本發(fā)明涉及食品制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物在制備預(yù)防或治療高血壓及相關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心腦血管疾病，是全球最大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)WHO分析，到2020年，因高血壓誘發(fā)的死亡位居所有非感染疾病死亡的第1位。調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)18歲以上成人高血壓患病率為18.8％，估計(jì)目前我國(guó)約有2億高血壓患者，每10個(gè)成年人中就有2人患有高血壓，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5。在我國(guó)高血壓人群中，絕大多數(shù)是輕、中度高血壓(占90％)，輕度高血壓占60％以上。然而，我國(guó)人群正常血壓(<120/80mmHg)所占比例不到1/2。血壓正常高值水平人群占總成年人群的比例不斷增長(zhǎng)，尤其是中青年，已經(jīng)從1991年的29％增加到2002年的34％，是我國(guó)高血壓患病率持續(xù)升高和患病人數(shù)劇增的主要來(lái)源。估計(jì)我國(guó)每年新增高血壓患者1000萬(wàn)人。2007年全球沙坦類藥物的銷售額達(dá)到了194億美元，占據(jù)了全球藥品市場(chǎng)的2.72％。沙坦類藥物通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ受體阻斷循環(huán)和局部組織中的血管緊張素所致的動(dòng)脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感增加等效應(yīng)從而起到降低血壓的作用。另外通過(guò)降低腎小管水、鈉重吸收及逆轉(zhuǎn)心臟和血管平滑肌的增生而達(dá)到降壓作用。對(duì)高血壓治療效果較好，市場(chǎng)前景良好。
小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR 含量最高，占5.2-7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效。以往多認(rèn)為口服后不易吸收，對(duì)痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌引起的腸道感染、眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等有效，臨床主要用于腸道感染的治療。隨著研究的深入，近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常、舒張血管、保護(hù)心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。
鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡管，沙坦類、小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高沙坦類藥物和小檗堿的生物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法及用途，該類衍生物具有多種價(jià)值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是單官能團(tuán)藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)高血壓大鼠血壓作用。其主要作用體現(xiàn)在能阻斷各種途徑產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ與其特殊受體結(jié)合，從而減弱或阻斷其升壓作用。本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：
其特征在于式(I)中，其中m、n為1-10的整數(shù)； X為C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一種；Z為F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子；R為
中的一種。
所述的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟：
(1)將鹽酸小檗堿脫9位甲基制備小檗紅堿；
(2)向步驟(1)所得的小檗紅堿與醚化制備化合物
(3)向步驟(2)所得的小檗紅堿醚化物與縮合制備式(I)化合物。所述的步驟(2)結(jié)構(gòu)式中，m、n為1-10的整數(shù)，X為C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一種，Y為F、Cl、Br、I，Z為F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子。
所述的步驟(3)結(jié)構(gòu)式中，R為
中的一種。
所述的式(I)化合物經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優(yōu)選口服制劑。
所述的式(I)化合物經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于預(yù)防和治療高血壓。
具體實(shí)施方式
通過(guò)以下實(shí)施例以更好的說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1
a)小檗紅堿的合成
向250mL圓燒瓶中加入小檗堿7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃條件下加熱約30min，黃色固體逐漸變暗紅色，真空干燥器中冷卻至室溫，硅膠柱層析純化，得暗紅色粉末4.7g，收率75％。
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
在25mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿3.2g(10mmol)，加入30mLDMF溶解，70℃加熱，加入2-溴乙醇4.4g(20mmol)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入100mL無(wú)水乙醚，析出固體，過(guò)濾，硅膠柱層析純化，得9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽3.3g，收率76％
c)依普沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入425mg(1mmol)依普沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽446mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得依普沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿658mg，收率85％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C44H42N3O8S+for 773.28found773.27。
實(shí)施例2
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)纈沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入436mg(1mmol)纈沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽446mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得纈沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿659mg，收率86％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C45H47N6O7+for 784.35found784.35。
實(shí)施例3
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)坎地沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入440mg(1mmol)坎地沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽446mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得坎地沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿694mg，收率88％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C45H38N7O7+for789.28found789.28。
實(shí)施例4
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)替米沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入515mg(1mmol)替米沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽446mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得替米沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿694mg，收率87％。ESI-MS(M+H)+ m/z calcd C54H48N5O6+for863.36found863.37。
實(shí)施例5
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)阿齊沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入515mg(1mmol)阿齊沙坦，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽456mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得阿齊沙坦-9-O-乙酸酯小檗堿694mg，收率83％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C46H38N5O9+for805.27found805.27。
實(shí)施例6 9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的降血壓作用
降血壓實(shí)驗(yàn)：選取自發(fā)性高血壓大鼠200只，適應(yīng)性養(yǎng)1周，單次灌胃給藥，用Softron智能無(wú)創(chuàng)血壓計(jì)檢測(cè)大鼠血壓。選取血壓值為125-190mmHg的大鼠為造模成功大鼠，然后將造模成功的大鼠分為7組(每組10只)。給藥組，灌喂試驗(yàn)藥物(8mg/Kg)；連續(xù)灌喂15天后，測(cè)定大鼠血壓高低。
降血壓實(shí)驗(yàn)結(jié)果
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物降糖效果明顯優(yōu)于小檗堿單體。