本發(fā)明涉及一種丙交酯-乙交酯共聚物的大規(guī)模合成工藝，特別是一種注射級(jí)丙交酯-乙交酯共聚物的工業(yè)生產(chǎn)工藝，屬于醫(yī)藥用高分子合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：聚丙交酯-乙交酯亦稱聚乳酸-乙醇酸，英文簡稱PLGA，是一種合成高分子聚酯材料，無毒無害、生物相容性好、生物體內(nèi)降解率高且降解產(chǎn)物能參加生物體新陳代謝循環(huán)，因而其在生物醫(yī)藥和其他材料領(lǐng)域有良好的發(fā)展?jié)摿?。目前，PLGA主要用于體內(nèi)支架材料、組織修復(fù)工程、以及藥物緩釋微球，且已經(jīng)有商業(yè)化制劑產(chǎn)品面市，如曲譜瑞林、亮丙瑞林、利培酮等。因此，這對PLGA的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)以及微生物和內(nèi)毒素含量限定有著嚴(yán)格的要求。PLGA的主流合成方法一般有三種：乙交酯和丙交酯開環(huán)共聚、乳酸和乙醇酸溶液聚合、以及乳酸和乙醇酸熔融聚合三種方式。其中乙交酯和丙交酯開環(huán)聚合研究最為廣泛，由于交酯開環(huán)聚合非縮聚不產(chǎn)生水，故而沒有反應(yīng)平衡的問題，也不會(huì)生成水，因此分子量可以達(dá)到很高，不用添加失水劑等高毒性物質(zhì)且反應(yīng)速度較快。然而，該方法一般只能用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，大多采用真空封管方式，如放大生產(chǎn)，真空封管的反應(yīng)罐不僅成本昂貴，且有很大的安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，PLGA中的內(nèi)毒素也沒有進(jìn)行有效的清除，難以直接用于注射用載藥微球。根據(jù)上述生產(chǎn)需求，本發(fā)明研究了一種可供注射用PLGA的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，以乙交酯、D，L-丙交酯為單體，在熔融狀態(tài)下采用常壓氮?dú)獗Ｗo(hù)，以辛酸亞錫為催化劑、十二醇為引發(fā)劑，引發(fā)單體開環(huán)聚合成端羧基PLGA的合成工藝，并對粗品溶液使用濾膜多次濾過除去內(nèi)毒素已達(dá)到注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。該合成工藝可用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)高品質(zhì)的PLGA，且進(jìn)行了相關(guān)質(zhì)量研究。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在研究一種可用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)注射用PLGA的生產(chǎn)工藝，以解決常規(guī)合成方法直接擴(kuò)大生產(chǎn)后成本過高、安全隱患太大、以及難以除去內(nèi)毒素的問題。本法原料安全、工藝簡單、易模式化、可操作性強(qiáng)且安全性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，能滿足藥用輔料PLGA的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的生產(chǎn)工藝是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：1.除水除氧：將乙交酯和丙交酯在反應(yīng)罐中混合均勻，乙交酯和丙交酯的摩爾比為18～100:100，并在40～60℃下抽真空5～30min，再充入氮?dú)庵脸?，并反?fù)抽換1～3次氮?dú)猓?.熔融聚合：將催化劑和引發(fā)劑用甲苯稀釋，加入到反應(yīng)罐內(nèi)，加熱到120～200℃反應(yīng)3～10h，然后冷卻至室溫；3.沉淀提純：向反應(yīng)罐中加入適量溶劑并攪拌溶解，通過多層濾膜過濾后滴加沉淀劑至無沉淀析出；4.離心烘干：將固體沉淀離心脫液，并置于真空干燥機(jī)內(nèi)烘干，包裝入庫。上述工藝步驟1中真空度為-0.095～-0.080MPa。上述工藝步驟2中，催化劑為亞錫類催化劑，優(yōu)選為辛酸亞錫；引發(fā)劑為脂肪醇類引發(fā)劑，優(yōu)選為十二醇；催化劑優(yōu)選用量為單體質(zhì)量的0.03％，引發(fā)劑優(yōu)選用量為單體質(zhì)量的0.02％。上述工藝步驟3中，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷，優(yōu)選沉淀劑為甲醇、乙醇、乙醚，濾膜孔徑為0.01～0.2μm，采用多級(jí)過濾的方式。本發(fā)明研究了一種可用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)注射用PLGA的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝采用熔融狀態(tài)下開環(huán)聚合法，分子量大且分子量分布較好；聚合過程采用常壓氮?dú)獗Ｗo(hù)，避免了真空封管聚合時(shí)存在的安全隱患；步驟簡單、可操作性強(qiáng)，所選原料和溶劑安全經(jīng)濟(jì)，能夠用于注射級(jí)PLGA的工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說明圖1為PLGA的合成工藝路線圖；圖2為PLGA5050的GPC圖譜；圖3為PLGA5050的H1核磁共振圖譜。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：1.除水除氧：將摩爾比為45：55的乙交酯509g和丙交酯741g在反應(yīng)罐中混合均勻，并在50℃下抽真空15min，真空度控制在-0.09～-0.08MPa，再充入氮?dú)庵脸海⒎磸?fù)抽換3次氮?dú)猓?.熔融聚合：將0.375g的辛酸亞錫和0.25g的十二醇用12ml甲苯稀釋，加入到反應(yīng)罐內(nèi)，加熱到150℃反應(yīng)8h，然后冷卻至室溫；3.沉淀提純：向反應(yīng)罐中加入6L二氯甲烷并攪拌溶解，先后通過0.2μm、0.1μm和0.05μm的濾膜過濾后，滴加10L左右的甲醇至無沉淀析出；4.離心烘干：將固體沉淀離心脫液，并置于真空干燥機(jī)內(nèi)于40℃烘干8h，得PLGA5050，包裝入庫。實(shí)施例2：1.除水除氧：將摩爾比為23：77的乙交酯242g和丙交酯1008g在反應(yīng)罐中混合均勻，并在50℃下抽真空15min，真空度控制在-0.09～-0.08MPa，再充入氮?dú)庵脸?，并反?fù)抽換3次氮?dú)猓?.熔融聚合：將0.375g的辛酸亞錫和0.25g的十二醇用12ml甲苯稀釋，加入到反應(yīng)罐內(nèi)，加熱到150℃反應(yīng)8h，然后冷卻至室溫；3.沉淀提純：向反應(yīng)罐中加入6L二氯甲烷并攪拌溶解，先后通過0.2μm、0.1μm和0.05μm的濾膜過濾后，滴加10L左右的甲醇至無沉淀析出；4.離心烘干：將固體沉淀離心脫液，并置于真空干燥機(jī)內(nèi)于40℃烘干8h，得PLGA7525，包裝入庫。實(shí)施例3：1.除水除氧：將摩爾比為14：86的乙交酯1105g和丙交酯145g在反應(yīng)罐中混合均勻，并在50℃下抽真空15min，真空度控制在-0.09～-0.08MPa，再充入氮?dú)庵脸?，并反?fù)抽換3次氮?dú)猓?.熔融聚合：將0.375g的辛酸亞錫和0.25g的十二醇用12ml甲苯稀釋，加入到反應(yīng)罐內(nèi)，加熱到150℃反應(yīng)8h，然后冷卻至室溫；3.沉淀提純：向反應(yīng)罐中加入6L二氯甲烷并攪拌溶解，先后通過0.2μm、0.1μm和0.05μm的濾膜過濾后，滴加10L左右的甲醇至無沉淀析出；4.離心烘干：將固體沉淀離心脫液，并置于真空干燥機(jī)內(nèi)于40℃烘干8h，得PLGA8515，包裝入庫。試驗(yàn)例1：1.精密稱取實(shí)施例1～3中0.5g的PLGA5050、0.5g的PLGA7525、0.5g的PLGA8515，分別置于3個(gè)100ml量瓶中，各自加氯仿70ml，超聲至完全溶解；2.溶液冷卻至室溫后，加氯仿稀釋至刻度，搖勻；3.照黏度測定法，在30℃時(shí)PLGA5050、PLGA7525、PLGA8515的特性黏度見表1。表1PLGA5050、PLGA7525、PLGA8515的特性粘度測定結(jié)果樣品PLGA5050PLGA7525PLGA8515特性黏度(ml/g)413942試驗(yàn)例2：1.取實(shí)施例1中PLGA5050樣品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并制成每1ml中約含3mg的溶液，振搖，室溫放置過夜，作為供試品溶液；2.另取5個(gè)聚苯乙烯分子量對照品適量，加流動(dòng)相溶解并制成每1ml中約含3mg的溶液，作為對照品溶液；3.取上述對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，由GPC軟件計(jì)算回歸方程。取供試品溶液20μl，同法測定，用GPC軟件算出供試品的重均分子量、數(shù)均分子量及分子量分布，部分結(jié)果見表2，圖譜見圖2。表2PLGA5050的GPC測定結(jié)果試驗(yàn)例3：1.取實(shí)施例1中PLGA5050樣品約10mg，加入0.5ml含有四甲基硅烷(TMS)的氘代氯仿中，溶解，放入核磁共振儀中測定。2.記錄乙交酯單元中的亞甲基質(zhì)子(4.4～5.0ppm)及丙交酯單元中次甲基質(zhì)子(5.1～5.5ppm)的積分面積，計(jì)算樣品中丙交酯與乙交酯的摩爾百分含量。實(shí)施例1中PLGA5050中丙交酯摩爾百分含量應(yīng)為50％，乙交酯摩爾百分含量應(yīng)為50％，圖譜見圖3。試驗(yàn)例4：1.取乙酸丁酯適量，精密稱定，加二氯甲烷溶解，并制成每1ml約含0.825mg的溶液，做內(nèi)標(biāo)溶液；2.取實(shí)施例1中PLGA5050約0.1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加二氯甲烷溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；3.分別取乙交酯、丙交酯適量，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液適量，用二氯甲烷溶解并制成每1ml中約含乙交酯50μg、丙交酯100μg、乙酸丁酯25μg的溶液，作為對照溶液。4.取供試品溶液與對照溶液各3μl分別進(jìn)樣，記錄色譜圖，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算乙交酯、丙交酯單體殘留量見表3。表3PLGA5050中殘留單體含量的測定結(jié)果試驗(yàn)例5：1.取實(shí)施例1中PLGA5050約0.1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解，并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；2.取甲醇、丙酮適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀釋制成每1ml中含約甲醇30μg、丙酮50μg的溶液，作為對照溶液1；3.取二氯甲烷與甲苯適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀釋制成每1ml中含約二氯甲烷6μg、甲苯8.9μg的溶液，作為對照溶液2；4.取供試品溶液與對照溶液各3μl分別進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算甲醇、丙酮、二氯甲烷和甲苯殘留量見表4。表4PLGA5050中殘留溶劑含量的測定結(jié)果當(dāng)前第1頁1 2 3