本發(fā)明具體涉及到一種伊維菌素的制備方法，屬于生物藥物的制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：伊維菌素是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯抗生素類驅(qū)蟲藥，具有高效、廣譜、低毒等優(yōu)點。目前被廣泛用于人體、動物和植物的殺蟲劑、驅(qū)螨劑等，因此是具有很大發(fā)展?jié)摿Φ纳镛r(nóng)藥之一。它的驅(qū)蟲活性是通過抑制r-氨基丁酸(GABA)受體，從而使神經(jīng)傳導(dǎo)受阻來達(dá)到目的，可以防治那些對普通藥劑已產(chǎn)生搞藥性的寄生蟲。目前在制藥行業(yè)中制備伊維菌素(Ivermcctin)的工藝，主要是用阿維菌素在威爾森催化劑的作用下加氫生成伊維菌素，同時還存在有雙氫阿維菌素(H2Bla！H2Blb)和產(chǎn)生少量四氫阿維菌素的副產(chǎn)物。目前，伊維菌素的純化技術(shù)主要是采用多次冷卻降溫結(jié)晶的方法進(jìn)行提純，此方法純度低、結(jié)晶次數(shù)多，收率低，成本高。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是如何提供一種工藝簡單，收率穩(wěn)定，可規(guī)?；a(chǎn)高純度伊維菌素的制備工藝。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種伊維菌素的制備方法，包括以下步驟：1)制備伊維菌素的粗品：將甲苯與阿維菌素加入至釜中，在保護(hù)氣保護(hù)下加入催化劑，用氫氣置換出保護(hù)氣后，調(diào)整加熱溫度為65～75℃，壓強(qiáng)為0.5～0.7MPa，阿維菌素與氫氣發(fā)生加氫反應(yīng)，得到伊維菌素粗品；2)將伊維菌素粗品用溶劑溶解，加熱攪拌至完全溶解并保溫，得到粗品溶液；3)向粗品溶液中加入純化水和甲酰胺并控制流加流速，降溫，得稀釋液；4)向稀釋液中加入晶種，養(yǎng)晶；5)運用控溫方法，將稀釋液降溫至一定溫度；6)經(jīng)過抽濾、洗滌、干燥可得到高純度的伊維菌素精粉。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟2)中溶劑為乙醇或正丁醇，溶劑的重量是伊維菌素粗品重量的5～6倍。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟2)中加熱溫度為70～75℃，保溫溫度為70～75℃。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟3)中的流加速度為0.5～0.7L/min。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟3)中加入的純化水重量是伊維菌素粗品重量的2～3倍，加入的甲酰胺重量是伊維菌素粗品重量的0.1～0.2倍。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟3)中降溫至64～66℃。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟4)中的晶種為超聲波法制備的晶種或伊維菌素精粉，加入晶種的重量是伊維菌素粗品重量的0.02～0.05倍，養(yǎng)晶的時間為0.5～1h。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟5)中的控溫方法是水浴降溫法或PLC系統(tǒng)控制的梯度降溫法。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述梯度降溫法的降溫梯度為3～5℃/h,溫度從70～75℃降至15℃為止。本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟6)的洗滌過程采用重量比為1：1的乙醇-水作為溶液的洗滌劑，洗滌濾餅3～5次。由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明取得的技術(shù)進(jìn)步是：在本發(fā)明中，利用在結(jié)晶過程的特定時機(jī)在結(jié)晶溶液中加入專用晶種，進(jìn)行養(yǎng)晶，并通過梯度降溫法實現(xiàn)了高效結(jié)晶的目的。晶體要從溶液中析出需要經(jīng)歷過飽和狀態(tài)、成核、晶體生長三個階段。晶種的存在對成核成長過程影響很大，本發(fā)明在析出前的溶液中添加晶體，使得晶體能夠在較低的過飽和度下形成，并且有利于晶體的進(jìn)一步生長。本發(fā)明采用的是梯度降溫法使飽和溶液降溫，體系的控溫系統(tǒng)采用PLC控制系統(tǒng)，溫度控制精度能夠達(dá)到±1℃。伊維菌素結(jié)晶是一變溫過程，預(yù)先在PLC系統(tǒng)中設(shè)定并輸入結(jié)晶過程溫度曲線，則PLC系統(tǒng)依據(jù)溫度曲線自動開啟加熱、冷卻、實現(xiàn)結(jié)晶過程工藝參數(shù)的穩(wěn)定，實現(xiàn)了對結(jié)晶降溫過程中溫度的精準(zhǔn)控制，具有實現(xiàn)自動化控制，操作簡單，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。利用本發(fā)明中方法制備的伊維菌素，具有所需結(jié)晶次數(shù)少，生產(chǎn)成本低，收率高的優(yōu)點。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明：實施例1、1)制備伊維菌素的粗品：將甲苯500ml加入加氫釜中，從加氫釜的加料口加入精品阿維菌素150g，通入氮氣攪拌下加入催化劑1.3g，關(guān)閉高壓釜加料口，用氮氣置換加氫化釜內(nèi)的空氣,再用氫氣置換加氫化釜內(nèi)的氮氣，再加熱升溫至68℃，打開氫氣閥至反應(yīng)釜壓升至0.5MPa進(jìn)行加氫反應(yīng)，1小時取樣，至中控合格，反應(yīng)時間為1小時45分鐘；將上述料液加入脫催化劑釜中，加入硫脲2g，水浴保持50～60℃，在氮氣保護(hù)下攪拌2小時，再降溫至30℃，抽濾，得到伊維菌素的粗品148g；2)用650ml的乙醇將其溶解，加熱溫度為70℃，攪拌至完全溶解，并保溫；3)緩慢地加入300ml熱的純化水和15ml甲酰胺，控制流速為0.5L/min，并降溫至64℃；4)超聲波法制備晶種：用乙醇溶解伊維菌素，加熱到65℃流加到攪拌和超聲波共同作用下的純化水中，使其爆發(fā)成核，形成高質(zhì)量的晶種待用。5)在溶液中加入預(yù)先制備好的晶種3g，養(yǎng)晶0.5h，通過PLC控溫系統(tǒng)，按照指定的梯度降溫，降溫曲線的降溫梯度為3℃/h，并降溫至15℃為止。經(jīng)過過濾，濾餅用重量比為1：1的乙醇-水溶液洗滌三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干溫度70℃，真空度為0.06Mpa，烘干時間為7h，得到一次結(jié)晶的伊維菌素白色結(jié)晶，干重133.8g，收率89.2％，取樣經(jīng)HPLC進(jìn)一步分析；用傳統(tǒng)方法制備的經(jīng)過三次結(jié)晶后的產(chǎn)品伊維菌素，與使用本發(fā)明方法制備的一次結(jié)晶后的對比數(shù)據(jù)。由該表可得出，在晶種與梯度降溫的雙重作用下，結(jié)晶過程強(qiáng)化了產(chǎn)品的選擇性。如表1中所示，從產(chǎn)品中1～6號不同的雜質(zhì)情況來看，均符合了USP標(biāo)準(zhǔn)的高要求，并且從制備產(chǎn)品的質(zhì)量上考慮，采用本發(fā)明的制備方法得到的一次結(jié)晶的產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)于運用傳統(tǒng)方法結(jié)晶三次得到的質(zhì)量，進(jìn)而，從產(chǎn)品的制備周期、產(chǎn)品收率方面考慮，本發(fā)明制備方法的技術(shù)優(yōu)勢突出。表1項目及指標(biāo)H2B11號2號3號4號5號6號收率(％)USP標(biāo)準(zhǔn)≥96％≤2.5％≤0.54％≤0.8％≤0.50％≤1％≤3.2％-專利方法97.41.6200.110.470.912.689.2傳統(tǒng)方法97.31.6500.120.400.962.781.2實施例2、1)制備伊維菌素的粗品：將甲苯500ml加入加氫釜中，從加氫釜的加料口加入精品阿維菌素150g，通入氮氣攪拌下加入催化劑1.3g，關(guān)閉高壓釜加料口，用氮氣置換加氫化釜內(nèi)的空氣,再用氫氣置換加氫化釜內(nèi)的氮氣，再加熱升溫至68℃，打開氫氣閥至反應(yīng)釜壓升至0.5MPa進(jìn)行加氫反應(yīng)，1小時取樣，至中控合格，反應(yīng)時間為1小時45分鐘；將上述料液加入脫催化劑釜中，加入硫脲2g，水浴保持50～60℃，在氮氣保護(hù)下攪拌2小時，再降溫至30℃，抽濾，得到伊維菌素的粗品148g；2)用650ml的乙醇將其溶解,加熱溫度為75℃，攪拌至完全溶解，并保溫；3)緩慢地加入300ml熱的純化水和15ml甲酰胺，控制流速為0.7L/min，并降溫至66℃；4)超聲波法制備晶種：用乙醇溶解伊維菌素，加熱到65℃流加到攪拌和超聲波共同作用下的純化水中，使其爆發(fā)成核，形成高質(zhì)量的晶種待用。5)在溶液中加入預(yù)先制備好的晶種3g，養(yǎng)晶1小時，通過PLC控溫系統(tǒng)，按照指定的梯度降溫，降溫曲線的降溫梯度為5℃/h，并降溫至15℃為止。經(jīng)過過濾，濾餅用重量比為1：1的乙醇-水溶液洗滌三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干溫度70℃，真空度為0.07Mpa，烘干時間為7h，得到一次結(jié)晶的伊維菌素白色結(jié)晶，干重133.8g，收率88.9％，取樣經(jīng)HPLC進(jìn)一步分析；如表2中所示，用傳統(tǒng)方法制備的經(jīng)過三次結(jié)晶后的產(chǎn)品伊維菌素，與使用本發(fā)明方法制備的一次結(jié)晶后的對比數(shù)據(jù)。由該表可得出，本發(fā)明制備過程中適當(dāng)?shù)馗淖兞嗽囼瀰?shù)后，從產(chǎn)品中的1～6號的雜質(zhì)情況來看，仍均符合了USP標(biāo)準(zhǔn)的高要求。表2實施例3、本實施例研究的是降溫控制條件對伊維菌素結(jié)晶的影響，其他的試驗條件均與實施例1中一致，改變的試驗條件是溶液的冷卻過程采用水浴降溫法，降至35℃后，更換為冷鹽水，并降溫至15℃結(jié)束，試驗數(shù)據(jù)如表3中所示。從下表中可知，結(jié)晶過程中降溫方式的不同，影響到結(jié)晶的選擇性，從產(chǎn)品中的1～6號的雜質(zhì)情況來看，梯度降溫法得到的伊維菌素結(jié)晶的質(zhì)量會優(yōu)于水浴降溫法得到的結(jié)晶質(zhì)量。因此，本發(fā)明的制備方法優(yōu)選采用的是梯度降溫法。表3項目及指標(biāo)H2B11號2號3號4號5號6號收率(％)USP標(biāo)準(zhǔn)≥96％≤2.5％≤0.54％≤0.8％≤0.50％≤1％≤3.2％-水浴降溫96.5622.03100.150.5211.2573.43889.2梯度降溫法96.7471.96900.1810.5491.1033.25388.9實施例4、本實施例研究的是不同晶種對伊維菌素結(jié)晶的影響，其他的試驗條件均與實施例1中一致，改變的試驗條件是溶液的冷卻過程中加入了不同制備條件下的晶種，即超聲波法制備晶種、生產(chǎn)精粉、精粉研磨法，得到表4中的試驗數(shù)據(jù)。從下表中可知，超聲波法制備的晶種從晶種的晶形、粒度及純度均優(yōu)于其他兩種方法，采用這種晶種進(jìn)行結(jié)晶，從產(chǎn)品中的1～6號的雜質(zhì)情況來看，伊維菌素結(jié)晶的質(zhì)量會優(yōu)于其他兩種方法，所以，本發(fā)明的制備方法采用的是超聲波法制備的晶種。表4當(dāng)前第1頁1 2 3