本發(fā)明涉及涉及一種托格列凈一水合物新的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
托格列凈一水合物由中外制藥、賽諾菲-安萬特和日本興和聯(lián)合開發(fā)，2014年在日本上市。這種新型 SGLT2抑制劑的優(yōu)勢在于藥物的選擇性更高，而且在降低血糖的同時還能減輕體重，亦不存在明顯副作用。
目前，公開的關(guān)于合成的文獻(xiàn)，全是由日本中外制藥株式會社公開的，具體如下：
（1）日本中外制藥株式會社2006年首次公布了托格列凈的合成路線(EP 1852439A1)，該路線以2-溴對苯二甲酸為起始物料，經(jīng)過還原、羥基保護(hù)、加成、閉環(huán)、氧化、加成、還原、氫解共八個步驟得到產(chǎn)物。該工藝路線主要存在以下缺點：①收率偏低，第二步和第五步收率只有18%和33%，總收率僅為1.6%；②所有中間體及產(chǎn)物均需經(jīng)過柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；③反應(yīng)中用到鈀碳，不但價格昂貴而且鈀屬于一類金屬，不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制；④第三步葡萄糖酸內(nèi)酯衍生物與苯環(huán)加成用到丁基鋰，要求反應(yīng)溫度-78℃，為超低溫反應(yīng)，條件苛刻，并且丁基鋰極易燃，存在較大安全隱患；⑤反應(yīng)中用到的三氟化硼會在空氣中分解為劇毒氟化物煙霧，不利于勞動保護(hù)。
（2）中外制藥株式會社公2009年開了一種新的托格列凈一水合物合成方法(EP2308886A1)，該路線以2,4-二溴苯甲醇為起始物料，經(jīng)過羥基保護(hù)、加成、閉環(huán)、還原等八步得到產(chǎn)物。與路線一相比，該路線所有中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析提純，并且收率提高到68%；避免了高危試劑三氟化硼的使用，使生產(chǎn)過程更安全。但是，該路線中的金屬-鹵素交換反應(yīng)仍需在-78℃下進(jìn)行，不易實施生產(chǎn)工藝放大，同時2,4-二溴苯甲醇價格昂貴以及Pd/C等貴金屬的使用導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，因而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于以上方法的缺點，本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)環(huán)保的托格列凈一水合物制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：以便宜易得的對羥甲基苯甲酸為起始物料，通過酰化、碘代、傅克以及還原反應(yīng)得到碘代的二苯甲烷骨架，同時利用碘代物活潑的特性，用格氏試劑異丙基氯化鎂/氯化鋰代替丁基鋰，在-20℃下即可使二苯甲烷骨架和糖環(huán)拼接，再經(jīng)環(huán)合、脫保護(hù)制備出托格列凈粗品，后經(jīng)兩步提純得到精品。合成過程包括以下步驟：
a、以對羥甲基苯甲酸為原料在縛酸劑的作用下經(jīng)過乙?；?、水解得到式I化合物對乙酰氧甲基苯甲酸；
I
本步驟中，乙?；噭┏橐宜狒?、乙酰氯，優(yōu)選乙酸酐。在反應(yīng)中會生成混合酸酐，后處理過程加入水能使它水解成酸。
b、將式I化合物對乙酰氧甲基苯甲酸溶于溶劑中，在碘代試劑作用下得到式II化合物4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸；
II
本步驟中，芳環(huán)的碘代有多種碘代試劑，如N- 氯代琥珀酰亞胺和碘化鈉、二氯碘化四甲基銨、KI/KIO3/H+、HIO4/H2SO4等。通過研究發(fā)現(xiàn)，以乙酸/乙酸酐混合物為反應(yīng)溶劑，以碘化試劑為碘和高碘酸鈉混合物作碘化試劑能得到比較理想的碘代效果。
c.將式II化合物4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸與氯化試劑制成酰氯，在路易斯酸作用下與乙苯發(fā)生傅克反應(yīng)生成式III化合物4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘芐基醋酸酯；
III
本步驟中，所用氯化試劑為氯化亞砜，使用與后處理方便；傅克反應(yīng)所用催化劑路易斯酸采用三氯化鋁，底物化合物與三氯化鋁最佳摩爾比為1:2.2；底物與此步反應(yīng)所用乙苯的摩爾比為1:1.5~1:4.5，最佳摩爾比為1:3.5；此步反應(yīng)溫度為0~40℃，最佳反應(yīng)溫度為40℃。
d、將式III化合物4-(4-乙基苯甲?；?-2-碘芐基醋酸酯溶于溶劑中，在還原劑作用下還原，再在無機(jī)堿的作用下水解得到式IV化合物4-(4-乙基芐基)-2-碘苯基甲醇；
IV
本步驟中，還原試劑選自三氯化鋁/三乙基硅烷、三氟化硼/三乙基硅烷、三氯化鋁/1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；優(yōu)選三氯化鋁/1,1,3,3-四甲基二硅氧烷做還原劑；所用三氯化鋁與式III化合物的摩爾比為1:2~1:3，最佳摩爾比為1:3。
e、將式IV化合物4-(4-乙基芐基)-2-碘苯基甲醇溶于溶劑中，和三甲基氯硅烷反應(yīng)制得式V化合物4-(4-乙基芐基)-2-碘芐氧基三甲基硅烷，直接用于步驟f；
V
本步驟優(yōu)選的技術(shù)方案，化合物()、三甲基氯硅烷最佳摩爾比為1:1.5。
f、將步驟e所得式V化合物4-(4-乙基芐基)-2-碘芐氧基三甲基硅烷溶于溶劑中，控溫滴加格式試劑脫碘，然后和葡萄糖酸內(nèi)酯衍生物反應(yīng)制得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基芐基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氫吡喃-2-醇，直接用于步驟g；
VI
本步驟中，所述格式試劑為Konchel型格氏試劑，選自異丙基氯化鎂/氯化鋰、二異丙基鎂/氯化鋰等。優(yōu)選異丙基氯化鎂/氯化鋰絡(luò)合物。此步反應(yīng)溫度為-30~0℃，最佳溫度為-20℃。 經(jīng)實驗，將芳環(huán)連接的元素碘變?yōu)殇?，需要超低?78℃和強(qiáng)堿正丁基鋰還原劑才能反應(yīng)。
g、將步驟f所得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基芐基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氫吡喃-2-醇溶于溶劑中，在酸的催化作用下脫保護(hù)閉環(huán)生成油狀式VII化合物；所述起催化作用的酸選自甲磺酸。由于此步驟得到的托格列凈粗品粗品含有較多的雜質(zhì)，直接析晶非常困難。需要將粗品VII先衍生化成容易析晶純化的化合物VIII，再去保護(hù)得到純度較高的產(chǎn)品。
VII 托格列凈粗品
h、將步驟g得到式VII油狀物溶于溶劑中，在縛酸劑存在下與氯甲酸甲酯反應(yīng)得到式VIII 化合物(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氫-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,2'-吡喃；
VIII
式Ⅷ的制備，采用氯甲酸甲酯比較合適，得到的產(chǎn)物比較容易析晶，純度高，而其他衍生試劑（氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯，乙酸酐）則析晶不好，得到產(chǎn)品純度較差?？`酸劑選自1-甲基咪唑；溶劑選自乙醇、異丙醇、甲基叔丁基醚的混合物。經(jīng)精制后得到純度較高的式(Ⅷ)。
i、將步驟h所得式VIII化合物溶于溶劑中加堿水解，得托格列凈一水合物，所述溶劑為二乙二醇二甲醚；
將所得固體化合物式(Ⅷ)溶于溶劑中加堿水解，水解后經(jīng)過提取濃縮得油狀物，再加入丙酮和水混合溶劑精制得到托格列凈一水合物。
具體反應(yīng)路線如下：
有益效果：本發(fā)明的有益效果是起始原料便宜易得，由于本發(fā)明的新路線避免以前專利文獻(xiàn)需要使用貴金屬鈀作催化劑，且總收率能夠達(dá)到21.6%，大幅降低了生產(chǎn)成本；在步驟f金屬-鹵素交換過程中，反應(yīng)溫度不需要達(dá)到文獻(xiàn)中報道的-78℃，在-20℃即可實現(xiàn)，易進(jìn)行放大生產(chǎn)；在步驟f避免了正丁基鋰等易燃易爆試劑以及三氟化硼毒性較高試劑的使用，操作易控且安全；產(chǎn)品及中間體易于提純，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
實施例1：對乙酰氧甲基苯甲酸 (化合物)的制備
室溫下，向3000 mL三口瓶中加入對羥甲基苯甲酸 91.5 g(0.601 mol)，并依次加入氯仿600 mL、醋酸酐300 mL和吡啶10 mL。加熱回流至體系溶清，并在該溫度下繼續(xù)攪拌2 h。反應(yīng)完畢后蒸除溶劑，加入水約2000 mL并升溫回流2 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，降溫至0 ℃并繼續(xù)攪拌2 h。抽濾，濾餅用600 mL清水洗滌后經(jīng)60 ℃干燥8 h后得白色固體103.9 g，收率89%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.15 (s, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8, 170.8, 141.9, 130.4, 129.0, 127.7, 65.4, 20.8。HRMS calculated for C10H14NO4 [M+NH4]+: 212.0917, Found: 212.0905。
實施例2：4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸(化合物)的制備
室溫下，向2000 mL三口瓶中依次加入高碘酸鈉38.8 g(0.181 mol)、碘30.7 g (0.121mol)和對乙酰氧甲基苯甲酸63.0 g(0.324mol)、冰乙酸252 mL和乙酸酐126 mL。攪拌降溫至5 ℃，緩慢滴加濃硫酸246.9 g(2.469 mol)。加畢升溫至25 ℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌20 h。將反應(yīng)物倒入420 g碎冰中，并加入10%亞硫酸鈉溶液420 mL。室溫攪拌0.5 h后過濾，濾餅用水220 mL洗滌后經(jīng)60 ℃干燥8 h得類白色固體94.5 g，收率91%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 2.19 (s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 169.5, 144.2, 141.0, 130.2, 130.0, 128.5, 96.9, 69.6, 20.8。HRMS calculated for C10H13INO4 [M+NH4]+: 337.9884, Found: 337.9875。
實施例3：4-(4-乙基苯甲?；?-2-碘芐基醋酸酯(化合物)的制備
室溫下，向250 mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸9.0 g(0.028mol)、二氯甲烷75 mL和DMF 0.1 mL。攪拌降溫至0~5 ℃，緩慢滴加氯化亞砜8.3 g(0.070mol)。加畢升溫至回流并在該溫度下繼續(xù)攪拌3 h。減壓蒸出溶劑，所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于60 mL二氯甲烷中，加入乙苯12.0 mL(0.098 mol)。攪拌降溫至0 ℃，控溫10 ℃以下分批次加入三氯化鋁8.2 g(0.062 mol)，加畢在0 ℃下繼續(xù)攪拌4 h。將反應(yīng)混合物倒入10 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并濃縮。向濃縮物中加入異丙醇45 mL和水15 mL，加熱回流溶清后，緩慢降至室溫并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用異丙醇/水(v/v=2:1)9 mL洗滌后經(jīng)50 ℃干燥8 h得類白色固體5.7 g，兩步收率50%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 194.1, 170.3, 149.9, 142.1, 140.4, 139.1, 134.3, 130.3, 129.6, 128.4, 127.9, 97.2, 69.5, 28.9, 20.8, 15.1。HRMS calculated for C18H18IO3 [M+H]+: 409.0295, Found: 409.0287。
實施例4：4-(4-乙基苯甲?；?-2-碘芐基醋酸酯(化合物)的制備
室溫下，向250 mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸9.0 g(0.028mol)、二氯甲烷75 mL和DMF 0.1 mL。攪拌降溫至0~5 ℃，緩慢滴加氯化亞砜8.3 g(0.070mol)。加畢升溫至回流并在該溫度下繼續(xù)攪拌3 h。減壓蒸出溶劑，所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于60 mL二氯甲烷中，加入乙苯5.1 mL(0.042mol)。攪拌降溫至0 ℃，控溫10 ℃以下分批次加入三氯化鋁8.2 g(0.062 mol)，加畢在0 ℃下繼續(xù)攪拌4 h。將反應(yīng)混合物倒入10 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并濃縮。向濃縮物中加入異丙醇45 mL和水15 mL，加熱回流溶清后，緩慢降至室溫并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用異丙醇/水(v/v=2:1)9 mL洗滌后經(jīng)50 ℃干燥8 h得類白色固體4.6 g，兩步收率40%。
實施例5：4-(4-乙基苯甲?；?-2-碘芐基醋酸酯(化合物)的制備
室溫下，向250 mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸9.0 g(0.028mol)、二氯甲烷75 mL和DMF 0.1 mL。攪拌降溫至0~5 ℃，緩慢滴加氯化亞砜8.3 g(0.070mol)。加畢升溫至回流并在該溫度下繼續(xù)攪拌3 h。減壓蒸出溶劑，所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于60 mL二氯甲烷中，加入乙苯15.4 mL(0.126mol)。攪拌降溫至0 ℃，控溫10 ℃以下分批次加入三氯化鋁8.2 g(0.062 mol)，加畢在0 ℃下繼續(xù)攪拌4 h。將反應(yīng)混合物倒入10 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并濃縮。向濃縮物中加入異丙醇45 mL和水15 mL，加熱回流溶清后，緩慢降至室溫并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用異丙醇/水(v/v=2:1)9 mL洗滌后經(jīng)50 ℃干燥8 h得類白色固體4.7 g，兩步收率41%。
實施例6：4-(4-乙基苯甲?；?-2-碘芐基醋酸酯(化合物)的制備
室溫下，向2000 mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸90 g(0.281mol)、二氯甲烷750 mL和DMF 0.5 mL。攪拌降溫至0~5 ℃，緩慢滴加氯化亞砜83.4 g(0.701mol)。加畢升溫至回流并在該溫度下繼續(xù)攪拌3 h。減壓蒸出溶劑，所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于600 mL二氯甲烷中，加入乙苯120 mL(0.983mol)。攪拌降溫至0 ℃，控溫10 ℃以下分批次加入三氯化鋁82.4 g(0.618 mol)，加畢升溫至回流并在該溫度下繼續(xù)攪拌0.5 h。將反應(yīng)混合物倒入1000 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(600 mL×3)。合并有機(jī)相并濃縮。向濃縮物中加入異丙醇450 mL和水150 mL，加熱回流溶清后，緩慢降至室溫并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用異丙醇/水(v/v=2:1)90 mL洗滌后經(jīng)50 ℃干燥8 h得類白色固體71.2 g，兩步收率62%。
實施例7：4-(4-乙基芐基)-2-碘苯基甲醇(化合物)的制備
室溫下，向500 mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲?；?-2-碘-芐基醋酸酯25.0 g(0.061 mol)、二氯甲烷183 mL、乙腈183 mL和三乙基硅烷14.2 g(0.122 mol)。攪拌降溫至0 ℃，滴加三氟化硼乙醚溶液17.3 g(0.122 mol)。加畢升溫至室溫并在該溫度下繼續(xù)攪拌20 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入500 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有機(jī)相并減壓濃縮。所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于80 mL四氫呋喃和80 mL甲醇中，并加入7.5%的氫氧化鈉水溶液80 mL。加畢在室溫下攪拌2 h。過濾，濾餅用100 mL水洗滌后經(jīng)70 ℃干燥8 h得白色固體17.5 g，兩步收率81%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (br s, 1H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.9, 142.2, 140.3, 139.4, 137.3, 129.1, 128.7, 128.5, 128.0, 97.8, 69.0, 40.5, 28.4, 15.5。HRMS calculated for C16H21INO [M+NH4]+: 370.0662, Found: 370.0662。
實施例8：4-(4-乙基芐基)-2-碘苯基甲醇(化合物)的制備
室溫下，向200 mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘-芐基醋酸酯5.0 g(0.012 mol)、二氯甲烷40 mL、乙腈40 mL和三乙基硅烷2.8 g(0.024 mol)。攪拌降溫至0 ℃，分批次加入三氯化鋁4.9 g(0.037 mol)。加畢升溫至室溫并在該溫度下繼續(xù)攪拌20 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入100 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有機(jī)相并減壓濃縮。所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于15 mL四氫呋喃和15 mL甲醇中，并加入7.5%的氫氧化鈉水溶液15 mL。加畢在室溫下攪拌2 h。減壓旋干溶劑后，粗品經(jīng)柱層析純化得白色固體1.8 g，兩步收率42%。
實施例9：4-(4-乙基芐基)-2-碘苯基甲醇(化合物)的制備
室溫下，向200 mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲?；?-2-碘-芐基醋酸酯5.0 g(0.012 mol)、二氯甲烷40 mL、乙腈40 mL和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷3.3 g(0.024 mol)。攪拌降溫至0 ℃，分批次加入三氯化鋁3.2 g(0.024 mol)。加畢升溫至室溫并在該溫度下繼續(xù)攪拌20 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入100 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相并減壓濃縮。所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于15 mL四氫呋喃和15 mL甲醇中，并加入15%的氫氧化鈉水溶液15 mL。加畢在室溫下攪拌4 h。過濾，濾餅用20 mL水洗滌后經(jīng)70 ℃干燥8 h得白色固體3.5 g，兩步收率82%。
實施例10：4-(4-乙基芐基)-2-碘苯基甲醇(化合物)的制備
室溫下，向1000 mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘-芐基醋酸酯50.0 g(0.122 mol)、二氯甲烷366 mL、乙腈366 mL和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷32.8 g(0.244 mol)。攪拌降溫至0 ℃，分批次加入三氯化鋁48.8 g(0.366 mol)。加畢升溫至室溫并在該溫度下繼續(xù)攪拌20 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入1000 mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合并有機(jī)相并減壓濃縮。所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于160 mL四氫呋喃和160 mL甲醇中，并加入15%的氫氧化鈉水溶液160 mL。加畢在室溫下攪拌4 h。過濾，濾餅用200 mL水洗滌后經(jīng)70 ℃干燥8 h得白色固體39.2 g，兩步收率91%。
實施例11：4-(4-乙基芐基)-2-碘芐氧基三甲基硅烷(化合物)的制備
室溫下，向500 mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基芐基)-2-碘苯基甲醇21.2 g(0.060 mol)、四氫呋喃200 mL和三乙胺12.1 g(0.120 mol)，攪拌降溫至0 ℃，緩慢滴加三甲基氯硅烷9.8 g(0.090 mol)。加畢升溫至25 ℃并繼續(xù)攪拌1 h。向反應(yīng)液中加入水240 mL并用乙酸乙酯萃取(240 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后得油狀物25.5 g，收率98%。所得產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
實施例12：(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基芐基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氫吡喃-2-醇(化合物)的制備
室溫下，將油狀物4-(4-乙基芐基)-2-碘芐氧基三甲基硅烷25.5 g(0.059 mol)溶于56 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護(hù)下攪拌降溫至0 ℃，緩慢滴加異丙基氯化鎂氯化鋰(1.3 M四氫呋喃溶液)50.0 mL(0.065 mol)，加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌 20 min?？刂茰囟? ℃以下緩慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三三甲硅氧基-6-三甲硅氧甲基四氫-2H-吡喃-2-酮33.6 g ( 0.072 mol)。加畢后在0 ℃下繼續(xù)攪拌1 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中滴加10%氯化銨水溶液120 mL，加畢升至室溫繼續(xù)攪拌0.5 h并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后得淡黃色油狀物，該產(chǎn)品不需純化，直接用于下一步。
實施例13：托格列凈粗品的制備
室溫下，將實施例12中所得油狀物溶于150 mL四氫呋喃中，攪拌降溫至0 ℃并緩慢滴加甲磺酸甲醇溶液(0.24 g甲磺酸溶于50 mL甲醇)。加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌15 h。向反應(yīng)液中加入400 mL飽和碳酸氫鈉溶液并減壓蒸出大部分四氫呋喃后，依次加入乙二醇二甲醚200 mL、水200 mL和正己烷300 mL。分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后得托格列凈粗品，該產(chǎn)品不需純化，直接用于下一步。
實施例14：(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氫-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,2'-吡喃] (化合物Ⅷ)的制備
室溫下，將實施例13中所得油狀物溶于90 mL丙酮中并加入1-甲基咪唑49.44 g(0.602 mol)。攪拌降溫至0 ℃，緩慢滴加氯甲酸甲酯37.2 g(0.394 mol)。加畢升溫至25 ℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌1 h。向反應(yīng)液中加入水120 mL并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并減壓濃縮。向濃縮物中依次加入乙醇120 mL、甲基叔丁基醚20 mL和異丙醇30 mL。加熱回流溶清后，緩慢降溫至25 ℃室溫并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用乙醇/異丙醇混合液(v/v=3:1)10 mL洗滌后50 ℃干燥6 h得白色固體12.6 g，四步收率34%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 4H), 5.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 5.21-5.10 (m, 3H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.3, 154.9, 154.7, 154.4, 141.9, 141.4, 138.0, 137.9, 135.2, 131.0, 128.7, 127.9, 123.2, 120.9, 108.4, 75.5, 74.6, 73.1, 72.6, 69.4, 65.6, 55.3, 55.1, 54.9, 54.9, 41.3, 28.3, 15.5。HRMS calculated for C30H38NO14 [M+NH4]+: 636.2287, Found: 636.2280。
實施例15：(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基芐基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氫吡喃-2-醇(化合物)的制備
室溫下，將4-(4-乙基芐基)-2-碘芐氧基三甲基硅烷25.5 g(0.059 mol)溶于56 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護(hù)下攪拌降溫至-30 ℃，緩慢滴加異丙基氯化鎂氯化鋰(1.3 M四氫呋喃溶液)50.0 mL(0.065 mol)，加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌40 min?？刂茰囟?15℃以下緩慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三三甲硅氧基-6-三甲硅氧甲基四氫-2H-吡喃-2-酮33.6 g(0.072 mol)。加畢升溫至0℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌1 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中滴加10%氯化銨水溶液120 mL，加畢升至室溫繼續(xù)攪拌0.5 h并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后得淡黃色油狀物，該產(chǎn)品不需純化，直接用于下一步。
實施例16：托格列凈粗品的制備
室溫下，將實施例15中所得油狀物溶于150 mL四氫呋喃中，攪拌降溫至0 ℃并緩慢滴加甲磺酸甲醇溶液(0.24 g甲磺酸溶于50 mL甲醇)。加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌15 h。向反應(yīng)液中加入400 mL飽和碳酸氫鈉溶液并減壓蒸出大部分四氫呋喃后，依次加入乙二醇二甲醚200 mL、水200 mL和正己烷300 mL。分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后得托格列凈粗品，該產(chǎn)品不需純化，直接用于下一步。
實施例17：(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氫-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,2'-吡喃] (化合物Ⅷ)的制備
室溫下，將實施例16中所得油狀物溶于90 mL丙酮中并加入1-甲基咪唑49.44 g(0.602 mol)。攪拌降溫至0 ℃，緩慢滴加氯甲酸甲酯37.2 g(0.394 mol)。加畢升溫至25 ℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌1 h。向反應(yīng)液中加入水120 mL并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并減壓濃縮。向濃縮物中依次加入乙醇120 mL、甲基叔丁基醚20 mL和異丙醇30 mL。加熱回流溶清后，緩慢降溫至25 ℃室溫并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用乙醇/異丙醇混合液(v/v=3:1)10 mL洗滌后50 ℃干燥6 h得白色固體21.6 g，四步收率58%。
實施例18：(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基芐基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氫吡喃-2-醇(化合物)的制備
室溫下，4-(4-乙基芐基)-2-碘芐氧基三甲基硅烷25.5 g(0.059 mol)溶于56 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護(hù)下攪拌降溫至-20 ℃，緩慢滴加異丙基氯化鎂氯化鋰(1.3 M四氫呋喃溶液)50.0 mL(0.065 mol)，加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌0.5 h?？刂茰囟?15 ℃以下緩慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三三甲硅氧基-6-三甲硅氧甲基四氫-2H-吡喃-2-酮33.6 g(0.072 mol)。加畢升溫至0 ℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌1 h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中滴加10%氯化銨水溶液120 mL，加畢升至室溫繼續(xù)攪拌0.5 h并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后得淡黃色油狀物，該產(chǎn)品不需純化，直接用于下一步。
實施例19：托格列凈粗品的制備
室溫下，將實施例18中所得油狀物溶于150 mL四氫呋喃中，攪拌降溫至0 ℃并緩慢滴加甲磺酸甲醇溶液(0.24 g甲磺酸溶于50 mL甲醇)。加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌15 h。向反應(yīng)液中加入400 mL飽和碳酸氫鈉溶液并減壓蒸出大部分四氫呋喃后，依次加入乙二醇二甲醚200 mL、水200 mL和正己烷300 mL。分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮后得托格列凈粗品，該產(chǎn)品不需純化，直接用于下一步。
實施例20：(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氫-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,2'-吡喃] (化合物Ⅷ)的制備
室溫下，將實施例19中所得油狀物溶于90 mL丙酮中并加入1-甲基咪唑49.44 g(0.602 mol)。攪拌降溫至0 ℃，緩慢滴加氯甲酸甲酯37.2 g(0.394 mol)。加畢升溫至25 ℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌1 h。向反應(yīng)液中加入水120 mL并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并減壓濃縮。向濃縮物中依次加入乙醇120 mL、甲基叔丁基醚20 mL和異丙醇30 mL。加熱回流溶清后，緩慢降溫至25 ℃室溫并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用乙醇/異丙醇混合液(v/v=3:1)10 mL洗滌后50 ℃干燥6 h得白色固體22.7 g，四步收率61%。
實施例21：托格列凈一水合物的制備
室溫下，向250 mL三口瓶中依次加入(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氫-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,2'-吡喃]15.0 g(0.024 mol)、乙二醇二甲醚90 mL和16%氫氧化鈉水溶液72 mL。室溫攪拌3 h后，加鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值為6~7并用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)。合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得類白色泡沫狀固體。
將上述固體溶于30 mL丙酮中攪拌溶清。控溫在20 ℃緩慢滴加水120 mL（約2 h），加畢后向反應(yīng)液中加入晶種0.1 g并在該溫度下繼續(xù)攪拌1 h。緩慢降溫至0 ℃并繼續(xù)攪拌2 h。過濾，濾餅用純凈水洗滌后經(jīng)30 ℃真空干燥10 h得白色固體7.7 g，兩步收率79%。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.23-7.18 (m, 3H), 7.12-7.08(m, 4H), 5.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 143.2, 142.6, 140.2, 139.9, 139.7, 131.2, 129.9, 128.9, 123.6, 121.8, 111.6, 76.4, 76.2, 74.9, 73.4, 71.9, 62.8, 42.3, 29.5, 16.3。HRMS calculated for C22H27O6 [M+H]+: 387.1802, Found: 387.1805。