本發(fā)明涉及一種非諾貝特關(guān)鍵中間體4-氯-4’-羥基二苯甲酮的制備方法。

背景技術(shù)：

4-氯-4’-羥基二苯甲酮(4-chloro-4’-hydroxybenzophenone，簡(jiǎn)稱CBP，分子式為C₁₃H₉ClO₂，分子量為232.66，為米白色或灰白色至微紅白色晶體，熔點(diǎn)為177-181℃，沸點(diǎn)為257℃)，是合成降血脂藥物菲諾貝特(Fenofibrate)的關(guān)鍵中間體和農(nóng)藥類產(chǎn)品以及制備耐熱性聚合物等的重要原料，用途極其廣泛；其中作為降血脂藥物菲諾貝特中間體的應(yīng)用尤顯重要。4-氯-4’-羥基二苯甲酮的合成通常主要有二種方法：一中是傅克?；磻?yīng)方法，二是Fries轉(zhuǎn)位重排反應(yīng)方法。

1956年VP Malik等人(VP Malik；GS Saharia.Hydroxy ketones.V.Hydroxy ketones and their reduction products.Journal of Scientific and Industrial Research.1956,15B,633-635.)，報(bào)道了利用對(duì)氯苯甲酸苯酯在無(wú)水AlCl₃催化劑的條件下進(jìn)行Fries重排得到目標(biāo)產(chǎn)物，如下式1所示。該方法因副產(chǎn)物酯和產(chǎn)物難于分離、Fries重排反應(yīng)不徹底，以及需要大量的催化劑AlCl₃，難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

1991年，Matsumura Shunichi等人(Matsumura Shunichi；Inada Hiroo.Preparation of Highly Pure 4-Hydroxy-4'-Halogenobenzeophenone.Japan,JP03041047,1991-02-21.)，公開(kāi)了利用對(duì)羥基苯甲酰氯和過(guò)量的氯苯在AlCl₃的催化作用下進(jìn)行傅克?；磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率為51％。

2000年，金寧人等人(金寧人,賈建洪等.高純度4-羥基-4’-氯二苯甲酮的合成.浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2000,28(2),138-141.)，報(bào)道了以氯苯與對(duì)羥基苯甲酸(式2)，在二氯亞砜及AlCl₃存在下反應(yīng)，收率為60％～68％，但需要經(jīng)過(guò)多次純化得到較高純度的4-羥基-4’-氯二苯甲酮。

2010年，GHARDA KEKI HORMUSJI等人(GHARDA KEKI HORMUSJI,et al.An improved process for manufacture of 4-chloro-4'-hydroxy benzophenone.India,IN238582,2010-02-19.)，公開(kāi)了采用三氯化鋁作催化劑(催化劑需過(guò)量)，使用惰性溶劑硝基苯或鄰二氯苯，后處理使用了芳香烴的混合物以及極性溶劑，一鍋法(式3)反應(yīng)所得目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為85％，純度>95％，繼續(xù)純化，所得總產(chǎn)率71-72％，純度>99.5％。雖然產(chǎn)率有所提升，但前后處理都使用了大量溶劑，且大量使用了催化劑三氯化鋁，不符合經(jīng)濟(jì)和環(huán)保要求。

2010年，喬德陽(yáng)等人(喬德陽(yáng)，李敢等.4-羥基-4’-氯二苯甲酮的合成工藝改進(jìn)研究.化學(xué)世界,2010,5,295-297.)，報(bào)道了，對(duì)于傅克反應(yīng)完成后，沒(méi)有進(jìn)行催化劑和產(chǎn)物的分離，直接用水進(jìn)行后處理，控制溫度在40℃以下，直接從水中得到產(chǎn)品，路線如下式4所示，反應(yīng)收率較高，但工藝過(guò)程中使用了大量催化劑三氯化鋁以及產(chǎn)品顏色較深難以去除。

2014年，李敢(李敢.4-羥基-4’-氯二苯甲酮的合成研究.廣州化工,2014,6,27-28.)，認(rèn)為無(wú)水三氯化鋁仍然是工業(yè)最常用的催化劑，該反應(yīng)條件溫和，價(jià)廉易得，應(yīng)用最為廣泛。但存在如下缺點(diǎn)：(1)無(wú)水三氯化鋁極易和反應(yīng)物形成絡(luò)合物，為抑制副產(chǎn)物的生成需要加入過(guò)量的無(wú)水三氯化鋁，因而造成了原料的大量浪費(fèi)；(2)無(wú)水三氯化鋁對(duì)水極為敏感，遇水會(huì)分解，從而放出大量的氯化氫氣體，污染環(huán)境；(3)需要加入稀酸，并且在低溫下才能游離出酮，產(chǎn)生大量的廢酸和含鋁廢液，具有極強(qiáng)的腐蝕性，產(chǎn)生大量的鋁泥，無(wú)法回收再 利用，造成對(duì)環(huán)境的污染，不符合環(huán)保要求。

上述文獻(xiàn)所公開(kāi)的4-羥基-4’-氯二苯甲酮制備工藝均存在很多不足，如副反應(yīng)多、使用催化劑、溶劑用量大、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、雜質(zhì)難以去除、生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品質(zhì)量低，后處廢水量大、對(duì)設(shè)備的腐蝕性和環(huán)境的污染程度嚴(yán)重等問(wèn)題。

新型磁性納米顆粒負(fù)載路易斯酸催化劑近年來(lái)在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用。以苯甲醚和對(duì)氯苯甲酰氯為起始原料，以新型磁性納米顆粒負(fù)載路易斯酸為催化劑，催化合成4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮的方法尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)以及專利報(bào)道。

本發(fā)明采用新型磁性納米負(fù)載路易斯酸為催化劑，催化合成非諾貝特關(guān)鍵中間體4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮，該工藝較現(xiàn)有工藝具有如下優(yōu)點(diǎn)：1)新型磁性納米負(fù)載路易斯酸催化劑，用量少而且可重復(fù)使用，這樣大大降低生產(chǎn)成本，減少三廢的排放，環(huán)境污染少。2)新型磁性納米負(fù)載路易斯酸催化劑具有具有更大反應(yīng)界面、更高的表面活性，有利于反應(yīng)充分進(jìn)行，這樣大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率。3)新型磁性納米負(fù)載路易斯酸催化劑具有良好的順磁性，分離回收只需采用簡(jiǎn)單的外加磁場(chǎng)就能將其與反應(yīng)體系快速分離回收，工序簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本相對(duì)較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種操作簡(jiǎn)單、高產(chǎn)率、高質(zhì)量、低成本、環(huán)境友好的4-氯-4’-羥基二苯甲酮的制備方法。

根據(jù)本發(fā)明，上述目的通過(guò)如下實(shí)施方案實(shí)現(xiàn)。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種以下式(I)所表示的4-氯-4’-羥基二苯甲酮的制備方法。

所述方法包括以下步驟：

在納米顆粒負(fù)載路易斯酸的催化下，式(II)苯甲醚與式(III)對(duì)氯苯甲酰氯進(jìn)行傅克?；磻?yīng)，生成式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；

并在外加磁場(chǎng)的情況下，進(jìn)行產(chǎn)物和催化劑的分離，分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用；

式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮再在酸性條件下進(jìn)行脫甲基反應(yīng)得到式(I)4-氯-4’-羥基二苯甲酮，

式(II)苯甲醚如下所示：

式(III)對(duì)氯苯甲酰氯如下所示：

式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮如下所示：

所述的納米顆粒負(fù)載路易斯酸結(jié)構(gòu)為：

X-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃

X＝路易斯酸

IL＝1-甲基-3-(三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化咪唑

所述的納米顆粒負(fù)載路易斯酸選自AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃、FeCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃、BF₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃、TiCl₄-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃、SnCl₄-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃、ZnCl₂-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃，優(yōu)選AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃；

負(fù)載型路易斯酸中所述IL為1-甲基-3-(三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化咪唑。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)中催化劑選自新型磁性納米粒子負(fù)載路易斯酸，其中新型磁性納米粒子負(fù)載路易斯酸為AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)中傅克?；磻?yīng)所需的有機(jī)溶劑為鄰二氯苯、二氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、DMF、CS₂、ClCH₂CH₂Cl，優(yōu)選四氯化碳或二氯甲烷，最優(yōu)選四氯化碳。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)中傅克?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為室溫至120℃，優(yōu)選60℃～90℃，最優(yōu)選90℃。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)中傅克?；磻?yīng)的時(shí)間為1～2h，優(yōu)選1.5h。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)中傅克?；磻?yīng)的起始原料中，對(duì)氯苯甲酰氯和苯甲醚的摩爾比值范圍為1.01～1.87，優(yōu)選1.05～1.10。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(2)中去甲基化反應(yīng)使用57％HI酸或48％HBr酸或37％HCl酸提供酸性條件在HOAc或Ac₂O中回流下反應(yīng)，優(yōu)選使用48％HBr酸提供酸性條件在HOAc或Ac₂O中回流下反應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(2)中反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)液，用乙醚萃取兩次，將合并的有機(jī)相水洗，使用無(wú)水硫酸鎂干燥濃縮得到產(chǎn)品。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(2)中反應(yīng)完成后，減壓濃縮去除過(guò)量的酸得到白色固體，加水溶解，用NaOH中和至pH值約為4，析出白色固體，抽濾、干燥，得到產(chǎn)品。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)中式(II)苯甲醚與式(III)對(duì)氯苯甲酰氯的摩爾比為10:11，式(II)苯甲醚與磁性納米顆粒負(fù)載路易斯酸的質(zhì)量比為0.2-1:1，優(yōu)選0.3-0.5:1，最優(yōu)選0.4:1。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，本發(fā)明用以下具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明絕非限于這些例子。以下所述僅為本發(fā)明較好的實(shí)施例，僅僅用于解釋本發(fā)明，并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口燒瓶中，均勻混合并且在水浴中加熱到60℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵分離并用乙酸乙酯洗滌(3×20mL)。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行減壓蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮22.23g，收率為90％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例2

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口燒瓶中，均勻混合并且在水浴中加熱到60℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵分離并用乙酸乙酯洗滌(3×20mL)。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行減壓蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮22.97g，收率為93％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例3

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口燒瓶中，均勻混合并且在水浴中加熱到120℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵分離并用乙酸乙酯洗滌(3×20mL)。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行減壓蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮22.65g，收率為91.7％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例4

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口燒瓶中，均勻混合并且在水浴中加熱到90℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵分離并用乙酸乙酯(3×20mL)洗滌。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行減壓蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮23.27g，收率為94.2％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例5

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃(20mol％，27g)，及200mL四氯化碳加入到500mL三口燒瓶 中，均勻混合并且在水浴中加熱到60℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵分離并用乙酸乙酯洗滌(3×20mL)。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行減壓蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮23.66g，收率為95.8％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例6

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑AlCl₃-IL-SiO₂@γ-Fe₂O₃(20mol％，27g)，及200mL四氯化碳加入到500mL三口燒瓶中，均勻混合并且在水浴中加熱到90℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵分離并用乙酸乙酯洗滌(3×20mL)。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行減壓蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮24g，收率為97.2％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例7

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑ZnCl₂-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)及200mL四氯化碳加入到500mL三口燒瓶中，均勻混合并且在水浴中加熱到90℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵進(jìn)行分離并用乙酸乙酯洗滌(3×20mL)。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮21.49g，收率為87％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例8

將式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)對(duì)氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化劑FeCl₃-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)及200mL四氯化碳加入到500mL三口燒瓶中，均勻混合并且在水浴中加熱到90℃，進(jìn)行攪拌，反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC檢測(cè))催化劑用磁鐵進(jìn)行分離并用乙酸乙酯洗滌(3×20mL)。合并有機(jī)相并用無(wú)水MgSO₄干燥，進(jìn)行蒸餾得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮20.82g，收率為84.3％。分離得到的催化劑在下一次反應(yīng)中備用。

實(shí)施例9

將式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口燒瓶中，并加入冰醋酸30mL，攪拌中再加質(zhì)量分?jǐn)?shù)48％的HBr 10mL,加熱至125℃，攪拌回流4～5h。減壓濃縮后得白色固體，加水溶解，用NaOH水溶液中和至pH值約為4，析出白色固體，抽濾，干燥，得到其去甲基化產(chǎn)物，即生成目標(biāo)產(chǎn)品式(I)4-氯-4’-羥基二苯甲酮21.90g， 產(chǎn)品為白色固體，收率為94％。

實(shí)施例10

將式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口燒瓶中，加入冰醋酸30mL，攪拌中再加質(zhì)量分?jǐn)?shù)57％的HI 10mL,加熱至125℃，攪拌回流4～5h。減壓濃縮后得白色固體，加水溶解，用NaOH水溶液中和至pH值約為4，析出白色固體，抽濾，干燥，得到其去甲基化產(chǎn)物，即生成目標(biāo)產(chǎn)品式(I)4-氯-4’-羥基二苯甲酮21.44g，產(chǎn)品為白色固體，收率為92％。

實(shí)施例11

將式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口燒瓶中，加入冰醋酸30mL，攪拌中再加質(zhì)量分?jǐn)?shù)36％的HCl 10mL,加熱至125℃，攪拌回流4～5h。減壓濃縮后得白色固體，加水溶解，用NaOH水溶液中和至pH值約為4，析出白色固體，抽濾，干燥，得到其去甲基化產(chǎn)物，即生成目標(biāo)產(chǎn)品式(I)4-氯-4’-羥基二苯甲酮20.97g，產(chǎn)品為白色固體，收率為90％。

實(shí)施例12

將式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口燒瓶中，加入冰醋酸30mL，攪拌中再加質(zhì)量分?jǐn)?shù)48％的HBr 10mL，加熱至125℃，攪拌回流4～5h。在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)液，將反應(yīng)液倒入100mL的冷水中，60mL乙醚萃取2次，合并有機(jī)相再水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥濃縮后，生成目標(biāo)產(chǎn)品式(I)4-氯-4’-羥基二苯甲酮21.67g，產(chǎn)品為白色固體，收率為93％。