本發(fā)明屬于材料科學技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種光動力治療用光敏劑，具體涉及一種酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑及制備方法。

背景技術(shù)：

光動力治療是治療癌癥的一種重要方法。光動力治療需要三個因素：光、氧、光敏劑，其中光敏劑在光動力治療中起到舉足輕重的作用，利用化學的方法快速便捷合成具有高效作用的光敏劑有著重要的意義。傳統(tǒng)光敏劑由于（1）水溶性較差、（2）對紅光吸收較弱，導致對組織的穿透能力有限、（3）組成復雜、（4）體內(nèi)停留時間過長，皮膚光毒性較大等原因。這些缺點極大的限制了光敏劑在光動力治療領(lǐng)域內(nèi)的治療療效和廣泛應用。為此設(shè)計合成的一種新型光敏劑，有著重要的意義。本專利設(shè)計合成的光敏劑具有水溶性好，對紅光有較強的吸收等優(yōu)點，可利用六步常規(guī)化學反應以及簡單的提純方法得到目標分子，其在光動力治療領(lǐng)域內(nèi)有著潛在應用價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

現(xiàn)有光敏劑在光動力治療中存在的水溶性較差、對近紅外區(qū)域光吸收較弱、合成步驟繁瑣且提純困難等問題，本發(fā)明設(shè)計合成了一種新型水溶性、在近紅外區(qū)域有吸收的BODIPY光敏劑，具備水溶性好且對近紅外區(qū)域的光有較強吸收等優(yōu)點。同時，本發(fā)明還提供了該BODIPY光敏劑的制備方法，合成迅速提純簡單。

本發(fā)所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：

一種酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑，其結(jié)構(gòu)如式（Ⅰ）所示：

本發(fā)明上述酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑的制備方法，步驟包括：

1）丁香醛在酸性條件下水解得3,4,5-三羥基苯甲醛；2）三甘醇單甲醚與對甲苯磺酸磺酰化反應得磺?；a(chǎn)物；3）3,4,5-三羥基苯甲醛與磺酰化產(chǎn)物反應制含有聚醚鏈的聚醚苯甲醛；4）2,4-二甲基吡咯、4-N,N-二甲基苯甲醛、三氟化硼乙醚、三乙胺、二氯二氰基苯醌反應制BODIPY；5）BODIPY與N-碘代丁二酰亞胺反應制二碘代BODIPY；6）二碘代BODIPY與聚醚苯甲醛反應制酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑。

上述酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑的制備方法（合成路線如圖1所示），具體步驟為：

（1）丁香醛在酸性條件下水解得3,4,5-三羥基苯甲醛：將丁香醛溶解于1,2-二氯乙烷，攪拌均勻，冷卻至0℃，然后加入無水三氯化鋁，攪拌30 min后，恒壓滴加吡啶，滴加時間15～25 min，之后90℃回流反應3～5 h，冷卻至0℃，3 mol/L鹽酸中和至pH為7，乙酸乙酯萃取，再用冰水洗5次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得到棕色固體，柱層析分離，用水重結(jié)晶，得到針狀淺白色固體，即3,4,5-三羥基苯甲醛，備用；

（2）三甘醇單甲醚與對甲苯磺酸磺酰化反應得磺?；a(chǎn)物：將三甘醇單甲醚溶解于四氫呋喃，攪拌均勻，保持0℃，加入氫氧化鈉水溶液，攪拌均勻，然后恒壓滴加對甲苯磺酰氯-四氫呋喃溶液，滴加時間1.5～2.5 h，滴加完之后，室溫攪拌12 h，用濃度為3 mol/L的鹽酸中和至pH為7，再用二氯甲烷萃取，水洗三次后，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得到無色油狀產(chǎn)物，即磺酰化產(chǎn)物，備用；

（3）3,4,5-三羥基苯甲醛與磺?；a(chǎn)物反應制含有聚醚鏈的聚醚苯甲醛：取N,N-二甲基甲酰胺，通氮氣30 min后，向其中加入步驟（1）制得的3,4,5-三羥基苯甲醛，再加入步驟（2）制得的磺?；a(chǎn)物和碳酸鉀，攪拌均勻，加熱至70～110℃反應17～23 h；冷卻至室溫后，用二氯甲烷萃取，質(zhì)量分數(shù)為50%的氯化鈉水溶液洗10次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，200～300目硅膠柱層析分離得到淺棕色油狀液體，即聚醚苯甲醛，備用；

（4）2,4-二甲基吡咯、4-N,N-二甲基苯甲醛、三氟化硼乙醚、三乙胺、二氯二氰基苯醌反應制得BODIPY：取200 mL二氯甲烷，通氮氣30 min，依次加入4-N,N-二甲基苯甲醛、2,4-二甲基吡咯和三滴三氟乙酸，通氮氣室溫攪拌10～12 h，再向反應體系加入二氯二氰基苯醌，攪拌反應0.8～1.2 h，冷卻至0℃后，加入三乙胺，攪拌15 min后，用8～12 min恒壓滴加三氟化硼乙醚，之后再氮氣保護0℃攪拌反應10 h，反應液用二氯甲烷萃取，然后用質(zhì)量分數(shù)的50%氯化鈉水溶液洗滌5次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，200～300目硅膠柱層析分離，得到橙色固體，用乙醇重結(jié)晶，即BODIPY，備用；

（5）BODIPY與N-碘代丁二酰亞胺反應制二碘代BODIPY：將步驟（4）制備的BODIPY溶解于二氯甲烷中，然后加入N-碘代丁二酰亞胺，攪拌均勻，室溫、避光反應4.5～5.5 h，反應后減壓蒸餾除去溶劑，200～300目硅膠柱層析分離，得紅色固體，即二碘代BODIPY，備用；

（6）二碘代BODIPY與聚醚苯甲醛反應制酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑：取無水甲苯，通氮氣30 min，加入步驟（5）制備的二碘代BODIPY，再加入步驟（3）制備的聚醚苯甲醛，然后加入對甲苯磺酸或者乙酸，最后加入哌啶，在氮氣保護下，加熱至130～150℃攪拌反應6～8 h，冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，水洗3次后，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，柱層析分離，得到灰綠色油狀液體，即酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑。

步驟（1）中，所述的丁香醛與無水三氯化鋁、吡啶摩爾比為：0.5～1.5：4.0～6.0：8.0～12.0；優(yōu)選1.0：5.0：10.0；所述的丁香醛溶解于1,2-二氯乙烷濃度為18～22g/L，優(yōu)選20 g/L；

步驟（1）中，所述的吡啶，滴加時間優(yōu)選20 min；回流反應時間優(yōu)選4 h。

步驟（2）中，所述的三甘醇單甲醚與對甲苯磺酰氯、氫氧化鈉摩爾比為1.0：0.94～1.06：1.5～2.5，優(yōu)選1：1.05：2；所述三甘醇單甲醚溶解于四氫呋喃濃度為0.65～0.85g/mL，優(yōu)選0.7 g/mL；

步驟（2）中，所述的氫氧化鈉水溶液濃度為0.1～0.2 g/ mL；所述的對甲苯磺酰氯-四氫呋喃溶液濃度優(yōu)選0.3 g/mL。

步驟（3）中，所述的3,4,5-三羥基苯甲醛與磺?；a(chǎn)物、碳酸鉀的摩爾比為1.0：3.0～5.0：6.0～10.0，優(yōu)選1.0：4.0：8.0；3,4,5-三羥基苯甲醛在N,N-二甲基甲酰胺濃度為8～12g/L；

步驟（3）中，反應溫度優(yōu)選90℃，時間優(yōu)選20 h。

步驟（4）中，所述的4-N,N-二甲基苯甲醛與2,4-二甲基吡咯、二氯二氰基苯醌、三乙胺、三氟化硼乙醚的摩爾比為1.0：2.0～3.0：2：25：31；4-N,N-二甲基苯甲醛在二氯甲烷中濃度為4.5～5.5g/L；

步驟（4）中，在加入三氟化硼乙醚之前反應溫度降至0℃以下。

步驟（5）中，所述的BODIPY與N-碘代丁二酰亞胺摩爾比為1.0：1.7～2.3，優(yōu)選1.0：2.05；BODIPY于二氯甲烷中溶解濃度為3.5～4.5g/L。

步驟（6）中，二碘代BODIPY與聚醚苯甲醛、對甲苯磺酸或乙酸、哌啶的摩爾比為10:30±5:8±4:3，優(yōu)選10：30：8：3；二碘代BODIPY在無水甲苯中濃度為4.8～5.2g/L；

步驟（6）中，所述對甲苯磺酸或者乙酸，優(yōu)選對甲苯磺酸；

步驟（6）中，所述的反應，時間優(yōu)選7 h，溫度優(yōu)選140℃。

本發(fā)明設(shè)計合成了一種新型水溶性、在近紅外區(qū)域有吸收的BODIPY光敏劑，具備水溶性好且對近紅外區(qū)域的光有較強吸收。本發(fā)明制備方法通過合理的設(shè)計投料當量比，使得三甘醇單甲醚與對甲苯磺酸磺?；磻恍枰腿?、洗滌等簡單處理就能夠得到目標產(chǎn)物；通過用乙醇重結(jié)晶的方法，得到高純品BODIPY；通過合理的溫度調(diào)控使目標分子相對高產(chǎn)率的合成出來。本發(fā)明具有操作簡單、便捷、安全等明顯優(yōu)勢。所制備的光敏劑能夠溶于水，且其最大吸收峰在655 nm，最大發(fā)射峰在710 nm；且其發(fā)光強度隨著三氟乙酸的加入逐漸增強。

附圖說明

圖1為本發(fā)明酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑的合成路線；

圖2為實施例19制備的酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑在水中的紫外可見吸收光譜圖；

圖3為實施例19制備的酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑在二甲基亞砜中的紫外可見吸收光譜圖；

圖4 為實施例19制備的酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑光敏劑在二甲基亞砜中逐漸加入三氟乙酸的發(fā)射光譜圖。

具體實施方式

為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一些具體的實施例。這些實施例均為例證性的，僅用來對本發(fā)明進行具體的描述，不應當理解為對本發(fā)明的限制。

實施例1：

丁香醛在酸性條件下水解得3,4,5-三羥基苯甲醛

稱取2.0 g丁香醛于250 mL兩口燒瓶中，加入約100 mL 1,2-二氯乙烷，攪拌均勻，冷卻至0℃，加入7.3 g無水三氯化鋁，攪拌30 min后，用20 min用恒壓滴液漏斗加入8.7 g吡啶，之后90℃回流反應4 h。冷卻至0℃后，用3 mol/L鹽酸中和至中性，用約250 mL乙酸乙酯萃取，冰水水洗5次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得到棕色固體，用200-300目硅膠柱層析分離得到0.83 g產(chǎn)物，產(chǎn)率49%。用水對所得產(chǎn)物進行重結(jié)晶，得到針狀淺白色固體。¹H NMR (400 MHz, Acetone-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 6.99 (s, 2H).

實施例2：

同實施例1，區(qū)別是丁香醛與無水三氯化鋁、吡啶摩爾比為1.5：6.0：12.0，反應產(chǎn)率為40%。

實施例3：

同實施例1，區(qū)別是丁香醛與無水三氯化鋁、吡啶摩爾比為1：8：16，反應產(chǎn)率為32%。

實施例4：

同實施例1，區(qū)別是回流反應時間5 h，反應產(chǎn)率為37%。

實施例5

三甘醇單甲醚與對甲苯磺酸磺酰化反應得磺?；a(chǎn)物

將5.0 g三甘醇單甲醚加入到250 mL兩口圓底燒瓶中，加入20 mL四氫呋喃，攪拌均勻，保持0℃；取2.0 g氫氧化鈉，用20 mL水溶解后加入到反應體系中，攪拌均勻；稱取6.0 g對甲苯磺酰氯，用約20 mL四氫呋喃溶解后用恒壓滴液漏斗2 h緩慢滴加至反應體系，滴加完之后，室溫攪拌12 h。將反應體系用1 mol/L鹽酸中和至中性，用約150 mL二氯甲烷萃取，水洗三次，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到無色油狀產(chǎn)物8.5 g，產(chǎn)率為78%。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.30 (d, 2H), 4.20 - 4.12 (t, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 6H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).

實施例6：

同實施例5，區(qū)別是反應時間8 h，產(chǎn)率65%。

實施例7：

同實施例5，區(qū)別是三甘醇單甲醚與對甲苯磺酰氯、氫氧化鈉摩爾比為1.0：1.6：2.5，反應產(chǎn)率70%。

實施例8：

同實施例5，區(qū)別是三甘醇單甲醚與對甲苯磺酰氯、氫氧化鈉摩爾比為1.0：0.994：1.5，反應產(chǎn)率65%。

實施例9：

3,4,5-三羥基苯甲醛與磺?；a(chǎn)物反應制含有聚醚鏈的聚醚苯甲醛

取100 mL N,N-二甲基甲酰胺于250 mL兩口燒瓶中，通氮氣除氣30 min后，加入（1）制得的3,4,5-三羥基苯甲醛1.0 g，再加入步驟（2）制得的磺?；a(chǎn)物6.2 g和碳酸鉀8.0 g，攪拌均勻，加熱至90℃反應23 h。冷卻至室溫，用約250 mL二氯甲烷萃取，用質(zhì)量分數(shù)為50%的氯化鈉水溶液洗滌10次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，200-300目硅膠柱層析分離得到淺棕色油狀液體3.0 g，產(chǎn)率為79%。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.81 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 4H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 6H), 3.68 - 3.60 (m, 12H), 3.55 - 3.51 (m, 6H), 3.37 (s, 9H).

實施例10：

同實施例9，區(qū)別是3,4,5-三羥基苯甲醛與磺?；a(chǎn)物、碳酸鉀的摩爾比為1.0：3.0：6.0，反應產(chǎn)率69%。

實施例12：

同實施例9，區(qū)別是3,4,5-三羥基苯甲醛與磺酰化產(chǎn)物、碳酸鉀的摩爾比為1.0：5.0：10.0，反應產(chǎn)率73%。

實施例13：

同實施例9，區(qū)別是反應溫度110℃，反應產(chǎn)率65%。

實施例14：

2,4-二甲基吡咯、4-N,N-二甲基苯甲醛、三氟化硼乙醚、三乙胺、二氯二氰基苯醌反應制BODIPY

取約200 mL二氯甲烷于500 mL的兩口燒瓶內(nèi)，通氮氣除氣30 min，加入1.0 g 4-N,N-二甲基苯甲醛，1.3 g 2,4-二甲基吡咯，三滴三氟乙酸，通氮氣室溫攪拌12 h。再向反應體系加入3.0 g二氯二氰基苯醌，攪拌反應2 h，加入10 mL三乙胺，攪拌15 min后，用恒壓滴液漏斗緩慢加入10 mL三氟化硼乙醚，用約10 min，之后再氮氣保護攪拌反應10 h。反應液用約200 mL二氯甲烷萃取，用質(zhì)量分數(shù)為50%氯化鈉水溶液洗滌5次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，柱層析分離得到97 mg橙色固體，產(chǎn)率為4%。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.55 (s, 6H), 1.48 (s, 6H).

實施例15：

同實施例14，區(qū)別是4-N,N-二甲基苯甲醛2,4-二甲基吡咯二氯二氰基苯醌與三乙胺、三氟化硼乙醚的摩爾比為1.0：2.0：2：25：31，反應產(chǎn)率20%。

實施例16：

同實施例14，區(qū)別是4-N,N-二甲基苯甲醛2,4-二甲基吡咯二氯二氰基苯醌與三乙胺、三氟化硼乙醚的摩爾比為1.0：3.0：2：25：31，反應產(chǎn)率16%。

實施例16：

同實施例14，區(qū)別是在加入三氟化硼乙醚之前依舊是室溫反應，反應產(chǎn)率4%。

實施例17：

BODIPY與N-碘代丁二酰亞胺反應制二碘代BODIPY

將0.1 g BODIPY加入50 mL單口圓底燒瓶中，用約25 mL二氯甲烷溶解后加入0.13 g N-碘代丁二酰亞胺，攪拌均勻，室溫、避光反應5 h。反應后減壓蒸餾除去溶劑，200-300目硅膠柱層析分離得到二碘BODIPY 0.14 g紅色固體，產(chǎn)率為90%。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.63 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

實施例18

同實施例17，區(qū)別是BODIPY與N-碘代丁二酰亞胺摩爾比1：2.5，反應產(chǎn)率81%。

實施例19：

二碘代BODIPY與聚醚苯甲醛反應制酸響應水溶性近紅外BODIPY光敏劑

取20 mL無水甲苯于50 mL二兩口圓底燒瓶內(nèi)，通氮氣除氣30 min，加入0.1 g二碘BODIPY，0.28 g聚醚苯甲醛，10 mg對甲苯磺酸，1 mL哌啶，加熱至140℃氮氣保護攪拌反應7 h。冷卻至室溫，用約150 mL二氯甲烷萃取，水洗3次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，柱層析分離得到灰綠色油狀液體0.16 g，產(chǎn)率為56%。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 4H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 12H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 8H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 12H), 3.67 - 3. 61 (m, 24H), 3.56 - 3.50 (m, 12H), 3.37 (s, 6H), 3.35 (s, 12H), 3.05 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).

實施例20：

同實施例19，區(qū)別是二碘代BODIPY與聚醚苯甲醛摩爾比1.2：4，反應產(chǎn)率32%。

實施例21：

同實施例19，區(qū)別是反應溫度150℃，反應產(chǎn)率26%。

實施例22：

同實施例19，區(qū)別是反應用酸為乙酸，反應產(chǎn)率38%。

實施例23：

同實施例19，區(qū)別是反應8 h，反應產(chǎn)率40%。

顯然，本發(fā)明的上述實施例僅僅是作為清楚說明本發(fā)明所做的舉例，而并非是對本發(fā)明實施例的限制。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的改動或變化。在此無法對所有實施例進行窮舉。凡是屬于本發(fā)明技術(shù)方案所引申出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護范圍之列。