本發(fā)明涉及一種PINO衍生物的制備方法,特別涉及一種由NHPI與含芐基化合物在非金屬催化下直接偶聯(lián)制備PINO衍生物的方法,屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù):
多年來,自由基化學(xué)一直都是研究的熱點(diǎn),因?yàn)樗谟袡C(jī)合成和工業(yè)應(yīng)用中的確起著重要作用。本領(lǐng)域公知,N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)能產(chǎn)生高反應(yīng)活性的N-氧鄰苯二甲酰亞胺(PINO)自由基,可以用作催化劑或參與各種類型的偶聯(lián)反應(yīng)。一些PINO化合物可以很容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇或羥胺類化合物,兩者都是藥物合成中非常有用的中間體。在現(xiàn)有技術(shù)中,報(bào)道了幾種合成PINO化合物方法,主要是通過使用金屬鹽催化反應(yīng)生成PINO基團(tuán),如采用氯化亞銅或鈰(IV)、銨(CAN)等作為催化劑,如反應(yīng)式(1)~(3)。
然而,在這些報(bào)道的合成N-氧鄰苯二甲酰亞胺(PINO)化合物的反應(yīng)中用到了昂貴的過渡金屬催化劑,且收率較低,造成生產(chǎn)成本高,難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
目前,也有報(bào)道采用有機(jī)過氧化物來以完成反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道,如反應(yīng)式(4)。
在這個(gè)報(bào)道的合成N-氧鄰苯二甲酰亞胺(PINO)化合物的反應(yīng)必須要使用大大過量甲苯來提高NHPI的轉(zhuǎn)化率,且收率較低,而且還用到了具有安全隱患的過氧化物,對(duì)環(huán)境破壞,也增加了潛在的危險(xiǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
針對(duì)現(xiàn)有的合成PINO衍生物的方法存在使用過渡金屬催化劑及高活性過氧化物作為氧化劑,成本高、安全系數(shù)低、產(chǎn)率低,難以適用工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷,本發(fā)明的目的是在于提供一種NHPI與含芐基化合物原料在溫和條件下一步高產(chǎn)率合成PINO衍生物的方法,該方法成本低,操作簡單,滿足工業(yè)生產(chǎn)要求。
為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的,本發(fā)明提供了一種由NHPI與含芐基化合物在非金屬催化下直接偶聯(lián)制備PINO衍生物的方法,該方法是在氮?dú)獗Wo(hù)下,式1含芐基化合物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和K2S2O8,在四烷基季銨鹽催化下一鍋反應(yīng),生成式2PINO衍生物;
其中,
R1和R3獨(dú)立地選自為氫、鹵素、硝基、烷基?;蛲榛?/p>
R2為氫、烷基或芳基烷基;
或者,R1和R2為環(huán)狀烷氧鏈;
或者,R2和R3為環(huán)狀烷氧鏈。
優(yōu)選的方案,R1和R3獨(dú)立地選自為氫、氯、溴、硝基、C1~C4烷基?;駽1~C4烷基,R2為氫、C1~C4烷基或芐基;或者,R1和R2為C2或C3環(huán)狀烷氧鏈;或者,R2和R3為C2或C3環(huán)狀烷氧鏈。較優(yōu)選的方案,R1和R3獨(dú)立地選自為氫、氯、溴、硝基、乙?;蚣谆籖2為氫、甲基或芐基;或者,R1和R2為C2或C3環(huán)狀烷氧鏈;或者,R2和R3為C2或C3環(huán)狀烷氧鏈。
最優(yōu)選的方案,式1含芐基化合物為以下結(jié)構(gòu)式中一種:
優(yōu)選的方案,反應(yīng)的條件為:在70℃~90℃溫度下反應(yīng)8~16h;較優(yōu)選在80℃溫度下反應(yīng)12h。
較優(yōu)選的方案,反應(yīng)采用DCE和/或MeCN為溶劑。最優(yōu)選為采用DCE為溶劑。
優(yōu)選的方案,四烷基季銨鹽為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、四丁基硫酸氫銨中至少一種;較優(yōu)選為四丁基碘化銨。
優(yōu)選的方案,四烷基季銨鹽的用量為含芐基化合物摩爾量的10~30%。
優(yōu)選的方案,含芐基化合物與NHPI的最佳反應(yīng)摩爾比為1∶2。K2S2O8的相對(duì)含芐基化合物用量為2.0equiv。
本發(fā)明的技術(shù)方案,在氮?dú)獗Wo(hù)下,含芐基化合物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和K2S2O8,在四丁基碘化銨催化下反應(yīng),生成PINO衍生物,反應(yīng)方程式如下:
基于大量的實(shí)驗(yàn)總結(jié)以及參考先前文獻(xiàn)報(bào)道,本發(fā)明提出了如下合理的反應(yīng)機(jī)制。以甲苯和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺為原料,K2S2O8為氧化劑,四丁基碘化銨為催化劑,進(jìn)行具體說明。
首先,四丁基碘化銨與K2S2O8離子交換生成過硫酸季銨鹽,在加熱作用下分解成季銨硫酸根自由基,季銨硫酸根自由基捕獲N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的氫質(zhì)子,生成N-氧基鄰苯二甲酰亞胺自由基;一分子N-氧基鄰苯二甲酰亞胺自由基捕獲甲苯的α氫,生成芐基自由基,一分子N-氧基鄰苯二甲酰亞胺自由基與芐基自由基偶聯(lián)反應(yīng),生成目標(biāo)產(chǎn)物;季銨硫酸根自由基捕獲氫質(zhì)子后生成季銨硫酸氫鹽,與碘負(fù)離子交換后,轉(zhuǎn)化成四丁基碘化銨,繼續(xù)催化K2S2O8產(chǎn)生自由基;具體反應(yīng)式如下:
通過在反應(yīng)中加入BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)或加入TEMPO,反應(yīng)幾乎得不到目標(biāo)產(chǎn)物,進(jìn)一步驗(yàn)證該反應(yīng)為自由基反應(yīng)機(jī)理;反應(yīng)式如下。
相對(duì)現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明的技術(shù)方案帶來的有益技術(shù)效果:
1)本發(fā)明的技術(shù)方案首次以過硫酸鉀為氧化劑,以季銨鹽為催化劑,由含芐基化合物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺一步合成PINO衍生物,克服了現(xiàn)有技術(shù)中必須使用昂貴金屬催化劑或采用安全性能低的過氧化物作為氧化劑的缺陷。
2)本發(fā)明的技術(shù)方案通過一鍋法一步反應(yīng)生成PINO衍生物,步驟簡單,流程短,產(chǎn)率高,成本低,有利于工業(yè)化生產(chǎn),克服了現(xiàn)有合成PINO衍生物的方法存在產(chǎn)率低,成本高,難以工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。
3)本發(fā)明的技術(shù)方案反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)選擇性高,滿足工業(yè)生產(chǎn)要求。
4)本發(fā)明的技術(shù)方案可以在含芐基化合物上修飾各種取代基團(tuán),很容易地轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇或羥胺物產(chǎn)品,在藥物中間體的應(yīng)用具有重要意義。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明內(nèi)容,而不是限制本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
以下實(shí)施例中的目標(biāo)產(chǎn)物均為本領(lǐng)域常規(guī)的產(chǎn)物,都存在已有文獻(xiàn)報(bào)道,本發(fā)明的實(shí)施例旨在重點(diǎn)介紹本發(fā)明的新型合成方法,目標(biāo)產(chǎn)物表征可借鑒現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道,這里不再介紹。
實(shí)施例1~15按以下反應(yīng)方程式進(jìn)行:
將含芐基化合物(0.5mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.0mmol)、K2S2O8(2.0equiv)、TBAI(10mol%)、DCE(2.0mL)加入到10mL反應(yīng)容器中,通入氮?dú)獗Wo(hù),加熱至80℃反應(yīng)12h,產(chǎn)物采用色譜柱分離。
實(shí)施例1
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率67%。
實(shí)施例2
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率62%。
實(shí)施例3
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率66%。
實(shí)施例4
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率58%。
實(shí)施例5
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率45%。
實(shí)施例6
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率53%。
實(shí)施例7
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率56%。
實(shí)施例8
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率62%。
實(shí)施例9
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率68%。
實(shí)施例10
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率65%。
實(shí)施例11
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率71%。
實(shí)施例12
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率61%。
實(shí)施例13
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率42%。
實(shí)施例14
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率43%。
實(shí)施例15
含芐基化合物:
PINO衍生物:產(chǎn)率42%。
對(duì)照試驗(yàn)組1~17:
將甲苯(0.5mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.0mmol)、K2S2O8(2.0equiv)、四烷基季銨鹽、溶劑(2.0mL)加入到10mL反應(yīng)容器中,通入氮?dú)獗Wo(hù),加熱至反應(yīng)12h,產(chǎn)物采用色譜柱分離;各對(duì)照試驗(yàn)組的具體反應(yīng)條件如表1所示。
具體反應(yīng)方程式如下:
表1
TBAB(四丁基溴化銨)、TBAI(四丁基碘化銨)、TBAC(四丁基氯化銨)、TBAF(四丁基氟化銨)、TBAHS(四丁基硫酸氫銨)。
從上述表中可以看出,四烷基季銨鹽催化劑的選擇對(duì)反應(yīng)的影響比較大,在其它條件相同的情況下,TBAB、TBAI、TBAC、TBAF作為催化劑,催化效率呈現(xiàn)一定規(guī)律變化,采用TBAI具有最佳的催化效率,如實(shí)驗(yàn)組1~4所示。而其它四烷基季銨鹽催化劑的催化效率比TBAI也要低,如試驗(yàn)組5所示。而采用碘化銨無催化作用(如實(shí)驗(yàn)組17)。
從上表還可以看出,溶劑的選擇也直接影響反應(yīng)的產(chǎn)率,發(fā)現(xiàn)采用DCE和乙腈等中等偏弱極性非質(zhì)子溶劑中可以進(jìn)行反應(yīng),而在強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑和質(zhì)子溶劑中幾乎得不到產(chǎn)物,如實(shí)驗(yàn)組6~11;如果不采用其它溶劑,直接以甲苯作為反應(yīng)劑和溶劑,也幾乎得不到產(chǎn)物。
從上表還可以看出,反應(yīng)溫度最好是在70℃以上,最好是在80~90℃反應(yīng)。