本發(fā)明涉及一種酮類(lèi)化合物的合成方法，更特別地涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的二芳基酮類(lèi)化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
芳基酮類(lèi)化合物通常用于構(gòu)筑具有藥物活性的天然產(chǎn)物和生物活性分子的結(jié)構(gòu)之中(如下圖具有抗炎活性的藥物之中)，因而在藥物合成與設(shè)計(jì)領(lǐng)域備受關(guān)注。
正是由于需要藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有此類(lèi)結(jié)構(gòu)單元，因此芳基酮類(lèi)化合物在藥物合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和實(shí)際價(jià)值。
因此，開(kāi)發(fā)有關(guān)芳基酮類(lèi)化合物的新型、高效合成方法將對(duì)藥物的研發(fā)與生產(chǎn)產(chǎn)生積極的影響。到目前為止，經(jīng)過(guò)科研工作者的大量努力，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)出現(xiàn)了有關(guān)芳基酮基類(lèi)化合物的多種合成工藝，例如：
Mari Vellakkaran等(“Replacing a stoichiometric silver oxidant with air:ligated Pd(II)-catalysis toβ-aryl carbonyl derivatives with i mproved chemoselectivity”,Green Chem.,2014,16,2788-2797)報(bào)道了一種以計(jì)量的銀氧化劑、鈀催化劑共同作用以制備芳基酮類(lèi)化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
Emilio Alacid等(“Arylation of Allyl Alcohols in Organic and A queous Media Catalyzed by Oxime-Derived Palladacycles:Synthesis ofβ-Arylated Carbonyl Compounds”,Adv.Synth.Catal.,2007,349,2572-2584)報(bào)道了一種烯丙基醇的芳基化反應(yīng)來(lái)制備芳基酮類(lèi)化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了合成芳基酮類(lèi)化合物的多種方法，但現(xiàn)有的這些方法仍存在著底物有待擴(kuò)展、收率有待提高等缺陷。
基于這些因素的考慮，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的二芳基酮類(lèi)化合物的合成方法，該方法采用新型的反應(yīng)物料和催化體系，在多次試驗(yàn)優(yōu)化催化體系組合的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了二芳基酮類(lèi)化合物的高效制備，高產(chǎn)率地得到了目的產(chǎn)物，具有廣泛的工業(yè)前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的缺陷以及尋求新穎的二芳基酮類(lèi)化合物的合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的下式(III)所示二芳基酮類(lèi)化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、氧化劑、有機(jī)配體和堿的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，
其中，R1選自H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2選自C1-C6烷基或者未取代或帶有取代基的苯基，所述取代基為C1-C6烷基或鹵素；
X為鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指上述C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為三聯(lián)吡啶氯化釕、三(乙酰丙酮酸)釕、二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕或四羰基二氯化二釕中的任意一種，最優(yōu)選為二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、過(guò)氧化二月桂酰、三氟乙酸銅、叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)或過(guò)硫酸鉀中的任意一種，最優(yōu)選為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式的L1或L2，
所述有機(jī)配體最優(yōu)選為L(zhǎng)1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為二異丙基氨基鋰(LDA)、NaOH、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)中的任意一種，最優(yōu)選為1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、聚乙二醇200(PEG-200)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:0.4-0.8，例如可為1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.07-0.11，例如可為1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1或1:0.11。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-1.5，例如可為1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:0.6-1，例如可為1:0.6、1:0.8或1:1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-100℃，例如可為70℃、80℃、90℃或100℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)，例如可為8小時(shí)、10小時(shí)或12小時(shí)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的二芳基酮類(lèi)化合物的合成方法，該方法采用新型的反應(yīng)物料和催化體系，通過(guò)多個(gè)特征的綜合協(xié)同，從而實(shí)現(xiàn)了二芳基酮類(lèi)化合物的高效制備，拓展了物料來(lái)源、提高了產(chǎn)物產(chǎn)率，具有廣泛的工業(yè)前景。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、11mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、100mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、20mmol有機(jī)配體L1和60mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后攪拌下升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)12小時(shí)；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為94.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.24-7.07(m,5H),3.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H)。
實(shí)施例2
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、7mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、150mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、10mmol有機(jī)配體L1和100mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后攪拌下升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為94.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(dd,J＝7.5Hz,16.9Hz,3H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H)。
實(shí)施例3
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、120mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、15mmol有機(jī)配體L1和80mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后攪拌下升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)11小時(shí)；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為94.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.17(m,8H),3.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.02(t,J＝7.0Hz,2H),2.46(s,3H)。
實(shí)施例4
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、70mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、140mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、12mmol有機(jī)配體L1和70mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后攪拌下升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)9小時(shí)；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為93.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.29-7.21(m,7H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H),2.37(s,3H)。
對(duì)照例1
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、11mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、100mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、20mmol有機(jī)配體L1和60mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后攪拌下升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)12小時(shí)；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為77.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.15-7.08(m,4H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.57-1.51(m,2H),1.33-1.18(m,7H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
對(duì)照例2
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、7mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、150mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、10mmol有機(jī)配體L1和100mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后攪拌下升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為76.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.17(m,5H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
對(duì)照例3
室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕、120mmol氧化劑雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、15mmol有機(jī)配體L1和80mmol堿,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后攪拌下升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)11小時(shí)；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH值為中性，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為76.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,3H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.16(s,3H)。
由上述實(shí)施例1-4可見(jiàn)，當(dāng)采用本發(fā)明的制備方法時(shí)，可以以高產(chǎn)率得到二芳基酮類(lèi)化合物，但出人意料的是，當(dāng)其中的R2為烷基時(shí)，則產(chǎn)率有著顯著的降低。這應(yīng)該是由于當(dāng)為烷基時(shí)，參與反應(yīng)的-OH所連C上的電子云密度顯著降低，從而降低了該反應(yīng)位點(diǎn)的反應(yīng)活性。
為了克服該缺陷，本發(fā)明繼續(xù)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入活化劑時(shí)，可以顯著改善R2為烷基時(shí)的產(chǎn)物產(chǎn)率，該技術(shù)方案在同日申請(qǐng)的另個(gè)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)中。
如下，對(duì)實(shí)施例1-4進(jìn)行了重復(fù)測(cè)試，以考察各個(gè)技術(shù)特征對(duì)整個(gè)反應(yīng)的影響。
實(shí)施例5-13
實(shí)施例5-8：除將催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕替換為三聯(lián)吡啶氯化釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例5-8。
實(shí)施例9-12：除將催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕替換為三(乙酰丙酮酸)釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例9-12。
實(shí)施例13-16：除將催化劑二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕替換為四羰基二氯化二釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例13-16。
結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1
由此可見(jiàn)，在所有的催化劑中，二(三苯基膦)環(huán)戊二烯基氯化釕具有最好的催化效果，而其它催化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。
實(shí)施例17-36
實(shí)施例17-20：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。
實(shí)施例21-24：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為過(guò)氧化二月桂酰外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例21-24。
實(shí)施例25-28：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為三氟乙酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例25-28。
實(shí)施例29-32：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例29-32。
實(shí)施例33-36：除將氧化劑PhI(TFA)2替換為過(guò)硫酸鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例33-36。
結(jié)果見(jiàn)下表2。
表2
由此可見(jiàn)，在所有的氧化劑中，PhI(TFA)2具有最好的反應(yīng)效果，即便是與其非常類(lèi)似的二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，產(chǎn)率也有顯著的降低。而其它氧化劑降低更為明顯，尤其是過(guò)硫酸鉀急劇降低至83％左右。
實(shí)施例37-44
實(shí)施例37-40：除將有機(jī)配體L1替換為L(zhǎng)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。
實(shí)施例41-44：除將有機(jī)配體L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例41-44。
結(jié)果見(jiàn)下表3。
表3
由此可見(jiàn)，配體L1的改善效果要顯著強(qiáng)于L2。而當(dāng)不使用任何配體時(shí)，產(chǎn)率與使用L2時(shí)降低并不是很明顯，這證明了L2所起的正面改善作用并不明顯。
實(shí)施例45-56
實(shí)施例45-48：除將堿1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替換為二異丙基氨基鋰(LDA)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例45-48。
實(shí)施例49-52：除將堿1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例49-52。
實(shí)施例53-56：除將堿1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替換為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例53-56。
結(jié)果見(jiàn)下表4。
表4
由此可見(jiàn)，在所有的堿中，TBD具有最好的效果。其它堿導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有明顯的降低，尤其是NaOH降低最為明顯。
實(shí)施例57-61
除將雙組分溶劑改變?yōu)閱我蝗軇┩猓渌僮骶蛔?，從而重?fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例57-61，所使用的單一溶劑、對(duì)應(yīng)實(shí)施例關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見(jiàn)下表5。
表5
由此可見(jiàn)，當(dāng)使用單一溶劑時(shí)，產(chǎn)率相對(duì)于DMF與PEG-200的復(fù)合溶劑有明顯的降低，這證明了使用DMF+PEG-200的復(fù)合溶劑能夠顯著改善反應(yīng)效果，取得更好的產(chǎn)物產(chǎn)率。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的二芳基酮類(lèi)化合物的合成方法，該方法采用新型的反應(yīng)物料和催化體系，通過(guò)多個(gè)特征的綜合協(xié)同，從而實(shí)現(xiàn)了二芳基酮類(lèi)化合物的高效制備，拓展了物料來(lái)源、提高了產(chǎn)物產(chǎn)率，具有廣泛的工業(yè)前景。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。