H),7.01(d,1H),5.90(brs,2H),4.83(m,1H),4.50–4.09(m,2H),3.41(m,1H),2.91(t,1H),2.23(m,2H),1.88(m,1H),1.65(m,1H),1.47(s,9H)。
實施例30
制備(R)-1-(哌啶-3-基)-3-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-6)
制備方法參照實施例5，化合物I-6為淺黃色固體，兩步收率41％，純度：97.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.75(m,1H),9.44(brs,1H),8.65(s,1H),8.42(d,1H),8.11(dd,1H),7.65(d,2H),7.27(d,2H),7.17(d,1H),5.22(m,1H),3.60–3.27(m,3H),3.05(m,1H),2.17(m,2H),1.92(m,2H).LC-MS found 456.3,calc.for C22H21F3N7O 456.2([M+H]+)。
實施例31
制備5-溴-2-(4-環(huán)丙基苯氧基)吡啶(II-7)
制備方法參照實施例6，化合物II-7為無色油狀物，收率73％，純度：96.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,1H),7.91(dd,1H),7.15(d,2H),6.95(d,2H),6.68(d,1H),1.85(m,1H),0.84(m,2H),0.68(m,2H)。
實施例32
制備6-(4-環(huán)丙基苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-7)
制備方法參照實施例2，化合物III-7為淺黃色固體，收率94％，純度：96.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,1H),8.20(brs,2H),7.91(dd,1H),7.09(d,2H),6.94(d,2H),6.70(d,1H),1.87(m,1H),0.85(m,2H),0.65(m,2H)。
實施例33
制備3-(6-(4-環(huán)丙基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-7)
制備方法參照實施例3，化合物IV-7為淺黃色固體，收率72％，純度：94.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),8.39(d,1H),8.25(s,1H),7.95(dd,1H),7.25(d,2H),7.06(d,2H),6.95(d,1H),6.90(brs,2H),1.69(m,1H),0.72(m,2H),0.58(m,2H)。
實施例34
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-環(huán)丙基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-7)
制備方法參照實施例4，化合物V-7為淺黃色固體，直接用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,1H),8.36(s,1H),8.03(dd,1H),7.13(d,2H),7.01(d,2H),6.87(d,1H),6.00(brs,2H),4.90(m,1H),4.50-4.10(m,2H),3.41(m,1H),2.83(t,1H),2.25(m,2H),1.88(m,2H),1.65(m,1H),1.45(s,9H),0.75(m,2H),0.60(m,2H)。
實施例35
制備(R)-3-(6-(4-環(huán)丙基苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-7)
制備方法參照實施例5，化合物I-7為淺黃色固體，兩步總收率35％，純度：96.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(m,1H),9.75(m,1H),9.45(brs,1H),8.52(s,1H),8.26(d,1H),8.06(dd,1H),7.21(d,2H),7.05(d,2H),6.85(d,1H),5.10(m,1H),3.65(m,1H),3.40(m,1H),3.21(m,1H),3.00(m,1H),2.12(m,2H),1.95(m,3H),0.86(m,2H),0.67(m,2H).LC-MS found 428.3,calc.for C24H26N7O 428.2([M+H]+)。
實施例36
制備5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶(II-8)
制備方法參照實施例1，化合物II-8為白色固體，收率92％，純度：95.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.92(dd,1H),7.05(d,2H),6.85-6.78(m,3H),3.81(s,3H)。
實施例37
制備6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-8)
制備方法參照實施例2，化合物III-8為淺黃色固體，收率84％，純度：97.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,1H),8.11(brs,2H),8.01(dd,1H),7.06(d,2H),6.92(d,2H),6.81(d,1H),3.80(s,3H)。
實施例38
制備3-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-8)
制備方法參照實施例3，化合物IV-8為淺黃色固體，收率81％，純度：95.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),8.41(d,1H),8.20(s,1H),8.01(dd,1H),7.14(d,2H),6.99(d,2H),6.94(d,1H),6.50(brs,2H),3.81(s,3H)。
實施例39
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-8)
制備方法參照實施例4，化合物V-8為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.35(s,1H),8.04(dd,1H),7.06(m,3H),7.01(d,2H),5.92(brs,2H),4.80(m,1H),4.43–4.05(m,2H),3.76(s,3H),3.45(m,1H),2.85(t,1H),2.30(m,2H),1.92(m,1H),1.60(m,1H),1.44(s,9H)。
實施例40
制備(R)-3-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-8)
制備方法參照實施例5，化合物I-8為淺黃色固體，兩步收率56％，純度：95.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(m,1H),9.81(m,1H),9.41(brs,1H),8.59(s,1H),8.37(d,1H),8.06(dd,1H),7.21(d,2H),7.16(d,2H),7.08(d,1H),5.23(m,1H),3.81(s,3H),3.49–3.22(m,3H),3.02(m,1H),2.16(m,2H),1.93(m,2H).LC-MS found 418.2,calc.for C22H24N7O2 418.2([M+H]+)。
實施例41
制備5-溴-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶(II-9)
制備方法參照實施例6，化合物II-9為無色液體，收率76％，純度：97.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,1H),7.85(dd,1H),7.11(d,2H),6.95(d,2H),6.71(d,1H),4.22(t,2H),3.85(t,2H),3.63(s,3H)。
實施例42
制備6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸(III-9)
制備方法參照實施例2，化合物III-9為淺黃色半固體，收率85％，純度：96.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H),8.30(brs,2H),8.08(dd,1H),7.25(d,2H),7.06(d,2H),6.89(d,1H),4.18(t,2H),3.88(t,2H),3.77(s,3H)。
實施例43
制備3-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-9)
制備方法參照實施例3，化合物IV-9為淺黃色固體，收率61％，純度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.35(d,1H),8.27(s,1H),7.91(dd,1H),7.18(d,2H),7.01(d,2H),6.95(d,1H),6.88(brs,2H),4.31(t,2H),3.79(t,2H),3.72(s,3H)。
實施例44
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-9)
制備方法參照實施例4，化合物V-9為淺黃色半固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),8.38(s,1H),8.07(dd,1H),7.10(d,2H),6.97(d,2H),6.91(d,1H),6.05(brs,2H),4.81(m,1H),4.48-4.10(m,4H),3.70(t,2H),3.62(s,3H),3.35(m,1H),2.83(t,1H),2.20(m,2H),1.85(m,2H),1.69(m,1H),1.41(s,9H)。
實施例45
制備(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-9)
制備方法參照實施例5，化合物I-9為淺黃色固體，兩步收率56％，純度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95-9.80(m,2H),9.40(brs,1H),8.43(s,1H),8.25(d,1H),8.12(dd,1H),7.17(d,2H),7.01(d,2H),6.93(d,1H),5.21(m,1H),4.40(m,1H),3.90(t,1H),3.78(t,1H),3..70(s,3H),3.55(m,1H),3.42(m,1H),3.28(m,1H),2.92(m,1H),2.10(m,2H),1.88(m,2H).LC-MS found 462.2,calc.for C24H28N7O3 462.2([M+H]+)。
實施例46
制備5-溴-2-(4-環(huán)丙基苯氧基)-3-氟吡啶(II-10)
制備方法參照實施例5，化合物II-10為淺黃色油狀物，收率65％，純度：97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),8.25(m,1H),7.21(d,2H),7.03(d,2H),1.90(m,1H),0.85(m,2H),0.65(m,2H)。
實施例47
制備6-(4-環(huán)丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基硼酸(III-10)
制備方法參照實施例2，化合物III-10為淺黃色固體，收率86％，純度：96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.21(m,1H),8.10(brs,2H),7.18(d,2H),7.05(d,2H),1.92(m,1H),0.75(m,2H),0.56(m,2H)。
實施例48
制備3-(6-(4-環(huán)丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(IV-10)
制備方法參照實施例3，化合物IV-10為淺黃色固體，收率56％，純度：97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.36(d,1H),8.29(s,1H),8.18(m,1H),7.16(d,2H),7.09(d,2H),6.85(brs,2H),1.80(m,1H),0.88(m,2H),0.67(m,2H)。
實施例49
制備(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(6-(4-環(huán)丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(V-10)
制備方法參照實施例4，化合物V-10為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),8.25(m,1H),7.15(d,2H),6.98(d,2H),5.86(brs,2H),4.85(m,1H),4.40-4.13(m,2H),3.45(m,1H),2.78(t,1H),2.21(m,2H),1.89(m,3H),1.65(m,1H),1.45(s,9H),0.79(m,2H),0.61(m,2H)。
實施例50
制備(R)-3-(6-(4-環(huán)丙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺 鹽酸鹽(I-10)
制備方法參照實施例5，化合物I-10為淺黃色固體，兩步收率43％，純度：96.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10-9.95(m,2H),8.35(s,1H),8.14(m,1H),7.23(d,2H),7.09(d,2H),5.12(m,1H),3.59(m,1H),3.42(m,1H),3.25(m,1H),3.01(m,1H),2.14(m,2H),1.90(m,3H),0.87(m,2H),0.59(m,2H).LC-MS found 446.2,calc.for C24H25FN7O 446.2([M+H]+)。
實施例51
化合物1(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-yl)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(1)的制備
將化合物I-1(10g,23.6mmol)溶于THF，加入反式巴豆酸(2.4g,28.3mmol)，將混合物用冰水浴冷卻到0℃，依次加入EDCI(6.8g,35.4mmol)，HOBT(4.8g,35.4mmol)，加畢，反應(yīng)自然升到室溫，攪拌過夜。反應(yīng)加水淬滅(200mL)，乙酸乙酯提取(2×200mL)，有機相合并后用飽和食鹽水洗(2×100mL)、無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析純化，得淺黃色固體9.2克，收率86％，純度96.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,1H),8.20(s,1H),7.91(d,1H),7.23-7.15(m,3H),7.00(d,2H),6.75(d,1H),6.54(m,1H),6.11(m,1H),4.85(brs,2H),4.77(m,1H),4.52(m,0.5H),4.17(m,1H),4.05(m,0.5H),3.73(t,0.5H),3.19(m,1H),3.01(t,0.5H),2.28(m,1H),2.18(m,1H),1.98(m,1H),1.92(s,3H),1.60(m,1H).LC-MS found 456.3,calc.for C25H26N7O2456.2([M+H]+)。
本發(fā)明依據(jù)藥物設(shè)計原理，提供的具有苯氧基吡啶結(jié)構(gòu)的中間體能夠進一步用于制備生物活性的化合物，例如：將這些中間體哌啶環(huán)上的氮原子進行丙烯酰胺衍生化以后，所得到的具有苯氧基吡啶結(jié)構(gòu)的依魯替尼類似物具有BTK抑制活性。
因此，本發(fā)明提供的中間體以及制備工藝，有助于高效地制備新型BTK抑制劑，對于BTK抑制劑類新藥的研發(fā)甚至上市具有很高的應(yīng)用價值。
以上對本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍，凡根據(jù)本發(fā)明的精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。