本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種改良的索菲布韋制備方法。
背景技術(shù)：
：索菲布韋，化學(xué)名為(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯，其結(jié)構(gòu)式如下：索菲布韋是吉利德研發(fā)推出的NS5B聚合酶抑制劑，可以用于治療哺乳動(dòng)物中的丙型肝炎感染，該藥物目前已在多國(guó)上市銷售，是一種治療肝病效果顯著的藥物。現(xiàn)有技術(shù)用于肝臟疾病的D型氨基酸化合物(CN104470939A)公開了索菲布韋的一種制備方法，所述方法反應(yīng)方式如下：其公開的方法中需要使用叔丁基氯化鎂，后處理中使用硅膠層析純化，得到為白色粉末的索菲布韋，收率77％。叔丁基氯化鎂作為格式試劑，易燃易爆的，不易于保存，同時(shí)該反應(yīng)條件苛刻，該制備索菲布韋方法在工業(yè)生產(chǎn)中存在較大安全隱患，不易于工業(yè)化的生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備索菲布韋存在的上述問(wèn)題，開發(fā)出一種更為安全，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法是非常有意義和急需的。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期努力，通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，意外地發(fā)現(xiàn)一種能夠克服上述所述問(wèn)題的制備索菲布韋的方法。所述方法采用(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-D-丙氨酸-1-異丙酯或其類似物等化合物為原料，在路易斯酸和堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明提供的方案不采用易燃易爆的叔丁基氯化鎂，具有反應(yīng)條件溫和、試劑保存方便、使用安全、操作簡(jiǎn)便，后處理方便等優(yōu)點(diǎn)，易于實(shí)現(xiàn)原料藥的工廠大生產(chǎn)，克服了現(xiàn)有合成索菲布韋方法不安全的缺點(diǎn)。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種以(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和，N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-D-丙氨酸-1-異丙酯或其類似物等化合物為原料，和路易斯酸和堿存在的條件下制備索菲布韋的方法。術(shù)語(yǔ)定義本發(fā)明中“化合物Ⅰ”指(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。本發(fā)明中“化合物Ⅲ”指(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸異丙酯。本發(fā)明中“化合物Ⅳ”指2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸(S)-異丙酯。本發(fā)明中“DIPEA”指二異丙基乙胺。本發(fā)明中“DBU”指1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。本發(fā)明中“eq”指摩爾當(dāng)量比。發(fā)明詳述本發(fā)明提供的改良的索菲布韋制備方法，具有如下的反應(yīng)式：所述方法包括：式Ⅰ所示的化合物Ⅰ，式Ⅱ所示的化合物Ⅱ，路易斯酸和堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制備式Ⅲ所示的化合物Ⅲ，其中，化合物Ⅱ中的R1是離去基團(tuán)，可以是三氟甲基；或其中的R2是硝基、氰基或鹵素；其中n是1～5中任一整數(shù)。所述鹵素為氟、氯、溴或碘。在一些實(shí)施方式中，所述鹵素為氟。在一些實(shí)施方式中，所述鹵素為氯。在一些實(shí)施例中，R1是2,3,4,5,6-五氟苯基。在一些實(shí)施例中，R1是4-硝基苯基。在一些實(shí)施例中，R1是三氟甲基。所述化合物Ⅱ與化合物Ⅰ的投料摩爾比可為0.5:1-2:1。在一些實(shí)施例中，所述化合物Ⅱ與化合物Ⅰ的投料摩爾比為1.1:1-1.5:1，更有利于反應(yīng)進(jìn)行、控制和產(chǎn)物的獲得。本發(fā)明所述的路易斯酸是鹵鹽；可以是但不限于氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、二氯化鐵、無(wú)水氯化鎂、四氯化錫、三氟化硼、四氯化鈦、氯化鎂六水合物。在一些實(shí)施例中，所述的路易斯酸是無(wú)水氯化鎂。在一些實(shí)施例中，所述的路易斯酸是氯化鋅。所述的路易斯酸與化合物Ⅰ的投料摩爾比可為1:1-2.5:1。在一些實(shí)施方式中，所述的路易斯酸與化合物Ⅰ的投料摩爾比為1.1:1-1.8:1，更有利于反應(yīng)進(jìn)行、控制和產(chǎn)物的獲得。本發(fā)明所述的堿可以是但不限于乙胺、DIPEA、DBU、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鉀。在一些實(shí)施例中，所述堿是乙胺、DIPEA、DBU中的至少一種。在一些實(shí)施例中，所述堿是三乙胺。在一些實(shí)施例中，所述堿是DIPEA，有利于反應(yīng)進(jìn)行和處理。所述的堿與化合物Ⅰ的投料摩爾比可為1:1-2.5:1。在一些實(shí)施例中，所述的堿與化合物Ⅰ的投料摩爾比為1.1:1-1.3:1，更有利于反應(yīng)進(jìn)行、控制和產(chǎn)物的獲得。本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑可以是但不限于乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲苯、氯苯。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所述的有機(jī)溶劑的含水量對(duì)反應(yīng)速率和雜質(zhì)生成有影響，若含水量過(guò)高，不利于目標(biāo)產(chǎn)物的生成，雜質(zhì)會(huì)增加或反應(yīng)難以反應(yīng)完全。在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑是含水量低于0.3％的四氫呋喃。在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑是含水量低于0.3％的乙酸乙酯?；衔铫衽c化合物Ⅱ反應(yīng)的反應(yīng)溫度可控制0℃-80℃任意溫度。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，化合物Ⅰ與化合物Ⅱ反應(yīng)的反應(yīng)溫度控制在20℃-40℃的任意溫度，更有利于反應(yīng)操作、控制、反應(yīng)進(jìn)行和產(chǎn)物的生成及降低雜質(zhì)的產(chǎn)生。具體地，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備方法，可包括：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、路易斯酸和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)容器中，加入堿；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至40℃，攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，萃取反應(yīng)溶液，然后進(jìn)行結(jié)晶獲得化合物Ⅲ。具體地，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，可包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、路易斯酸和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)容器中，加入堿；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至40℃，攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取反應(yīng)溶液，碳酸鈉水溶液洗滌，蒸干，得到殘余物；d)然后將殘余物進(jìn)行結(jié)晶，獲得化合物Ⅲ。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備方法，具有如下的反應(yīng)式：所述方法包括：化合物Ⅰ和式Ⅳ所示的化合物Ⅳ，路易斯酸和堿，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物Ⅲ，其中反應(yīng)溫度控制在0℃至80℃任意溫度。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括：化合物Ⅰ，化合物Ⅳ，無(wú)水氯化鎂和DIPEA或三乙胺，在四氫呋喃或乙酸乙酯中進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物Ⅲ，其中反應(yīng)溫度控制在20℃至40℃的任意溫度。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括：化合物Ⅰ，化合物Ⅳ，無(wú)水氯化鎂和DIPEA，在四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物Ⅲ，其中反應(yīng)溫度控制在20℃至40℃。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)容器中，加入堿；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至40℃，攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，萃取反應(yīng)溶液，然后進(jìn)行結(jié)晶獲得化合物Ⅲ。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)容器中，加入堿；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至40℃，攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取反應(yīng)溶液，有機(jī)相蒸干，得到殘余物；d)然后將殘余物進(jìn)行結(jié)晶，獲得化合物Ⅲ。上述方法中，所述的萃取反應(yīng)溶液步驟包括：先采用醋酸或鹽酸對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行中和，再采用二氯甲烷進(jìn)行萃取，然后用無(wú)機(jī)堿水溶液洗滌二氯甲烷溶液，分離并且任選用二氯甲烷反萃無(wú)機(jī)堿水相溶液，將所有有機(jī)相用水洗滌。所述無(wú)機(jī)堿水溶液可為碳酸鈉水溶液。所述碳酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可為5％～20％。所述結(jié)晶包括將殘余物用二氯甲烷或乙酸乙酯-正庚烷溶液結(jié)晶，然后得到化合物Ⅲ。在一些實(shí)施方式中，所述結(jié)晶包括：將殘余物用乙酸異丙酯加熱溶解；然后降溫，析出固體后加入正庚烷，攪拌一定時(shí)間；降溫，攪拌一定時(shí)間；然后分離出固體，洗滌，干燥后得到化合物Ⅲ。在一些實(shí)施方式中，所述結(jié)晶包括：將殘余物用乙酸異丙酯加熱至40℃至溶劑回流溫度溶解；然后降溫至10℃-40℃，任選加入晶種，析出固體后加入正庚烷，攪拌0.5小時(shí)-4小時(shí)；降溫至-5℃-10℃，攪拌析晶0.5小時(shí)-4小時(shí)；然后分離出固體，用正庚烷洗滌，干燥后得到化合物Ⅲ。在一些實(shí)施方式中，所述結(jié)晶包括將殘余物用二氯甲烷溶解，然后降溫析出固體，得到化合物Ⅲ。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)容器中，加入堿；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至40℃攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有機(jī)相以碳酸鈉水溶液洗滌，任選將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合并所有有機(jī)相，水洗滌，所得有機(jī)相蒸干，任選加入乙酸異丙酯再次蒸干，得到殘余物；d)將殘余物用乙酸異丙酯和正庚烷結(jié)晶或二氯甲烷結(jié)晶，得到化合物Ⅲ。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、無(wú)水氯化鎂和四氫呋喃加入到反應(yīng)容器中，然后加入DIPEA；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至40℃，攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有機(jī)相以碳酸鈉水溶液洗滌，任選將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合并所有有機(jī)相，水洗滌，所得有機(jī)相蒸干，任選加入乙酸異丙酯再次蒸干，得到殘余物；d)將殘余物用乙酸異丙酯-正庚烷結(jié)晶或二氯甲烷結(jié)晶，得到化合物Ⅲ。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、無(wú)水氯化鎂和四氫呋喃加入到反應(yīng)容器中，然后加入DIPEA；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至40℃，攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有機(jī)相以碳酸鈉水溶液洗滌，將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合并所有有機(jī)相，水洗滌，將所得有機(jī)相蒸干，加入乙酸異丙酯再次蒸干，得到殘余物；d)將殘余物用乙酸異丙酯-正庚烷結(jié)晶或二氯甲烷結(jié)晶，得到化合物Ⅲ。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的改良的索菲布韋制備的方法，包括以下步驟：a)將化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、無(wú)水氯化鎂和乙酸乙酯加入反應(yīng)容器中，加入DIPEA；b)控制體系的反應(yīng)溫度在20℃至80℃攪拌反應(yīng)至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入鹽酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有機(jī)相以碳酸鈉水溶液洗滌，任選將所得的碳酸鈉水相用二氯甲烷萃取，合并所有有機(jī)相，水洗滌，所得有機(jī)相蒸干，任選加入乙酸異丙酯再次蒸干，得到殘余物；d)將殘余物用乙酸異丙酯-正庚烷結(jié)晶或用二氯甲烷結(jié)晶，得到化合物Ⅲ。本發(fā)明所提供的方法，能夠簡(jiǎn)便地獲得索菲布韋產(chǎn)物，工藝簡(jiǎn)單可行可控，能夠獲得高質(zhì)量的目標(biāo)產(chǎn)物，適于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場(chǎng)上購(gòu)得或者可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備而得。本發(fā)明中，ml或mL指毫升，L指升，g指克，kg指千克，mol/L指摩爾/升，h指小時(shí)，min指分鐘，v/v指體積比，<某一值是指低于某一值。HPLC檢測(cè)色譜條件如下：色譜柱：WatersXSELECTHSST3(4.6*100mm，2.5um)；流速：1.5mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；柱溫：25℃；運(yùn)行時(shí)間：29min；進(jìn)樣體積：2μl；流動(dòng)相：A相：取0.5mL磷酸溶于1000mL水，0.2μm的濾膜濾過(guò)，與乙腈以體積比等于95:5的比例混勻，超聲脫氣，即得。B相：乙腈。梯度洗脫：時(shí)間(mⅠn)A相(體積比)B相(體積比)0100021000595525208025.11000291000實(shí)施例1向反應(yīng)瓶中加入100g化合物Ⅰ，無(wú)水氯化鎂51g，化合物Ⅳ200g，四氫呋喃600mL，控溫30℃～40℃攪拌下滴加DIPEA60g，滴加完畢后，控溫30℃～40℃反應(yīng)，HPLC檢測(cè)化合物Ⅰ含量≤3.0％，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入10％(v/v)稀鹽酸300mL，攪拌30min后，加入二氯甲烷600g萃取，分去水相；有機(jī)相以10％的碳酸鈉140g分別洗滌三次，合并碳酸鈉水相，以二氯甲烷100g萃取兩次后，合并所有二氯甲烷相，100mL水洗一次，蒸干，然后加入50mL乙酸異丙酯，繼續(xù)蒸干后，向所得產(chǎn)物中加入乙酸異丙酯1.2L，加熱至60℃溶解后，降溫至20℃，攪拌至固體析出后，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，滴加正庚烷1L。滴加完畢后，攪拌1h～2h，降溫至0℃～5℃，攪拌1h～2h，過(guò)濾，濾餅以正庚烷洗滌，真空干燥得到化合物Ⅲ179g，收率88％，HPLC純度98％。實(shí)施例2向100mL的反應(yīng)瓶中，加入化合物Ⅰ4g，無(wú)水氯化鎂2.04g，化合物Ⅳ8g，三乙胺3.3mL，乙酸乙酯24mL，20℃～30℃控溫?cái)嚢?，HPLC檢測(cè)化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入20mL10％(v/v)稀鹽酸溶液，加入二氯甲烷溶液30mL萃取反應(yīng)液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸鈉溶液5g分別洗滌三次，合并碳酸鈉水相，以二氯甲烷5g分別萃取兩次后，合并所有二氯甲烷相，10mL水洗一次，有機(jī)相減壓蒸干后，以二氯甲烷50mL重結(jié)晶得到化合物Ⅲ6.47g，收率80％，HPLC純度＞99％。實(shí)施例3向30L的反應(yīng)釜中化合物Ⅰ1.34kg，無(wú)水氯化鎂0.84kg，化合物Ⅳ3.9kg，乙酸乙酯10.25kg，DIPEA0.86kg，滴加完畢后，30℃～40℃攪拌反應(yīng)，HPLC檢測(cè)化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入4.37kg10％(v/v)稀鹽酸溶液，加入二氯甲烷溶液15kg萃取反應(yīng)液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸鈉溶液洗滌三次，每次910g，合并碳酸鈉水相，以二氯甲烷1.2kg分別萃取兩次后，合并所有二氯甲烷相，1.3kg水洗一次，有機(jī)相減壓蒸干；加入乙酸異丙酯700mL，繼續(xù)蒸干后，向所得產(chǎn)物中加入乙酸異丙酯13L，加熱至60℃溶解后，降溫至15℃-25℃，攪拌至固體析出后，繼續(xù)攪拌，待其結(jié)晶比較多時(shí)，加入正庚烷11L。滴加完畢后，攪拌2h～3h，降溫至0℃～5℃，攪拌2h～3h，過(guò)濾，濾餅以正庚烷淋洗，固體真空干燥，得到化合物Ⅲ2.27kg，收率81％，HPLC純度98％。實(shí)施例4向500L反應(yīng)釜中，加入化合物Ⅰ8.18kg，無(wú)水氯化鎂5kg，化合物Ⅳ16kg，四氫呋喃65L，攪拌，在20℃～30℃加入DIPEA5kg，控溫30℃-40℃反應(yīng)，HPLC檢測(cè)化合物Ⅰ含量<3％，停止反應(yīng)。加入10％(v/v)稀鹽酸20kg，二氯甲烷70kg萃取反應(yīng)液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸氫鈉溶液洗滌三次，每次5.6kg，分去水相，合并碳酸鈉水相，以二氯甲烷7.2kg分別萃取兩次后，合并所有二氯甲烷相，8kg水洗一次，有機(jī)相減壓蒸干；加入乙酸異丙酯5L，繼續(xù)蒸干后，向所得物中加入乙酸異丙酯96L，加熱至75℃，溶解后，降溫至25℃-30℃，加入晶種0.1kg，攪拌1小時(shí)，滴加正庚烷80L。滴加完畢后，攪拌2h～3h，降溫至0℃～5℃，攪拌3h～4h，過(guò)濾，濾餅以正庚烷淋洗，固體真空干燥，得到化合物Ⅲ14.77kg，收率87％，HPLC純度98％。實(shí)施例5化合物Ⅳ相對(duì)于化合物Ⅰ不同投料比時(shí)制備化合物Ⅲ：根據(jù)以上各物料的投料比，向反應(yīng)瓶中，依次加入化合物Ⅰ，氯化鎂、化合物Ⅳ和適量四氫呋喃，室溫(30℃)下攪拌。然后將DIPEA溶于適量四氫呋喃中，緩慢滴加入反應(yīng)液中，滴加完畢后室攪拌反應(yīng)，HPLC檢測(cè)化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反應(yīng)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)液中目標(biāo)產(chǎn)物化合物Ⅲ的含量,結(jié)果見上表。根據(jù)結(jié)果可知，化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的投料摩爾比為1:1.1-1:1.4都是可行的。實(shí)施例6DIPEA相對(duì)于化合物Ⅰ不同投料比時(shí)制備化合物Ⅲ：根據(jù)以上各物料的投料比，向反應(yīng)瓶中，依次加入化合物Ⅰ，氯化鎂、化合物Ⅳ和四氫呋喃15mL，30℃攪拌。然后將DIPEA溶于適量THF中，滴加入反應(yīng)液中，滴加完畢后30℃攪拌反應(yīng)29小時(shí)，反應(yīng)液取樣HPLC檢測(cè)，反應(yīng)液中目標(biāo)產(chǎn)物化合物Ⅲ的含量,結(jié)果見上表。根據(jù)結(jié)果可知，在DIPEA為2.0eq時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物含量反而降低，因此，堿的用量控制在1.5eq以下或者1.3eq以下更有利于反應(yīng)進(jìn)行和控制。實(shí)施例7不同反應(yīng)溫度時(shí)制備化合物Ⅲ：分別向反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅰ2.6g，化合物Ⅳ5.22g，無(wú)水氯化鎂1.33g，四氫呋喃15mL，在各溫度攪拌均勻；控溫各溫度，將DIPEA1.55g與5mL四氫呋喃混合后滴加到各反應(yīng)瓶中；滴加完畢后，在各溫度條件下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)液取樣HPLC檢測(cè)各組分含量，結(jié)果如下表所示：序號(hào)溫度：℃化合物Ⅰ未知雜質(zhì)1化合物Ⅲ未知雜質(zhì)未知雜質(zhì)011011.04％0.15％70.33％0.09％17.31％02202.28％0.16％94.76％0.11％2.02％03300.89％0.36％95.11％0.12％2.66％02400.42％0.92％94.81％0.13％2.85％05500.70％3.72％89.60％0.14％4.23％根據(jù)結(jié)果可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，轉(zhuǎn)化率逐漸提高，但在10℃反應(yīng)時(shí)，在相同的時(shí)間內(nèi)，還有11％的原料剩余，說(shuō)明該溫度條件下轉(zhuǎn)化速率比較慢，而在50℃，轉(zhuǎn)化率較高，但未知雜質(zhì)相應(yīng)增加，因此，認(rèn)為20℃-40℃更有利于反應(yīng)進(jìn)行和目標(biāo)產(chǎn)物獲得及降低雜質(zhì)產(chǎn)生。綜上實(shí)施例所述，本發(fā)明所提供的改良的索菲布韋制備的方法具有反應(yīng)條件溫和、試劑保存方便、使用安全、后處理方便等優(yōu)點(diǎn)，易于實(shí)現(xiàn)原料藥的工廠放大。本發(fā)明的方法已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3