本發(fā)明屬于新藥物化合物領(lǐng)域，特別涉及一種噻唑橙苯乙烯衍生物及其制備方法和在制備抗耐藥菌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抗生素的廣泛使用(尤其是濫用)已導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性不斷增強(qiáng)，例如新型耐藥菌(俗稱“超級(jí)細(xì)菌”)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、多重耐藥金黃色葡萄球菌(MDRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)等相繼出現(xiàn)，并有流行趨勢(shì)。目前臨床上常用的抗菌藥物對(duì)耐藥性細(xì)菌幾乎無效，導(dǎo)致病人的死亡率逐年增加，因此迫切需要發(fā)展新型抗耐藥菌藥物。目前，一些新型藥物，如惡唑烷酮類、達(dá)托霉素和鏈陽(yáng)性菌素等藥物正在研制和開發(fā)之中。
FtsZ--細(xì)絲溫度敏感蛋白Z(filamentous temperature-sensitive protein Z)是介導(dǎo)耐藥性致病菌(MRSA和VRE)、肺結(jié)核菌(TB)和一般敏感菌等細(xì)菌分裂的關(guān)鍵蛋白。它幾乎存在于所有的細(xì)菌當(dāng)中，在形態(tài)上高度保守、不易變異；當(dāng)活性受到抑制時(shí)，細(xì)菌無法完成增殖分裂形成狹長(zhǎng)絲狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)菌死亡，是十分理想的抗菌藥物新靶點(diǎn)。近年來，深入的結(jié)構(gòu)與功能研究揭示，由于FtsZ與人類細(xì)胞分裂蛋白(微管蛋白Tubulin)蛋白序列差異明顯，因此有可能設(shè)計(jì)出選擇性作用于細(xì)菌FtsZ而不干擾宿主細(xì)胞的抑制劑。
噻唑橙苯乙烯類衍生物，可與核酸(DNA或RNA)、蛋白質(zhì)或其他大分子結(jié)構(gòu)非共價(jià)相互作用而使一種或幾種熒光性質(zhì)發(fā)生改變，可作為熒光探針用于生物檢測(cè)。但是，基于噻唑橙苯乙烯類衍生物開發(fā)抗耐藥菌藥物仍未見文獻(xiàn)報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種噻唑橙苯乙烯衍生物。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述噻唑橙苯乙烯衍生物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供上述噻唑橙苯乙烯衍生物在制備抗耐藥菌藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
一種噻唑橙苯乙烯衍生物，該噻唑橙苯乙烯衍生物具有如式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：
其中，R為R1為H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子數(shù)為1～6的烷基、C原子數(shù)為3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；R2為H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子數(shù)為1～6的烷基、C原子數(shù)為3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；R1和R2分別是苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ唬籜為Cl、Br、I或苯磺酸基；Y為C或N。
上述噻唑橙苯乙烯類衍生物的制備方法，包括以下操作步驟：將具有如式(a)所示結(jié)構(gòu)的甲基噻唑橙與反應(yīng)溶劑正丁醇混合，加入芳香醛類似物R-CHO和4–甲基哌啶，在130～135℃下反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，冷卻后抽濾，用正丁醇重結(jié)晶，即得具有如式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)的噻唑橙苯乙烯衍生物；
其中X為Cl、Br、I或苯磺酸基；
R為R1為H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子數(shù)為1～6的烷基、C原子數(shù)為3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；R2為H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子數(shù)為1～6的烷基、C原子數(shù)為3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；R1和R2分別是苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?；Y為C或N。
上述制備方法的反應(yīng)通式為：
上述噻唑橙苯乙烯類衍生物可應(yīng)用于制備抗耐藥菌藥物。
所述抗耐藥菌藥物是抗耐萬古霉素腸球菌的藥物。
所述抗耐藥菌藥物是抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的藥物。
所述抗耐藥菌藥物是抗耐藥性大腸桿菌的藥物。
所述抗耐藥菌藥物包含噻唑橙苯乙烯類衍生物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。
所述抗耐藥菌藥物為注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
本發(fā)明相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
(1)本發(fā)明的噻唑橙苯乙烯衍生物對(duì)多種耐藥菌具有顯著的抑制作用，特別對(duì)耐萬古霉素腸球菌(VRE)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有很強(qiáng)的抑制作用；
(2)本發(fā)明的噻唑橙苯乙烯衍生物對(duì)正常動(dòng)物細(xì)胞毒性較小，在制備抗生素藥物的應(yīng)用中安全性高；
(3)本發(fā)明的噻唑橙苯乙烯衍生物，其制備方法簡(jiǎn)單，原料價(jià)廉，制備為抗耐藥菌生素，具有很大的市場(chǎng)空間。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
稱取0.15mmol的于25ml的圓底燒瓶中，加入0.30mmol對(duì)羥基苯甲醛、1.5ml正丁醇和5滴4–甲基哌啶，130～135℃下反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，抽濾收集粗品，粗品用正丁醇重結(jié)晶，得到紫黑色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅱ)所示：
產(chǎn)率88％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(t,J＝17.8Hz,1H),8.04–7.82(m,3H),7.79–7.60(m,3H),7.49(d,J＝22.2Hz,3H),7.36(t,J＝18.0Hz,3H),6.87(d,J＝7.9Hz,2H),6.68(s,1H),3.98(d,J＝22.1Hz,3H),3.83(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ160.39(s),159.11(s),152.57(s),147.55(s),141.65(s),140.78(s),139.26(s),133.45(s),131.04(s),128.37(s),126.71(s),125.49(s),124.38(s),124.09(s),123.73(s),123.32(s),118.79(s),117.93(s),116.25(s),112.79(s),107.92(s),87.81(s),38.36(s),33.99(s).ESI-MS:[M–I]+(C27H23N2OS+)：理論值m/z 423.1，實(shí)際值：m/z 423.0；HPLC保留時(shí)間：2.18min。
實(shí)施例2：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紫紅色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅲ)所示：
產(chǎn)率83％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.68Hz,1H),8.08(d,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,3H),7.84(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(m,J＝9.5Hz,3H),7.65(s,1H),7.56(s,3H),7.45(t,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.27(s,3H),4.02(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.57(s),154.63(s),148.40(s),140.95(s),139.64(s),139.49(s),133.58(s),130.62(s),129.43(s),128.50(s),126.83(s),125.82(s),124.67(s),124.14(s),123.91(s),123.48(s),123.17(s),118.73(s),113.10(s),111.03(s),87.33(s),37.56(s),34.09(s).ESI-MS:[M–I]+(C27H22ClN2S+)：理論值m/z 441.1，實(shí)際值：m/z 441.0；HPLC保留時(shí)間：1.94min。
實(shí)施例3：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅棕色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅳ)所示：
產(chǎn)率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝29.3,10.1Hz,4H),7.94–7.89(m,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝19.6,11.2Hz,3H),7.54(d,J＝14.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(dd,J＝19.2,8.3Hz,3H),6.79(s,1H),4.07(s,3H),3.92(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.83(s),152.07(s),148.00(s),140.82(s),139.79(s),139.32(s),133.66(s),132.22(s),131.24(s),131.16(s),128.49(s),126.90(s),125.61(s),124.66(s),124.27(s),123.85(s),123.42(s),121.96(s),118.89(s),116.47(s),116.25(s),113.09(s),108.23(s),88.29(s),38.53(s),34.13(s).ESI-MS:[MI]+(C27H22FN2S+)：理論值m/z 425.1，實(shí)際值：m/z 425.0；HPLC保留時(shí)間：3.62min。
實(shí)施例4：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得褐色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅴ)所示：
產(chǎn)率84％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(dd,J＝14.8,8.3Hz,2H),7.99–7.89(m,3H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),7.51(s,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(s,1H),4.11(s,3H),3.96(s,3H),3.91(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.41(s),158.29(s),151.39(s),146.68(s),140.01(s),139.75(s),138.21(s),132.41(s),129.64(s),127.29(s),127.12(s),125.65(s),124.43(s),123.36(s),123.04(s),122.70(s),122.25(s),118.06(s),117.75(s),113.67(s),111.81(s),106.95(s),86.87(s),54.80(s),37.30(s),32.91(s).ESI-MS:[M–I]+(C28H25N2OS+)：理論值m/z 437.2，實(shí)際值：m/z 437.0；HPLC保留時(shí)間：2.95min。
實(shí)施例5：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅棕色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅵ)所示：
產(chǎn)率81％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.83–7.73(m,3H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(dd,J＝15.5,11.8Hz,2H),7.39(dd,J＝16.2,9.3Hz,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.52(s,1H),3.81(d,J＝12.7Hz,3H),3.74(s,3H),3.65(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.57(s),157.74(s),152.11(s),147.18(s),140.32(s),138.85(s),135.87(s),133.43(s),132.33(s),128.64(s),128.40(s),126.69(s),125.29(s),124.49(s),123.62(s),123.54(s),123.47(s),122.65(s),121.28(s),121.09(s),118.61(s),112.79(s),111.99(s),107.86(s),87.84(s),56.28(s),38.22(s),34.02(s).ESI-MS:[M–I]+(C28H25N2OS+)：理論值m/z 437.2，實(shí)際值：m/z 437.0；HPLC保留時(shí)間：3.14min。
實(shí)施例6：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅶ)所示：
產(chǎn)率82％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.75(dd,J＝9.7,5.6Hz,3H),7.63(dt,J＝15.6,9.9Hz,3H),7.43–7.34(m,3H),6.92(s,1H),4.17(s,3H),4.00(d,J＝8.1Hz,3H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.88(s),152.60(s),148.26(s),141.32(s),141.05(s),140.79(s),139.52(s),133.74(s),132.99(s),130.03(s),128.95(s),128.55(s),126.97(s),125.69(s),124.69(s),124.27(s),124.01(s),123.48(s),121.10(s),119.03(s),113.14(s),108.44(s),88.27(s),38.53(s),34.12(s),21.57(s).ESI-MS:[M–I]+(C28H25N2S+)：理論值m/z 421.2，實(shí)際值：m/z 421.2；HPLC保留時(shí)間：3.38min。
實(shí)施例7：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得褐色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅷ)所示：
產(chǎn)率79％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(t,J＝10.7Hz,1H),8.10(dd,J＝18.2,9.6Hz,2H),7.97–7.92(m,1H),7.74–7.68(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.60–7.51(m,3H),7.45(dd,J＝13.6,5.9Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),7.31(d,J＝15.2Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(d,J＝14.2Hz,3H),3.97(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.64(s),151.84(s),147.88(s),141.95(s),141.06(s),140.24(s),139.50(s),136.52(s),133.65(s),129.66(s),129.53(s),128.60(s),128.54(s),127.64(s),126.90(s),125.64(s),125.09(s),124.64(s),124.24(s),123.96(s),123.48(s),118.98(s),113.11(s),108.00(s),88.23(s),38.24(s),34.12(s).[M–I]+(C29H25N2S+)：理論值m/z 433.2，實(shí)際值：m/z 433.2；HPLC保留時(shí)間：1.70min。
實(shí)施例8：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅棕色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅸ)所示：
產(chǎn)率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(dd,J＝15.5,5.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(q,J＝8.4Hz,4H),7.33–7.23(m,4H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.38(s),153.65(s),147.23(s),140.96(s),139.40(s),136.84(s),133.30(s),128.29(s),126.47(s),125.49(s),125.13(s),124.14(s),123.92(s),123.80(s),123.38(s),123.26(s),121.71(s),120.70(s),118.78(s),114.21(s),113.98(s),113.05(s),112.54(s),107.63(s),87.39(s),38.20(s),33.84(s).[M–I]+(C29H24N3S+)：理論值m/z 446.2，實(shí)際值：m/z 446.1；HPLC保留時(shí)間：3.61min。
實(shí)施例9：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紫紅色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅹ)所示：
產(chǎn)率89％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.97–7.92(m,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.69–7.64(m,2H),7.63(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,3H),4.13(s,3H),3.94(s,3H),3.05(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.77(s),153.24(s),152.30(s),147.53(s),142.83(s),141.10(s),139.57(s),133.52–133.36(m),130.97(s),128.48–128.31(m),126.74–126.53(m),125.64–125.47(m),124.30(s),124.05(s),123.92(s),123.38(s),123.11(s),118.93(s),115.10(s),112.74(s),112.16(s),108.14–107.97(m),87.58(s),38.28(s),33.91(s).[M–I]+(C29H28N3S+)：理論值m/z 450.2，實(shí)際值：m/z 450.1；HPLC保留時(shí)間：5.44min。
實(shí)施例10：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅褐色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XI)所示：
產(chǎn)率90％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.06–8.02(m,1H),8.00–7.95(m,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.76–7.68(m,3H),7.64(s,1H),7.61–7.55(m,2H),7.42–7.35(m,3H),6.87(s,1H),4.13(s,3H),3.97(d,J＝3.7Hz,3H),2.56(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.81(s),152.50(s),148.16(s),142.08(s),141.04(s),140.86(s),139.51(s),133.71(s),132.08(s),129.41(s),128.54(s),126.94(s),126.07(s),125.67(s),124.68(s),124.26(s),123.98(s),123.44(s),120.95(s),119.01(s),113.11(s),108.42(s),38.53(s),34.11(s),14.77(s).[M–I]+(C28H25N2S2+)：理論值m/z 453.1，實(shí)際值：m/z 453.0；HPLC保留時(shí)間：3.45min。
實(shí)施例11：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得墨綠色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XII)所示：
產(chǎn)率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(t,J＝7.8Hz,1H),7.73–7.68(m,2H),7.59(dd,J＝13.5,7.0Hz,3H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(dd,J＝24.7,13.8Hz,3H),6.83–6.76(m,3H),4.09(d,J＝8.5Hz,3H),3.96(s,3H),3.00(d,J＝11.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.75(s),152.13(s),151.49(s),147.13(s),143.68(s),142.22(s),140.98(s),139.42(s),133.35(s),129.38(s),128.39(s),126.59(s),125.49(s),124.30(s),124.08(s),124.00(s),123.81(s),123.62(s),123.41(s),120.93(s),118.77(s),112.78(s),112.53(s),107.66(s),87.68(s),37.99(s),33.94(s).[M–I]+(C31H30N2S+)：理論值m/z 476.2，實(shí)際值：m/z 476.1；HPLC保留時(shí)間：4.89min。
實(shí)施例12：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅棕色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XIII)所示：
產(chǎn)率88％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.77(s,1H),8.66(d,J＝3.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝15.9Hz,1H),7.74(s,2H),7.67(d,J＝18.3Hz,1H),7.65–7.52(m,3H),7.41(s,1H),6.91(s,1H),4.16(s,3H),4.00(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.23(s),151.88(s),151.12(s),150.40(s),148.29(s),140.98(s),139.45(s),137.63(s),135.15(s),133.81(s),131.47(s),128.59(s),127.05(s),125.70(s),124.83(s),124.41(s),124.37(s),124.29(s),123.98(s),123.45(s),119.01(s),113.27(s),108.47(s),88.58(s),38.62(s),34.22(s).[M–I]+(C26H22N3S+)：理論值m/z 408.1，實(shí)際值：m/z 408.0；HPLC保留時(shí)間：1.97min。
實(shí)施例13：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紫色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XIV)所示：
產(chǎn)率87％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,2H),7.85(d,J＝15.8Hz,1H),7.73(t,J＝17.6Hz,4H),7.59(t,J＝10.7Hz,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.11(s,3H),3.98(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.90(s),151.68(s),148.25(s),140.85(s),139.37(s),135.67(s),134.83(s),134.75(s),133.87(s),132.23(s),130.11(s),129.89(s),128.67(s),128.48(s),127.11(s),125.98(s),125.67(s),124.94(s),123.97(s),123.19(s),118.98(s),113.33(s),108.68(s),88.78(s),38.68(s),34.31(s).[M–I]+(C27H21Cl2N2S+)：理論值m/z 475.1，實(shí)際值：m/z 475.0；HPLC保留時(shí)間：4.29min。
實(shí)施例14：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅褐色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XV)所示：
產(chǎn)率87％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.86–7.70(m,5H),7.63(d,J＝19.0Hz,3H),7.44–7.37(m,1H),6.92(s,1H),4.12(d,J＝30.4Hz,3H),4.01(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.57(s),154.63(s),148.40(s),140.95(s),139.64(s),139.49(s),133.58(s),130.62(s),129.43(s),128.50(s),126.83(s),125.82(s),124.67(s),124.14(s),123.91(s),123.48(s),123.17(s),118.73(s),113.10(s),111.03(s),87.33(s),37.56(s),34.09(s).[M–I]+(C27H22BrN2S+)：理論值m/z 487.1，實(shí)際值：m/z 486.9；HPLC保留時(shí)間：3.52min。
實(shí)施例15：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得黑色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XVI)所示：
產(chǎn)率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(t,J＝8.1Hz,2H),8.11–8.04(m,2H),8.01(d,J＝4.9Hz,3H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.75(t,J＝8.6Hz,2H),7.67(s,1H),7.65–7.56(m,3H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.8Hz,1H),4.20(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.99(s),152.42(s),148.28(s),141.24(s),141.06(s),139.55(s),134.15(s),133.77–133.75(m),133.39(s),133.34(s),130.41(s),129.05(s),128.89(s),128.56(s),128.30(s),127.90(s),127.44(s),126.99(s),125.73(s),124.72(s),124.58(s),124.32(s),124.05(s),123.52(s),122.55(s),119.06(s),113.19(s),108.54–108.49(m),88.44(s),38.63(s),34.18(s).[M–I]+(C31H25N2S+)：理論值m/z 457.2，實(shí)際值：m/z 457.0；HPLC保留時(shí)間：6.90min。
實(shí)施例16：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得紅褐色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XVII)所示：
產(chǎn)率89％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝6.7Hz,2H),7.58(s,3H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.65(s,1H),4.16(s,3H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.57(s),157.74(s),152.11(s),147.13(s),140.32(s),138.85(s),135.87(s),133.43(s),132.33(s),128.64(s),128.40(s),126.69(s),125.29(s),124.49(s),123.62(s),123.54(s),123.47(s),122.65(s),122.41(s),87.70(s),56.28(s),37.96(s),33.94(s).[M–I]+(C29H27N2O2S+)：理論值m/z 467.2，實(shí)際值：m/z 467.0；HPLC保留時(shí)間：5.72min。
實(shí)施例17：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得磚紅色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XVIII)所示：
產(chǎn)率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝7.5Hz,1H),7.94(d,J＝6.7Hz,2H),7.76(dd,J＝23.3,12.3Hz,3H),7.67(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.56–7.47(m,3H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.15(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.06(s),152.47(s),148.36(s),141.20(s),141.05(s),139.54(s),135.70(s),133.77(s),130.71(s),129.43(s),128.90(s),128.56(s),126.99(s),125.73(s),124.74(s),124.33(s),124.04(s),123.48(s),122.35(s),119.03(s),113.20(s),108.58(s),88.43(s),38.58(s),34.19(s).[M–I]+(C28H25N2S+)：理論值m/z 407.2，實(shí)際值：m/z 407.0；HPLC保留時(shí)間：3.21min。
實(shí)施例18：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本實(shí)施例的制備方法除了用代替對(duì)羥基苯甲醛外，其余同實(shí)施例1，最后得墨綠色固體粉末化合物為噻唑橙苯乙烯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XIX)所示：
產(chǎn)率87％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(t,J＝9.5Hz,2H),7.98–7.93(m,1H),7.70(dd,J＝15.8,7.2Hz,4H),7.61–7.56(m,1H),7.55–7.49(m,2H),7.42–7.37(m,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,4H),7.27(s,1H),6.85(s,1H),4.08(s,3H),3.97(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.19(s),161.73(s),159.63(s),151.82(s),147.89(s),141.86(s),141.05(s),139.49(s),138.96(s),133.64(s),133.20(s),133.17(s),129.74(s),129.66(s),128.53(s),128.44(s),126.89(s),125.63(s),124.99(s),124.62(s),124.23(s),123.96(s),123.47(s),118.93(s),116.60(s),116.38(s),113.09,108.01,88.24(s),38.23(s),34.14(s).[M–I]+(C29H24FN2S+)：理論值m/z 451.2，實(shí)際值：m/z 451.0；HPLC保留時(shí)間：1.71min。
實(shí)施例19：應(yīng)用微量肉湯稀釋法測(cè)定噻唑橙苯乙烯類衍生物的MIC(μg/mL)值。
1、抗菌藥物和培養(yǎng)基制備：將待測(cè)化合物溶于DMSO配制成濃度為38.4mg/mL的儲(chǔ)備液，過濾除菌備用。配好的MH肉湯培養(yǎng)基高壓蒸汽滅菌30min，冷卻后待用。
2、種板：菌懸液酶標(biāo)儀600nm測(cè)菌濃度，MH肉湯稀釋至濃度相當(dāng)于0.5麥?zhǔn)媳葷峁?含菌量0.5×108個(gè)/mL)，向96孔板中每孔加150μL菌液，待用。
3、加藥：96孔板中1列與12列不加藥，為空白對(duì)照。向2列孔中加入3μL藥液，再補(bǔ)充147μL菌液，充分混勻后吸取150μL混合液至3列，再次充分混勻后吸取150μL混合液至4列，重復(fù)至11列時(shí)吸取150μL混合液棄掉，使2孔至11孔藥物濃度分別為384、192、96、48、24、12、6、3、1.5、0.75μg/mL。DMSO為溶劑對(duì)照，甲氧西林為陽(yáng)性對(duì)照。
4、孵育：將96孔板置37℃恒溫培養(yǎng)箱孵育24h。
5、結(jié)果判斷：以小孔內(nèi)完全抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為MIC。當(dāng)空白對(duì)照孔(即不含抗生素)內(nèi)細(xì)菌明顯生長(zhǎng)試驗(yàn)才有意義。
微量肉湯稀釋法中使用的細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌ATCC 29247、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌ATCC 33591、表皮葡萄球菌ATCC 12228、腸球菌ATCC 29212、耐萬古霉素腸球菌ATCC 700221、大腸桿菌ATCC 25922和耐藥性大腸桿菌ATCC BAA-2469。選擇部分具有代表性的化合物(實(shí)施例1-18所得噻唑橙苯乙烯衍生物)，采取以上方法進(jìn)行抗菌測(cè)試，化合物最小抑菌濃度以MIC表示，結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明，本發(fā)明的噻唑橙苯乙烯類衍生物在體外能抑制多種耐藥菌的繁殖，可用于制備抗耐藥菌的抗生素藥物。
表2噻唑橙苯乙烯衍生物對(duì)3種耐藥菌的體外抑菌活性
上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。