本發(fā)明屬于合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種稠環(huán)吡唑類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

吡唑類化合物是一類構(gòu)建具有生物活性化合物的基本框架，自然界中存在許多含有此類結(jié)構(gòu)單元的物質(zhì)。在過(guò)去幾年中，有效合成吡唑類化合物的方法主要有Knorr環(huán)加成、重氮或重氮前體的腙與炔的環(huán)加成。在這些報(bào)道中，Knorr環(huán)加成由于用到電性相似的雙羰基化合物，故其反應(yīng)的區(qū)域選擇性并不是很好。而重氮與炔發(fā)生環(huán)加成后，需要進(jìn)一步的芳構(gòu)化生成吡咯不可避免的會(huì)存在基團(tuán)遷移時(shí)的選擇性問(wèn)題。而且上述兩類方法在直接合成具有生物活性的稠環(huán)吡唑類化合物方面涉及較少。因此，尋找高效合成實(shí)用稠環(huán)吡唑類化合物的方法成為科研工作者的重要任務(wù)之一。

有鑒于上述的分析，本設(shè)計(jì)人，積極加以研究創(chuàng)新，以期創(chuàng)設(shè)一種高效合成稠環(huán)吡唑類化合物的方法，使其更具有產(chǎn)業(yè)上的利用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種直接合成稠環(huán)吡唑類化合物的方法，該方法成本低、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、底物適用性廣、后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析。

本發(fā)明的一種稠環(huán)吡唑類化合物的合成方法，包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，炔基連接的對(duì)甲苯磺酰腙類化合物和堿性試劑在25-150℃下反應(yīng)，得到稠環(huán)吡唑類化合物，反應(yīng)式如下：

其中，R¹是芳香基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)和氫中的任一種；所述芳香基團(tuán)為苯環(huán)或含有取代基的苯環(huán)、萘環(huán)等；

R²是結(jié)構(gòu)通式中芳環(huán)任一位置的取代基，所述取代基為鹵素或氫；

X為亞烷基或雜原子；如亞甲基，其中，所述雜原子為非C原子，如O、S、N、P等。

更進(jìn)一步的，所述反應(yīng)溫度為60-100℃。

進(jìn)一步的，在攪拌條件下反應(yīng)1-24h。

進(jìn)一步的，所述反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。

進(jìn)一步的，所述堿性試劑為氟化銫、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和三乙胺中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述炔基連接的對(duì)甲苯磺酰腙類化合物與堿性試劑的摩爾比為1:1.0-3.0。

進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯、鹵代苯、甲基叔丁基醚和2,2-二甲基丁烷中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑相對(duì)于炔基連接的對(duì)甲苯磺酰腙類化合物用量為5-20mL/mmol。

借由上述方案，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明將偶極與炔設(shè)計(jì)到分子內(nèi)，在無(wú)催化劑參與的情況下可以直接發(fā)生反應(yīng)，具有原料易制備、操作簡(jiǎn)單安全、無(wú)需催化劑、無(wú)需柱層析，能夠綠色高效地得到稠環(huán)吡唑類化合物等優(yōu)勢(shì)。

不同連接的基團(tuán)(X＝linker)作為起始原料均可以高效的得到目標(biāo)產(chǎn)物，生成結(jié)構(gòu)多樣化的稠環(huán)吡唑類化合物。

上述說(shuō)明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說(shuō)明書的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如后。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明中實(shí)施例1至5產(chǎn)物2a的H譜圖；

圖2是本發(fā)明中實(shí)施例1至5產(chǎn)物2a的C譜圖；

圖3是本發(fā)明中實(shí)施例6產(chǎn)物2b的H譜圖；

圖4是本發(fā)明中實(shí)施例6產(chǎn)物2b的C譜圖；

圖5是本發(fā)明中實(shí)施例7產(chǎn)物2c的H譜圖；

圖6是本發(fā)明中實(shí)施例7產(chǎn)物2c的C譜圖；

圖7是本發(fā)明中實(shí)施例8產(chǎn)物2e的H譜圖；

圖8是本發(fā)明中實(shí)施例8產(chǎn)物2e的C譜圖；

圖9是本發(fā)明中實(shí)施例9產(chǎn)物2f的H譜圖；

圖10是本發(fā)明中實(shí)施例9產(chǎn)物2f的C譜圖；

圖11是本發(fā)明中實(shí)施例10產(chǎn)物2h的H譜圖；

圖12是本發(fā)明中實(shí)施例10產(chǎn)物2h的C譜圖；

圖13是本發(fā)明中實(shí)施例11產(chǎn)物2i的H譜圖；

圖14是本發(fā)明中實(shí)施例11產(chǎn)物2i的C譜圖；

圖15是本發(fā)明中實(shí)施例12產(chǎn)物2k的H譜圖；

圖16是本發(fā)明中實(shí)施例12產(chǎn)物2k的C譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

反應(yīng)式如下：

將原料1a(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至60℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2a，白色固體，產(chǎn)率為95％。

實(shí)施例2

反應(yīng)式如下：

將原料1a(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氯甲烷溶解。升溫至30℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2a，白色固體，產(chǎn)率為65％。

實(shí)施例3

反應(yīng)式如下：

將原料1a(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氯甲烷溶解。升溫至30℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2a，白色固體，產(chǎn)率為65％。

實(shí)施例4

反應(yīng)式如下：

將原料1a(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到密閉反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至110℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2a，白色固體，產(chǎn)率為90％。

實(shí)施例5

反應(yīng)式如下：

將原料1a(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到密閉反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至60℃攪拌6小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2a，白色固體，產(chǎn)率為93％。

對(duì)所得產(chǎn)物2a做核磁共振表征，如圖1所示的H譜和圖2所示的C譜，氘代試劑為DMSO。

實(shí)施例6

反應(yīng)式如下：

將原料1b(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至60℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2b，白色固體，產(chǎn)率為99％。

對(duì)所得產(chǎn)物2b做核磁共振表征，如圖3所示的H譜和圖4所示的C譜，氘代試劑為DMSO。

實(shí)施例7

反應(yīng)式如下：

將原料1c(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至60℃攪拌24小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2c，白色固體，產(chǎn)率為98％。

對(duì)所得產(chǎn)物2c做核磁共振表征，如圖5所示的H譜和圖6所示的C譜，氘代試劑為DMSO。

實(shí)施例8

反應(yīng)式如下：

將原料1e(0.15mmol)和乙醇鈉(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至60℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2e，白色固體，產(chǎn)率為92％。

對(duì)所得產(chǎn)物2e做核磁共振表征，如圖7所示的H譜和圖8所示的C譜，氘代試劑為CDCl₃。

實(shí)施例9

反應(yīng)式如下：

將原料1f(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.25mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至60℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2f，白色固體，產(chǎn)率為91％。

對(duì)所得產(chǎn)物2f做核磁共振表征，如圖9所示的H譜和圖10所示的C譜，氘代試劑為DMSO。

實(shí)施例10

反應(yīng)式如下：

將原料1h(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL乙腈溶解。升溫至60℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2h和2h’，白色固體，總產(chǎn)率為99％，其比例約為34:66。

對(duì)所得產(chǎn)物2h和2h’做核磁共振表征，如圖11所示的H譜和圖12所示的C譜，氘代試劑為DMSO。

實(shí)施例11

反應(yīng)式如下：

將原料1i(0.15mmol)和三乙胺(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氯甲烷溶解。升溫至40℃攪拌24小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2.0mL X 3)進(jìn)行洗滌三次，得到純的稠環(huán)吡唑類化合物2i和2i’，白色固體，總產(chǎn)率為98％，其比例約為31:69。

對(duì)所得產(chǎn)物2i和2i’做核磁共振表征，如圖13所示的H譜和圖14所示的C譜，氘代試劑為DMSO。

實(shí)施例12

反應(yīng)式如下：

將原料1k(0.15mmol)和叔丁醇鋰(0.18mmol)加入到反應(yīng)瓶中，室溫條件下加入2.0mL二氧六環(huán)溶解。升溫至60℃攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析可以得到純品，白色固體，總產(chǎn)率為95％。

對(duì)所得產(chǎn)物2k做核磁共振表征，如圖15所示的H譜和圖16所示的C譜，氘代試劑為CDCl₃。

綜上所述，本發(fā)明將偶極與炔通過(guò)不同的連接的基團(tuán)(X＝linker)鏈接，將它們?cè)O(shè)計(jì)到一個(gè)分子內(nèi)，在無(wú)催化劑參與的情況下可以直接發(fā)生反應(yīng)，得到了官能團(tuán)多樣化的稠環(huán)吡唑類化合物。該類化合物是重要的化工和醫(yī)藥中間體，某些特定結(jié)構(gòu)的化合物，還具有很好的生物活性，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。同時(shí)該方法學(xué)具有原料易制備、操作簡(jiǎn)單安全、無(wú)需催化劑、無(wú)需柱層析，產(chǎn)率很高等優(yōu)點(diǎn)。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用于限制本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變型，這些改進(jìn)和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。