本發(fā)明屬于有機(jī)合成和原料藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種囊性纖維化治療新藥依伐卡托(ivacaftor)的關(guān)鍵中間體4-羥基喹啉-3-甲酸的制備方法。
背景技術(shù)：
依伐卡托(ivacaftor)是由美國(guó)Vertex公司研發(fā)的用于治療罕見(jiàn)型囊性纖維化的藥物，于2012年1月31日經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Kalydeco。該藥用于治療一種囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因G551D突變引起的罕見(jiàn)型囊性纖維化(CF)，適合年齡在6歲及以上患者使用。其依伐卡托化學(xué)名結(jié)構(gòu)如式1所示：
4-羥基喹啉-3-甲酸為制備依伐卡托的關(guān)鍵中間體原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式2所示。目前4-羥基喹啉-3-甲酸的制備，均為經(jīng)過(guò)Gould-Jacbos高溫環(huán)合方法(Acta Ciencia Indica,Physics,34(3),351-355，2008；Bioorganic&Medicinal Chemistry,17(5),1948-1956，2009；European Journal of Medicinal Chemistry,45(5),1821-1827，2010)，合成路線如式3所示：
該方法以苯胺、乙氧亞甲基丙二酸酯或亞甲基丙二酸酯為起始原料，經(jīng)親核取代或加成反應(yīng)制備得到苯胺亞甲基丙二酸酯，而后以道生油(二苯醚-聯(lián)苯)為溶劑，經(jīng)250℃加熱反應(yīng)數(shù)小時(shí)，得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯，而后經(jīng)堿性物質(zhì)水解得到4-羥基喹啉-3-甲酸。
該反應(yīng)采取的高溫環(huán)合方法，由于反應(yīng)溫度高，會(huì)生成黑色難溶的雜質(zhì)，造成產(chǎn)品難以純化，收率較低(40％～60％)。道生油做為溶劑，用量高達(dá)原料質(zhì)量的20倍，且道生油沸點(diǎn)接近260℃，難以回收利用，加之道生油價(jià)格相對(duì)較高使得生產(chǎn)成本高。道生油刺激性較大，會(huì)對(duì)操作人員和環(huán)境有較大危害。所以高溫環(huán)合法制備4-羥基喹啉-3-甲酸生產(chǎn)成本高，存在環(huán)境污染問(wèn)題。
因此，需要針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所存在的缺陷加以改進(jìn)，提供一種原料易得、工藝簡(jiǎn)潔、操作方便、收率更高的制備方法，以降低成本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供一種4-羥基喹啉-3-甲酸的制備方法，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種原料易得、工藝簡(jiǎn)潔、操作方便、收率高、成本低的4-羥基喹啉-3-甲酸的制備方法。
本發(fā)明技術(shù)方案為，4-羥基喹啉-3-甲酸(I)的制備方法，合成路線如式4所示，步驟包括：
(1)以鄰硝基苯甲酸(II)、丙二酸單乙酯鉀鹽(IV)、N,N-羰基二咪唑(III)為原料，反應(yīng)制備得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(V)；
(2)3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(V)經(jīng)氫化還原制備得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(VI)；
(3)3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(VI)與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(VII)，經(jīng)親核加成、環(huán)合反應(yīng)得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(VIII)；
(4)4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(VIII)經(jīng)水解反應(yīng)，得到4-羥基喹啉-3-甲酸(I)。
步驟(1)具體為：
將反應(yīng)液A加入到反應(yīng)液B中，在0～40℃溫度、攪拌條件下繼續(xù)反應(yīng)1～4h；然后分批加入1～6mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)溶液pH至2～5后攪拌15min～1h，減壓回收部分溶劑I和II；然后向反應(yīng)液中加入水，攪拌后加入有機(jī)萃取劑，有機(jī)相經(jīng)過(guò)干燥、濃縮，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，呈淡黃色固體，有機(jī)萃取劑優(yōu)選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲苯；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為10～35℃；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為1～3h；優(yōu)選的鹽酸摩爾濃度為1～3mol/L。
反應(yīng)液A的制備方法為：將鄰硝基苯甲酸與溶劑I混合，在0～40℃，優(yōu)選溫度、攪拌條件下加入N,N-羰基二咪唑，反應(yīng)1～6h；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為10～30℃，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為2.5～5.5h；
所述鄰硝基苯甲酸在溶劑I中的摩爾濃度為0.01mol/L～3mol/L，優(yōu)選為0.1mol/L～1.8mol/L；所述鄰硝基苯甲酸與N,N-羰基二咪唑的摩爾比為1：1～3，優(yōu)選為1：1.05～1.5；所述溶劑I選自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，優(yōu)選為乙腈或乙酸乙酯；
反應(yīng)液B的制備方法為：將丙二酸單乙酯鉀鹽與溶劑II混合，在0～40℃，攪拌條件下先后加入氯化鎂和三乙胺，反應(yīng)15min～4h。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為15min～2h；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為10～30℃。
所述丙二酸單乙酯鉀鹽在溶劑II中的摩爾濃度為0.1mol/L～5mol/L，優(yōu)選為0.1mol/L～2mol/L；所述丙二酸單乙酯鉀鹽與氯化鎂和三乙胺的摩爾比為1：0.1～1.5：0.2～4，優(yōu)選為1：0.105～1：0.2～2.5；所述溶劑II選自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜，優(yōu)選自乙腈或乙酸乙酯；所述鄰硝基苯甲酸與丙二酸單乙酯鉀鹽的摩爾比為1：2～10，優(yōu)選為1：3～7。
步驟(2)具體為：將3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶解于溶劑III，并加入催化劑，然后向反應(yīng)液中通入壓力為1～10atm，反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)1～12h得到產(chǎn)物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為16～50℃；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為3～12h；優(yōu)選的氫氣壓力為1～3atm。
所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶劑III中的摩爾濃度為0.05～2mol/L，優(yōu)選為0.05～1mol/L；催化劑選自雷尼鎳或鈀碳，優(yōu)選的鈀碳催化劑含鈀量為1wt％～10wt％；4-羥基喹啉-3-甲酸與催化劑質(zhì)量比為1：0.01～0.5，優(yōu)選為1：0.01～0.25；所述的溶劑III選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，更優(yōu)選自甲醇、乙醇或四氫呋喃。
步驟(3)具體為：將3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯與溶劑IV混合，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)，在40～120℃下反應(yīng)1～12h，然后反應(yīng)液冷卻至0～25℃，過(guò)濾取固體重結(jié)晶純化得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50～120℃；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為2～10h。
所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾比為1：1～5，優(yōu)選為1：1.5～4；所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶劑IV中的摩爾濃度為0.05～3mol/L，優(yōu)選為0.1～1.5mol/L；所述溶劑IV選自甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，優(yōu)選自甲苯、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺；所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：0.5～2，優(yōu)選的，乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：0.95～1.05。
步驟(4)具體為：4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯與溶劑V混合，加入堿性物質(zhì)的水溶液，在20～100℃下反應(yīng)1～12h，冷卻至0～25℃(優(yōu)選冷卻溫度為5～25℃)，加鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至3～7(優(yōu)選調(diào)節(jié)pH至3.5～5)，過(guò)濾取固體用乙醇和水的混合溶液洗滌后烘干得到產(chǎn)物4-羥基喹啉-3-甲酸。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為2～6h，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為60～100℃。
所述4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯與堿性物質(zhì)的摩爾比為1：1～5，優(yōu)選的摩爾比為1：1.5～4.5；堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鉀或氫氧化鋰，優(yōu)選的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述堿性物質(zhì)在水溶液中的質(zhì)量體積濃度為0.05～0.2g/mL，優(yōu)選的質(zhì)量體積濃度為0.05～0.15g/mL；所述4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯在溶劑V中的摩爾濃度為0.05～3mol/L，優(yōu)選摩爾濃度為0.1～1.5mol/L；所述溶劑V選自甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙腈，優(yōu)選自乙醇或四氫呋喃；所述鹽酸濃度為2-12mol/L，優(yōu)選鹽酸濃度為2-6mol/L；優(yōu)選的，乙醇與水混合液的體積比為1：0.95～1.05；優(yōu)選的，固體烘干溫度為30～60℃，更優(yōu)選為45～55℃。
步驟(1)的收率超過(guò)75％，步驟(2)收率超過(guò)95％，步驟(3)收率超過(guò)70％，步驟(4)收率超過(guò)92％，總收率在45％以上。
本方法以鄰硝基苯甲酸、丙二酸單乙酯鉀鹽、N,N-羰基二咪唑?yàn)樵?，?jīng)縮合、還原、環(huán)合、水解得到目標(biāo)化合物4-羥基喹啉-3-甲酸。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本方法的優(yōu)點(diǎn)在于：
(1)以較為常見(jiàn)的鄰硝基苯甲酸、丙二酸單乙酯鉀鹽、N,N-羰基二咪唑等為起始原料，中間步驟使用氫氣、雷尼鎳、N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛及堿性物質(zhì)，具有原料易得的優(yōu)點(diǎn)。
(2)本方法的工藝簡(jiǎn)潔，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，操作更為方便；后處理方法簡(jiǎn)單方便，適合放大制備。
(3)無(wú)需使用高溫的反應(yīng)條件，避免了難溶性雜質(zhì)的生成，可使產(chǎn)品純化簡(jiǎn)單，收率明顯提高，產(chǎn)品純度好。
(4)本方法的各步驟的收率及總收率高(總收率超過(guò)47％)，反應(yīng)條件和原料簡(jiǎn)單，可降低成本。目標(biāo)化合物可作為囊性纖維化治療新藥依伐卡托(ivacaftor)的關(guān)鍵中間體原料，故而有利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展，有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案加以說(shuō)明。
實(shí)施例1 3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備(1)
A：將鄰硝基苯甲酸(3.0g，18mmol)和30mL乙腈混合，20℃攪拌，分批加入N,N-羰基二咪唑(3.2g，19.8mmol)，反應(yīng)4小時(shí)。溶液微黃，澄清。
B：取三口瓶將丙二酸單乙酯鉀鹽(15.3g，90mmol)加入到60mL乙腈中，攪拌。安裝溫度計(jì)，用大約15min將MgCl2(1.85g，19.44mmol)分批加入。反應(yīng)液溫度略微升高。加完后，在35℃下攪拌30min，然后冷卻到25℃，攪拌下慢慢滴加三乙胺(5.46g，54mmol，7.52mL)，隨著三乙胺的加入，反應(yīng)液變稠，出現(xiàn)白色塊狀物。加完后攪拌30min。
C:將A中反應(yīng)液加入B中，溫度略微升高。而后20℃下攪拌1.5小時(shí)。
D:向反應(yīng)液中滴加3mol/L HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至2～5，保持反應(yīng)液溫度小于20℃。加完后攪拌20min；減壓濃縮出部分乙腈60mL，然后加入100mL乙酸乙酯，再加入20mL水，攪拌，分液，有機(jī)相分別用50mL飽和NaHCO3溶液和50mL飽和NaCl溶液洗滌，分液。有機(jī)相分出，減壓濃縮，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯3.4g，收率79％，為淡黃色液體，20℃放置12h變?yōu)榈S色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.48(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),7.71(m,2H),7.90(m,1H).HRMS(ESI):Calcd for C11H11NO5:237.2110,Found 237.2105.
實(shí)施例2 3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備(1)
將3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.4g，0.01mol)溶解于甲醇(50mL)，并加入催化劑雷尼鎳0.5g；通入壓力1atm的氫氣，20℃下攪拌反應(yīng)8h，經(jīng)硅藻土過(guò)濾掉催化劑，濃縮，得到產(chǎn)物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯2.0g，收率96％，為棕色液體。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.31(t,J＝7.2Hz,3H),3.44(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),6.68(m,2H),7.30(m,1H),7.86(m,1H),8.77(brs,2H).MS(ESI):m/z＝207.0[M–H]–。
實(shí)施例3 4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯的制備(1)
將3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.8g，0.0087mol)溶解于甲苯(30mL)中，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(2.9g，0.025mol)，在回流溫度下反應(yīng)8h；反應(yīng)液冷至20℃，析出固體過(guò)濾后用乙醇與水等體積混合液洗滌(2mLx2次)，50℃烘干，用15mL乙酸乙酯與石油醚等體積混合液重結(jié)晶純化，得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯1.3g，收率70％，為類白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.29(t,J＝7.2Hz,3H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),7.42(m,1H),7.62(m,1H),7.71(m,1H),8.16(m,1H),8.55(s,1H),12.31(s,1H).MS(ESI):m/z＝218.2[M+H]+.
HPLC:柱：InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；檢測(cè)波長(zhǎng):220nm；流速:0.8mL/min；柱溫:30℃；進(jìn)樣量:1μL；溶劑:MeOH；濃度:0.2mg/mL；運(yùn)行時(shí)間:15min；流動(dòng)相A:水；流動(dòng)相B:甲醇；洗脫:流動(dòng)相A/流動(dòng)相B＝10/90:tR＝3.436min,純度:98.6％.
實(shí)施例4 4-羥基喹啉-3-甲酸的制備(1)
將4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g，0.0055mol)溶解于20mL乙醇中，向其中加入質(zhì)量體積濃度為0.1g/mL的氫氧化鈉水溶液(6.6mL，0.0165mol)，在回流條件下反應(yīng)3h；反應(yīng)液冷至20℃，加入4mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH等于4，析出固體，減壓回收溶劑乙醇10mL后，過(guò)濾出固體用乙醇與水等體積混合液洗滌(2mLx2次)，50℃烘干，得到4-羥基喹啉-3-甲酸0.96g，收率92％，為類白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.60(m,1H),7.82(m,2H),8.29(m,1H),8.88(s,1H),13.45(brs,1H),15.35(s,1H).
MS(ESI):m/z＝190.1[M+H]+.
HPLC:柱：InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；檢測(cè)波長(zhǎng):220nm；流速:0.8mL/min；柱溫:30℃；進(jìn)樣量:1μL；溶劑:MeOH；濃度:0.2mg/mL；運(yùn)行時(shí)間:15min；流動(dòng)相A:水；流動(dòng)相B:甲醇/甲酸＝100/0.1；洗脫:流動(dòng)相A/流動(dòng)相B＝10/90:tR＝4.075min,純度:97.8％.
由實(shí)施例1～4可見(jiàn)，反應(yīng)總收率達(dá)48.8％。
實(shí)施例5 3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備(2)
A：將鄰硝基苯甲酸(50.0g，0.3mol)和500mL乙腈混合，20℃攪拌，分批加入N,N-羰基二咪唑(53.3g，0.33mmol)，反應(yīng)5h。
B：取三口瓶，安裝溫度計(jì)，將丙二酸單乙酯鉀鹽(204g，1.2mol)加入到800mL乙腈中，機(jī)械攪拌。將MgCl2(31.4g，0.33mol)在15min內(nèi)分批加入，加入氯化鎂期間，反應(yīng)液溫度略微升高，控制溫度不超過(guò)35℃。加完后，在35℃下攪拌1h，然后冷卻到25℃，攪拌下慢慢滴加三乙胺(61.2g，0.6mol)，隨著三乙胺的加入，反應(yīng)液變稠，出現(xiàn)白色塊狀物。加完后反應(yīng)液繼續(xù)攪拌1h。
C:將A中反應(yīng)液加入B中，而后在20℃下攪拌1.5h。
D:向反應(yīng)液中滴加6mol/L鹽酸溶液，攪拌，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至2～5，保持反應(yīng)液溫度不超過(guò)25℃。加完后攪拌1h；減壓濃縮出乙腈800mL，然后加入1L二氯甲烷，再加入200mL水，攪拌，分液，有機(jī)相分別用500mL飽和NaHCO3溶液和500mL飽和NaCl溶液洗滌，分液。有機(jī)相分出，減壓濃縮，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯54.0g，收率76％，為淡黃色液體，20℃放置過(guò)夜變?yōu)榈S色固體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例1。
實(shí)施例6 3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備(2)
將3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(47.4g，0.2mol)溶解于四氫呋喃(800mL)，并加入催化劑5wt％鈀碳5g；通入壓力為2atm的氫氣，16℃下反應(yīng)12h，經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾掉催化劑，濃縮，得到產(chǎn)物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯39.4g，收率95％，為棕色液體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例2。
實(shí)施例7 4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯的制備(2)
將3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(20.7g，0.1mol)溶解于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(24.0g，0.2mol)，在120℃條件下反應(yīng)4h；反應(yīng)液冷至20℃，減壓濃縮掉溶劑，剩余物加入到200g冰水中，攪拌2h，析出固體過(guò)濾后用乙醇與水等體積混合液洗滌(30mLx2次)，50℃烘干，用160mL乙酸乙酯與石油醚等體積混合的混合液進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯15.4g，收率71％，為類白色固體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例3。
實(shí)施例8 4-羥基喹啉-3-甲酸的制備(2)
將4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(12g，0.055mol)加入到200mL乙醇中，然后加入質(zhì)量體積濃度為0.132g/mL的氫氧化鈉水溶液50mL，共含氫氧化鈉0.165mol，在回流條件下反應(yīng)4h，反應(yīng)液冷至20℃，加入4mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)pH等于4，析出固體，減壓回收溶劑乙醇150mL后，過(guò)濾出固體用乙醇與水等體積混合液洗滌(20mLx2次)，50℃烘干，得到4-羥基喹啉-3-甲酸9.6g，收率92％，為類白色固體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例4。
實(shí)施例9 3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備(3)
A：將鄰硝基苯甲酸(3.0g，18mmol)和30mL乙酸乙酯混合，20℃攪拌，分批加入N,N-羰基二咪唑(3.2g，19.8mmol)。反應(yīng)4小時(shí)。得微黃懸濁液。
B：取三口瓶將丙二酸單乙酯鉀鹽(15.3g，90mmol)加入到60mL乙腈中，攪拌。安裝溫度計(jì)，用大約15min將MgCl2(1.85g，19.44mmol)分批加入。反應(yīng)液溫度略微升高。加完后，在35℃下攪拌30min，然后冷卻到25℃，攪拌下慢慢滴加三乙胺(5.46g，54mmol，7.52mL)，隨著三乙胺的加入，反應(yīng)液變稠，出現(xiàn)白色塊狀物。加完后攪拌30min。
C:將A中反應(yīng)液加入B中。溫度略微升高。而后20℃下攪拌1.5小時(shí)。
D:劇烈攪拌下，滴加3mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2～5，同時(shí)保持反應(yīng)液溫度小于25℃，加完后攪拌20min，靜置，然后加入200mL乙酸乙酯萃取、分液處理，有機(jī)相分別用50mL飽和NaHCO3溶液和50mL飽和NaCl溶液洗滌，干燥后減壓濃縮，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯3.2g，收率71％，為淡黃色液體，20℃放置過(guò)夜變?yōu)榈S色固體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例1。
實(shí)施例10 3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備(3)
將3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.4g，0.01mol)溶解于50mL乙醇，并加入催化劑雷尼鎳0.8g；用氫氣袋通入氫氣，氫氣壓力為1.0～1.2atm，劇烈攪拌，于40～50℃下反應(yīng)2h，反應(yīng)液冷至20℃，經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾掉催化劑，濃縮，得到產(chǎn)物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯2.0g，收率96％，為棕色液體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例2。
實(shí)施例11 4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯的制備(3)
將3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.8g，0.0087mol)溶解于40mL乙二醇二甲醚中，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(3.5g，0.03mol)，在回流條件下反應(yīng)12h；反應(yīng)液冷至20℃，濃縮掉25g溶劑后，冰水浴攪拌，析出固體，過(guò)濾出固體用乙醇與水等體積混合液洗滌(2mLx2次)，50℃烘干，用15mL乙酸乙酯與石油醚等體積混合液洗滌，重結(jié)晶純化，得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯1.3g，收率70％，為類白色固體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例3。
實(shí)施例12 4-羥基喹啉-3-甲酸的制備(3)
將4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g，0.0055mol)溶解于30mL四氫呋喃中，向其中加入質(zhì)量體積濃度為0.1g/mL的氫氧化鉀水溶液(9.24mL，0.0165mol)，在回流條件下反應(yīng)4h；反應(yīng)液冷至20℃，減壓回收溶劑四氫呋喃20mL后，加入3mol/L的鹽酸，調(diào)節(jié)pH等于4，析出固體過(guò)濾后用乙醇與水等體積混合液洗滌(2mLx2次)，50℃烘干，得到4-羥基喹啉-3-甲酸0.95g，收率91％，為類白色固體。
譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例4。
需要指出的是，上述實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)目技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。