本發(fā)明屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種格列吡嗪結(jié)晶的制備方法。

背景技術(shù)：

格列吡嗪（Glipizide）的化學(xué)名為1-環(huán)己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，分子式為C₂₁H₂₇N₅O₄S, 分子量為445.54，CAS號(hào)為29094-61-9，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示。

格列吡嗪是第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥物的一種，主要用于促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，尤其是促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，具有降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白的功效。此外，格列吡嗪還可用于改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率。其常見(jiàn)藥用劑型為片劑、膠囊、控釋片等。市售格列吡嗪片為2.5mg和5mg規(guī)格。

格列吡嗪最早由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)，并于2010年在我國(guó)上市其緩控釋劑型產(chǎn)品。雖然格列吡嗪在國(guó)內(nèi)早有生產(chǎn)，但國(guó)產(chǎn)格列吡嗪原料藥外觀呈粉末狀（如圖1），無(wú)光澤，粒度小，主粒度（D₅₀）僅3微米左右（如圖2），普遍存在顯著的粉體靜電吸附現(xiàn)象、顆粒流動(dòng)性差等問(wèn)題，不僅影響其過(guò)濾干燥等生產(chǎn)環(huán)節(jié)，而且嚴(yán)重增加了其片劑加工的生產(chǎn)壓力。格列吡嗪上述問(wèn)題的存在很大程度上是由于沒(méi)有采用合適的精制結(jié)晶方法。造成這種現(xiàn)象的原因是，過(guò)去人們往往過(guò)多關(guān)注其合成過(guò)程（CN104177302B、CN104086490A）以及處方工藝（CN102133205B、CN104739795A）的優(yōu)化與調(diào)控，對(duì)其結(jié)晶工藝研究甚少關(guān)注或基于保密原因很少報(bào)道。

專(zhuān)利CN105399692A報(bào)道的格列吡嗪晶型制備方法雖然在一定程度上改善了格列吡嗪的粉體流動(dòng)性，但其制備方法較為繁瑣，涉及球磨及懸浮轉(zhuǎn)晶等非常見(jiàn)精制結(jié)晶手段，其相應(yīng)的過(guò)程參數(shù)不易控制，對(duì)原料純度要求高，不具備精制提純作用，易產(chǎn)生混晶現(xiàn)象，不適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。專(zhuān)利CN102993106B采用三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、水混合溶劑精制格列吡嗪不僅具有溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)，而且廢液處理困難，溶劑回收成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：提供一種格列吡嗪結(jié)晶的制備方法。

本發(fā)明為得到一種粉體流動(dòng)性能好、靜電吸附小的格列吡嗪產(chǎn)品，對(duì)其精制結(jié)晶工藝進(jìn)行了系統(tǒng)研究，最終得到一種主粒度（D₅₀）在10-20微米范圍，且分布均勻的格列吡嗪結(jié)晶產(chǎn)品，其粉體流動(dòng)性能好且靜電吸附小。

由于格列吡嗪是小規(guī)格的制劑，試驗(yàn)證明雖然增大粒度，可以改善粉體靜電吸附現(xiàn)象、顆粒流動(dòng)性差等問(wèn)題，但是，粒度大到一定程度，又不利于制劑含量均勻度的控制。試驗(yàn)證明主粒度（D₅₀）為10-20微米，有利于制劑質(zhì)量的控制。

技術(shù)方案

本發(fā)明技術(shù)方案是：一種主粒度（D₅₀）在10-20微米范圍的格列吡嗪結(jié)晶的制備方法，其特征在于：

第一步 將格列吡嗪加入異丙醇混合溶劑中，溶液固液比為0.05 g/ml～0.1 g/ml，在40～45℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30～60分鐘。

所述的異丙醇混合溶劑為異丙醇和水、丙酮、乙腈、正丁醇的一種或幾種的混合溶劑,其中異丙醇在混合溶劑中的體積分?jǐn)?shù)為5%～15%。

第二步 加入稀堿液調(diào)節(jié)溶液pH至8～9，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6～7，加入晶種，養(yǎng)晶1～2h，然后降溫至5～10℃，養(yǎng)晶1～3h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用洗滌溶劑洗滌濾餅，將產(chǎn)品進(jìn)行干燥，得到大粒度格列吡嗪產(chǎn)品。

所述的稀堿液為碳酸氫鈉水溶液的摩爾濃度為0.001mol/L～0.01mol/L。

所述的鹽酸溶液濃度摩爾濃度為0.1mol/L～1mol/L。

所述的加入晶種用量為原料重量的5‰～1%。

所述洗滌溶劑為乙醇或乙酸乙酯。

所述的干燥條件是40～50℃溫度，真空度為0.06MPa～0.09MPa，干燥時(shí)間5～12小時(shí)。

有益效果：

本發(fā)明提供了一種主粒度（D₅₀）在10-20微米范圍格列吡嗪結(jié)晶制備方法，其產(chǎn)品HPLC含量達(dá)到99.3%以上，晶體不聚集，粒度大，主粒度（D₅₀）在10微米以上，粒度分布均勻，結(jié)晶過(guò)程的單程摩爾收率在87%以上。本發(fā)明提供的格列吡嗪晶體，其晶形完整，粒度大，晶漿易過(guò)濾、洗滌和干燥，工藝操作的勞動(dòng)強(qiáng)度低。

附圖說(shuō)明

圖1：格列吡嗪原產(chǎn)品的晶體照片（放大40倍）；

圖2：格列吡嗪原產(chǎn)品的粒度分布圖；

圖3：大粒度格列吡嗪的晶體照片（放大40倍）；

圖4：大粒度格列吡嗪的粒度分布圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將5g格列吡嗪加入盛有100mL異丙醇和水混合溶劑（體積比為5:95）的容器中，在40℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，加入0.01mol/L的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH為8，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，加入1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為7，加入0.05g晶種，養(yǎng)晶1h，然后降溫至10℃，養(yǎng)晶3h后抽濾，用乙醇洗滌濾餅，在40℃下真空度為0.09MPa的條件下干燥5h。最終產(chǎn)品摩爾收率為87.5%，HPLC純度為99.85%。所得產(chǎn)品的晶習(xí)為棒狀（如圖3所示），主粒度（D₅₀）為10.92微米(如圖4所示)。

實(shí)施例2

將5g格列吡嗪加入盛有50mL異丙醇和丙酮混合溶劑（體積比為3:17）的容器中，在45℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，加入0.001mol/L的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，加入0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為6，加入0.03g晶種，養(yǎng)晶2h，然后降溫至5℃，養(yǎng)晶1h后抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，在50℃下真空度為0.06MPa的條件下干燥12h。最終產(chǎn)品摩爾收率為88.7%，HPLC純度為99.88%。所得產(chǎn)品的晶習(xí)為棒狀，主粒度（D₅₀）為12.35微米。

實(shí)施例3

將10g格列吡嗪加入盛有50mL異丙醇和乙腈混合溶劑（體積比為1:10）的容器中，在43℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，加入0.005mol/L的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH為8.5，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，加入0.3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為6，加入0.05g晶種，養(yǎng)晶1.5h，然后降溫至5℃，養(yǎng)晶2h后抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，在50℃下真空度為0.06MPa的條件下干燥12h。最終產(chǎn)品摩爾收率為88.7%，HPLC純度為99.88%。所得產(chǎn)品的晶習(xí)為棒狀，主粒度（D₅₀）為14.05微米。

實(shí)施例4

將8g格列吡嗪加入盛有100mL異丙醇和正丁醇混合溶劑（體積比為1:9）的容器中，在40℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，加入0.01mol/L的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH為8，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，加入0.8mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為6.5，加入0.06g晶種，養(yǎng)晶2h，然后降溫至7℃，養(yǎng)晶2h后抽濾，用乙醇洗滌濾餅，在45℃下真空度為0.08MPa的條件下干燥8h。最終產(chǎn)品摩爾收率為88.6%，HPLC純度為99.91%。所得產(chǎn)品的晶習(xí)為棒狀，主粒度（D₅₀）為10.46微米。

實(shí)施例5

將5g格列吡嗪加入盛有100mL異丙醇和乙腈、水混合溶劑（體積比為1:3:6）的容器中，在45℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，加入0.001mol/L的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH為9，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，加入0.5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH為6.5，加入0.04g晶種，養(yǎng)晶1.5h，然后降溫至5℃，養(yǎng)晶2.5h后抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，在40℃下真空度為0.06MPa的條件下干燥12h。最終產(chǎn)品摩爾收率為89.3%，HPLC純度為99.86%。所得產(chǎn)品的晶習(xí)為棒狀，主粒度（D₅₀）為19.92微米。

本發(fā)明公開(kāi)和提出的大粒度格列吡嗪結(jié)晶制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改變?cè)?、工藝參?shù)等環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過(guò)較佳實(shí)施例子進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和產(chǎn)品進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。