本發(fā)明涉及一種鹽酸哌侖西平關(guān)鍵中間體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

鹽酸哌侖西平(1)又名鹽酸哌吡卓酮，它是一種選擇性抗膽堿藥物，能選擇性阻滯胃壁細胞的素蕈堿受體而有效地抑制胃酸分泌，減輕胃酸對食管、胃腸病灶的刺激，促進病灶炎癥的愈合，已經(jīng)被開發(fā)為抗消化性潰瘍藥物。

現(xiàn)有技術(shù)合成鹽酸鹽酸派侖西平的方法主要是以2-氯-3-氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為初始原料，鈀化合物為催化劑，含磷化合物為配體，苯類溶劑為溶劑，在堿的作用下反應(yīng)得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮；5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮在堿的作用下，以二惡烷或甲苯中的一種或兩種混合物做溶劑，與氯乙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)得到N-氯乙?；?苯并二氮雜卓酮；最后，再以乙腈為溶劑，在堿的作用下，N-氯乙?；?苯并二氮雜卓酮與N-甲基哌嗪反應(yīng)得到哌侖西平；經(jīng)過成鹽反應(yīng)得到鹽酸哌侖西平(參見楊穎瑾.一種合成鹽酸哌侖西平的方法[P].江蘇：CN103044419A,2013-04-17.)。通過研究可以發(fā)現(xiàn)，5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮是合成鹽酸哌侖西平的關(guān)鍵中間體，因此，高收率、低成本、高質(zhì)量的合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮是合成鹽酸哌侖西平的關(guān)鍵。但是，現(xiàn)有合成路線存在反應(yīng)步驟繁瑣，原輔料種類繁多，成本高，污染重等不足。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決上述問題，即反應(yīng)步驟繁瑣，原輔料種類繁多，成本高，污染重等問題，本發(fā) 明提供了一種操作簡單的合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的方法。

本方法提供一種安全、高效、高收率的合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的方法。見反應(yīng)式1。

本發(fā)明合成的反應(yīng)式如下：

本發(fā)明5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的合成方法，按照下述步驟進行：

氬氣保護，依次往四口燒瓶中加入(2-鹵代-3-吡啶基)氨基甲酸、苯胺、堿及碘化亞銅，升溫至185℃，攪拌反應(yīng)5-7小時，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出過量的苯胺，得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品。邊攪拌邊用水洗滌粗品三次，烘干，得到淺黃色結(jié)晶8-氯-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮。

所述的(2-鹵代-3-吡啶基)氨基甲酸為(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸、(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酸、(2-碘-3-吡啶基)氨基甲酸。

所述的堿為碳酸鉀、碳酸銫、乙醇鈉。

所述的(2-鹵代-3-吡啶基)氨基甲酸與苯胺的投料重量體積比為：1:3-1:5g/mL。(2-鹵代-3-吡啶基)氨基甲酸由2-鹵代-3-氨基吡啶和二氧化碳反應(yīng)制得。

所述的(2-鹵代-3-吡啶基)氨基甲酸、堿及催化劑的投料摩爾比為：1:1.3-1.5:0.01。

本發(fā)明的積極進步效果在于提出了比較新穎的合成8-氯-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)的諸多不足，步驟簡單，只需一步反應(yīng)，收率高達99％以上；苯胺既是反應(yīng)溶劑，也是原料，既可以使原料(2-鹵代-3-吡啶基)氨基甲酸反應(yīng)完全，提高反應(yīng)收率，也避免了使用其它溶劑帶來的成本增加和環(huán)境污染，且多余的苯胺后處理蒸出后可以繼續(xù)使用，大大節(jié)約了成本和保護了環(huán)境，此合成方法具有良好的工業(yè)化前景。

具體實施方式

以具體實施例對本發(fā)明進行詳細描述。本發(fā)明的保護范圍并不以具體實施方式為限， 而是由權(quán)利要求加以限定。

對比實例1：一種合成鹽酸哌侖西平的方法:中國,CN201210388731.9[P].2013-4-17.

(1)在反應(yīng)容器中加入300毫升甲苯，將257克的2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，用機械攪拌器攪拌均勻。慢慢的將292克的叔丁醇鉀加入其中，加入速度為5％用量/分鐘，攪拌均勻。然后將393克的鄰氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反應(yīng)溶劑中，滴加速度為3％用量/分鐘。在50℃的條件下反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后，再加入400毫升甲苯，4.49克醋酸鈀和12.5克聯(lián)萘二苯磷，升高反應(yīng)溫度到110℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，抽濾得到白色固體，再用50％的丙酮和水的混合溶劑600毫升進行重結(jié)晶，抽濾并用石油醚洗滌，干燥得到環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮401克，產(chǎn)品收率為95％，純度為99％。

對比實例2：一種合成鹽酸哌倫西平中間體的新方法:中國,CN201510075537.9[P].2015-9-9.

(1)在1000毫升的反應(yīng)瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升濃硫酸，回流反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度為80℃，冷卻至室溫，過濾，用丙酮洗滌，50-60℃真空干燥得淡黃色固體產(chǎn)物98克，收率98％，純度99％。

實例1

氬氣保護，依次往四口燒瓶中加入(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸17.2g(0.1mol)、苯胺51.6mL、碳酸鉀18g(0.13mol)，碘化亞銅0.19g(0.001mol)升溫至185℃回流，攪拌反應(yīng)5-7小時，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出過量的苯胺重復(fù)使用，得到棕色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品。邊攪拌邊用水洗滌粗品三次，烘干，得到淺黃色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮20.89g，收率99.00％，純度99.5％(GC)。

實例2

氬氣保護，依次往四口燒瓶中加入(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸17.2g(0.1mol)、苯胺68.8mL、碳酸銫45.6g(0.14mol)，碘化亞銅0.19g(0.001mol)升溫至185℃回流，攪拌反應(yīng)5-7小時，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出過量的苯胺重復(fù)使用，得到棕色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品。邊攪拌邊用水洗滌粗品三次，烘干，得到淺黃色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮21.00g，收率99.52％，純度99.8％(GC)。

實例3

氬氣保護，依次往四口燒瓶中加入(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸17.2g(0.1mol)、苯胺86mL、乙醇鈉10.2g(0.15mol)，碘化亞銅0.19g(0.001mol)升溫至185℃回流，攪拌反應(yīng)5-7小時，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出過量的苯胺重復(fù)使用，得到棕色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品。邊攪拌邊用水洗滌粗品三次，烘干，得到淺黃色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮20.90g，收率99.05％，純度99.6％(GC)。

實例4

氬氣保護，依次往四口燒瓶中加入(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酸21.7g(0.1mol)、苯胺68.8mL、碳酸鉀19.3g(0.14mol)，碘化亞銅0.19g(0.001mol)升溫至185℃回流，攪拌反應(yīng)5-7小時，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出過量的苯胺重復(fù)使用，得到棕色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品。邊攪拌邊用水洗滌粗品三次，烘干，得到淺黃色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮21.04g，收率99.71％，純度99.9％(GC)。

實例5

氬氣保護，依次往四口燒瓶中加入(2-碘-3-吡啶基)氨基甲酸26.4g(0.1mol)、苯胺86mL、碳酸鉀18g(0.13mol)，碘化亞銅0.19g(0.001mol)升溫至185℃回流，攪拌反應(yīng)5-7小時，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出過量的苯胺重復(fù)使用，得到棕色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮粗品。邊攪拌邊用水洗滌粗品三次，烘干，得到淺黃色固體5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮21.03g，收率99.66％，純度99.7％(GC)。

實例4與對比實例1-2對比可以發(fā)現(xiàn)，對比實例1是以2-氯-3-氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，合成5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮，反應(yīng)中使用了價格昂貴且不易獲得的醋酸鈀和聯(lián)萘二苯磷，增加了合成成本；總反應(yīng)時間大于24小時，能耗高，收率僅有95％，收率低。對比實例2是對傳統(tǒng)合成路線進行了改進，是以2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺為起始原料，雖然改進后的工藝克服了原有工藝中高溫、后處理復(fù)雜、收率低等缺陷，但是起始原料2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺不是大宗工業(yè)化產(chǎn)品，合成是以3-氨基吡啶為起始原料，經(jīng)氯化、?；?、還原三步反應(yīng)得到(張云.一種哌侖西平的生產(chǎn)方法:江蘇,CN104744457A[P].2015-07-01)，反應(yīng)中原輔料種類多，操作復(fù)雜，成本高，收率低，這就增加了5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮的工業(yè)化生產(chǎn)成本。實例4以(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酸和苯胺為起始原料，一步反應(yīng)得到5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮雜-6-酮，克服了傳統(tǒng)技術(shù)中能耗高、收率低等不足，收率高達99％以上，明顯高于傳統(tǒng)合成方法；反應(yīng)中苯胺既是反應(yīng)溶劑，也是原料，既可以使原料(2-鹵代-3-吡啶基)氨基甲酸反應(yīng)完全，提高反應(yīng)收率，也避免了使用其它溶劑帶來的成本增加和環(huán)境污染，且多余的苯胺后處理蒸出后可以繼續(xù)使用，大大節(jié)約了成本和保護了環(huán)境。