本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是涉及5-羥基吲哚的制備方法。
背景技術(shù)：
：5-羥基吲哚是一種重要的中間體，是5-羥色胺、褪黑激素合成的重要中間體，由5-羥基吲哚合成5-羥色胺和褪黑激素的路線簡短，產(chǎn)率較高，此外5-羥基吲哚也是醫(yī)藥等領(lǐng)域的重要化學(xué)中間產(chǎn)物。目前，5-羥基吲哚的制備方法主要有兩種：一種是以硝基苯衍生物為起始物，合成產(chǎn)物還包括4-取代產(chǎn)物和6-取代產(chǎn)物，區(qū)域選擇性較差，因此產(chǎn)率較低；另一種制備方法是以吲哚為起始物，以溴代苯為原料進(jìn)行金屬-鹵素交換，制成5-溴吲哚中間體，再水解得到5-羥基吲哚，此方法需要-78℃的低溫條件，難以工業(yè)化生產(chǎn)。公開號為CN104693091、公開日為2015.06.10、申請人為中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所的中國專利申請公開了“一種4-羥基吲哚的合成方法”，在反應(yīng)釜中采用吲哚-4-酮與Pd/C催化劑在惰性氣體氛圍保護(hù)下的溶劑中進(jìn)行脫氫異構(gòu)反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱分離得到高純度的產(chǎn)品4-羥基吲哚，其特點(diǎn)是高產(chǎn)率、產(chǎn)品易分離、副產(chǎn)少且易分離，可直接用于工業(yè)化生產(chǎn)。然而，該合成方法不能用于合成5-羥基吲哚。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供5-羥基吲哚的制備方法，該制備方法的產(chǎn)率較高，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：5-羥基吲哚的制備方法，包括以下步驟：(1)將鎢酸鈉、磷酸氫鈉加入水中，攪拌5分鐘后加熱至85℃，調(diào)節(jié)ph值至5后繼續(xù)攪拌30分鐘得到混合液，將十六烷基二甲基甜菜堿加入無水乙醇中，40℃下攪拌至混合均勻后得到甜菜堿溶液，將甜菜堿溶液滴加入混合液中，滴加完畢后攪拌40分鐘產(chǎn)生沉淀物，將沉淀物過濾后用無水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，置于烘箱中干燥至恒重，取出后研磨得到磷鎢酸鹽；(2)將高嶺土加入水中，室溫下攪拌5小時(shí)，取出后抽濾，置于烘箱中100℃下干燥至恒重，轉(zhuǎn)入焙燒爐中800℃下焙燒3小時(shí)，取出后加入無水乙醇中，調(diào)節(jié)ph值為6，室溫下攪拌5小時(shí)得到高嶺土溶膠；(3)將步驟(2)所得高嶺土溶膠置于烘箱中100℃下干燥10小時(shí)，取出后研磨，過80目篩后與步驟(1)所得磷鎢酸鹽一起加入無水乙醇中，浸漬24小時(shí)后取出，置于烘箱中80℃下干燥2小時(shí)，轉(zhuǎn)入焙燒爐中350℃下焙燒3小時(shí)得到高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽；(4)通氮?dú)獗Ｗo(hù)下將四氫呋喃、吲哚加入反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，冰浴降溫至0℃后加入氫化鈉，滴加入苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，保持溫度為0℃，滴加完畢后升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去除四氫呋喃，加入水、乙酸乙酯后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到苯磺酰氯-吲哚；(5)將步驟(4)所得苯磺酰氯-吲哚、水加入反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃后滴加入溴素，滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，取出后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入亞硫酸氫鈉水溶液去除未反應(yīng)的溴素后過濾，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚；(6)將步驟(5)所得5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流溫度后反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后減壓濃縮去除甲醇，加入二氯甲烷后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后加入正庚炔攪拌1小時(shí)，降溫至10℃后有固體析出，過濾后烘干得到5-溴吲哚；(7)將步驟(6)所得5-溴吲哚、氫氧化鈉溶液以及步驟(3)得到的高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽加入反應(yīng)中，攪拌10分鐘后加熱至100℃，回流反應(yīng)10小時(shí)后冷卻至室溫，加入水后振蕩，抽濾后用去離子水洗滌濾餅，用甲醇重結(jié)晶后得到5-羥基吲哚。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(1)中，鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿的摩爾比為10:1:25。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(1)中，甜菜堿溶液的滴加速度為1滴/s。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，高嶺土與水的質(zhì)量比為1:(20-25)。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(3)中，高嶺土溶膠、磷鎢酸鹽、無水乙醇的質(zhì)量比為3:2:3。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(4)中，苯磺酰氯的四氫呋喃溶液的濃度為12mol/L，四氫呋喃、吲哚、苯磺酰氯的質(zhì)量比為55:3:5。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(4)中，亞硫酸氫鈉水溶液的濃度為0.05g/mL，苯磺酰氯-吲哚、水、溴素、亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為2:10:1:8。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(6)中，碳酸鉀水溶液的濃度為0.25g/mL，5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、碳酸鉀的質(zhì)量比為1:25:3。優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(7)中，氫氧化鈉溶液的質(zhì)量濃度為10％，5-溴吲哚、氫氧化鈉溶液、高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽的質(zhì)量比為2:6:1。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明的制備路線是將吲哚用苯磺酰氯保護(hù)1-位得到苯磺酰氯-吲哚，然后將苯磺酰氯-吲哚用溴素溴化得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚，再將5-溴-苯磺酰氯-吲哚用碳酸鉀水溶液去保護(hù)得到5-溴吲哚，最后將5-溴吲哚通過氫氧化鈉溶液相轉(zhuǎn)移催化作用下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明使用的相轉(zhuǎn)移催化劑不同于現(xiàn)有的方法，本發(fā)明先是將鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿一起反應(yīng)制得磷鎢酸鹽，然后將高嶺土與水混合、烘干、焙燒后加入無水乙醇，制得高嶺土溶膠，再將其與磷鎢酸鹽復(fù)合制得高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽，高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽的催化效果比現(xiàn)有的相轉(zhuǎn)移催化劑好，大大提高了產(chǎn)率，而且高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽相對應(yīng)現(xiàn)有的相轉(zhuǎn)移催化劑而言更容易分離再生，可重復(fù)使用，因此可有效降低成本并減少對環(huán)境的污染；此外，本發(fā)明使用的設(shè)備均為常見常用設(shè)備，制備條件也容易實(shí)現(xiàn)，因此能用于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合具體實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明，在此本發(fā)明的示意性實(shí)施例以及說明用來解釋本發(fā)明，但并不作為對本發(fā)明的限定。實(shí)施例1按照以下步驟合成5-羥基吲哚：(1)將鎢酸鈉、磷酸氫鈉加入水中，攪拌5分鐘后加熱至85℃，調(diào)節(jié)ph值至5后繼續(xù)攪拌30分鐘得到混合液，將十六烷基二甲基甜菜堿加入無水乙醇中，鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿的摩爾比為10:1:25，40℃下攪拌至混合均勻后得到甜菜堿溶液，將甜菜堿溶液以1滴/s的滴加速度滴加入混合液中，滴加完畢后攪拌40分鐘產(chǎn)生沉淀物，將沉淀物過濾后用無水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，置于烘箱中干燥至恒重，取出后研磨得到磷鎢酸鹽；(2)將高嶺土加入水中，高嶺土與水的質(zhì)量比為1:20，室溫下攪拌5小時(shí)，取出后抽濾，置于烘箱中100℃下干燥至恒重，轉(zhuǎn)入焙燒爐中800℃下焙燒3小時(shí)，取出后加入無水乙醇中，調(diào)節(jié)ph值為6，室溫下攪拌5小時(shí)得到高嶺土溶膠；(3)將步驟(2)所得高嶺土溶膠置于烘箱中100℃下干燥10小時(shí)，取出后研磨，過80目篩后與步驟(1)所得磷鎢酸鹽一起加入無水乙醇中，高嶺土溶膠、磷鎢酸鹽、無水乙醇的質(zhì)量比為3:2:3，浸漬24小時(shí)后取出，置于烘箱中80℃下干燥2小時(shí)，轉(zhuǎn)入焙燒爐中350℃下焙燒3小時(shí)得到高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽；(4)通氮?dú)獗Ｗo(hù)下將四氫呋喃、吲哚加入反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，冰浴降溫至0℃后加入氫化鈉，滴加入濃度為12mol/L的苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，四氫呋喃、吲哚、苯磺酰氯的質(zhì)量比為55:3:5，保持溫度為0℃，滴加完畢后升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去除四氫呋喃，加入水、乙酸乙酯后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到苯磺酰氯-吲哚；(5)將步驟(4)所得苯磺酰氯-吲哚、水加入反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃后滴加入溴素，滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，取出后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入濃度為0.05g/mL的亞硫酸氫鈉水溶液去除未反應(yīng)的溴素后過濾，苯磺酰氯-吲哚、水、溴素、亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為2:10:1:8，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚；(6)將質(zhì)量比為1:25:3的步驟(5)所得5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、濃度為0.25g/mL的碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流溫度后反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后減壓濃縮去除甲醇，加入二氯甲烷后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后加入正庚炔攪拌1小時(shí)，降溫至10℃后有固體析出，過濾后烘干得到5-溴吲哚；(7)將質(zhì)量比為2:6:1的步驟(6)所得5-溴吲哚、質(zhì)量濃度為10％的氫氧化鈉溶液以及步驟(3)得到的高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽加入反應(yīng)中，攪拌10分鐘后加熱至100℃，回流反應(yīng)10小時(shí)后冷卻至室溫，加入水后振蕩，抽濾后用去離子水洗滌濾餅，用甲醇重結(jié)晶后得到5-羥基吲哚。實(shí)施例2按照以下步驟合成5-羥基吲哚：(1)將鎢酸鈉、磷酸氫鈉加入水中，攪拌5分鐘后加熱至85℃，調(diào)節(jié)ph值至5后繼續(xù)攪拌30分鐘得到混合液，將十六烷基二甲基甜菜堿加入無水乙醇中，鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿的摩爾比為10:1:25，40℃下攪拌至混合均勻后得到甜菜堿溶液，將甜菜堿溶液以1滴/s的滴加速度滴加入混合液中，滴加完畢后攪拌40分鐘產(chǎn)生沉淀物，將沉淀物過濾后用無水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，置于烘箱中干燥至恒重，取出后研磨得到磷鎢酸鹽；(2)將高嶺土加入水中，高嶺土與水的質(zhì)量比為1:21，室溫下攪拌5小時(shí)，取出后抽濾，置于烘箱中100℃下干燥至恒重，轉(zhuǎn)入焙燒爐中800℃下焙燒3小時(shí)，取出后加入無水乙醇中，調(diào)節(jié)ph值為6，室溫下攪拌5小時(shí)得到高嶺土溶膠；(3)將步驟(2)所得高嶺土溶膠置于烘箱中100℃下干燥10小時(shí)，取出后研磨，過80目篩后與步驟(1)所得磷鎢酸鹽一起加入無水乙醇中，高嶺土溶膠、磷鎢酸鹽、無水乙醇的質(zhì)量比為3:2:3，浸漬24小時(shí)后取出，置于烘箱中80℃下干燥2小時(shí)，轉(zhuǎn)入焙燒爐中350℃下焙燒3小時(shí)得到高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽；(4)通氮?dú)獗Ｗo(hù)下將四氫呋喃、吲哚加入反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，冰浴降溫至0℃后加入氫化鈉，滴加入濃度為12mol/L的苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，四氫呋喃、吲哚、苯磺酰氯的質(zhì)量比為55:3:5，保持溫度為0℃，滴加完畢后升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去除四氫呋喃，加入水、乙酸乙酯后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到苯磺酰氯-吲哚；(5)將步驟(4)所得苯磺酰氯-吲哚、水加入反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃后滴加入溴素，滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，取出后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入濃度為0.05g/mL的亞硫酸氫鈉水溶液去除未反應(yīng)的溴素后過濾，苯磺酰氯-吲哚、水、溴素、亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為2:10:1:8，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚；(6)將質(zhì)量比為1:25:3的步驟(5)所得5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、濃度為0.25g/mL的碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流溫度后反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后減壓濃縮去除甲醇，加入二氯甲烷后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后加入正庚炔攪拌1小時(shí)，降溫至10℃后有固體析出，過濾后烘干得到5-溴吲哚；(7)將質(zhì)量比為2:6:1的步驟(6)所得5-溴吲哚、質(zhì)量濃度為10％的氫氧化鈉溶液以及步驟(3)得到的高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽加入反應(yīng)中，攪拌10分鐘后加熱至100℃，回流反應(yīng)10小時(shí)后冷卻至室溫，加入水后振蕩，抽濾后用去離子水洗滌濾餅，用甲醇重結(jié)晶后得到5-羥基吲哚。實(shí)施例3按照以下步驟合成5-羥基吲哚：(1)將鎢酸鈉、磷酸氫鈉加入水中，攪拌5分鐘后加熱至85℃，調(diào)節(jié)ph值至5后繼續(xù)攪拌30分鐘得到混合液，將十六烷基二甲基甜菜堿加入無水乙醇中，鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿的摩爾比為10:1:25，40℃下攪拌至混合均勻后得到甜菜堿溶液，將甜菜堿溶液以1滴/s的滴加速度滴加入混合液中，滴加完畢后攪拌40分鐘產(chǎn)生沉淀物，將沉淀物過濾后用無水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，置于烘箱中干燥至恒重，取出后研磨得到磷鎢酸鹽；(2)將高嶺土加入水中，高嶺土與水的質(zhì)量比為1:22，室溫下攪拌5小時(shí)，取出后抽濾，置于烘箱中100℃下干燥至恒重，轉(zhuǎn)入焙燒爐中800℃下焙燒3小時(shí)，取出后加入無水乙醇中，調(diào)節(jié)ph值為6，室溫下攪拌5小時(shí)得到高嶺土溶膠；(3)將步驟(2)所得高嶺土溶膠置于烘箱中100℃下干燥10小時(shí)，取出后研磨，過80目篩后與步驟(1)所得磷鎢酸鹽一起加入無水乙醇中，高嶺土溶膠、磷鎢酸鹽、無水乙醇的質(zhì)量比為3:2:3，浸漬24小時(shí)后取出，置于烘箱中80℃下干燥2小時(shí)，轉(zhuǎn)入焙燒爐中350℃下焙燒3小時(shí)得到高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽；(4)通氮?dú)獗Ｗo(hù)下將四氫呋喃、吲哚加入反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，冰浴降溫至0℃后加入氫化鈉，滴加入濃度為12mol/L的苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，四氫呋喃、吲哚、苯磺酰氯的質(zhì)量比為55:3:5，保持溫度為0℃，滴加完畢后升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去除四氫呋喃，加入水、乙酸乙酯后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到苯磺酰氯-吲哚；(5)將步驟(4)所得苯磺酰氯-吲哚、水加入反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃后滴加入溴素，滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，取出后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入濃度為0.05g/mL的亞硫酸氫鈉水溶液去除未反應(yīng)的溴素后過濾，苯磺酰氯-吲哚、水、溴素、亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為2:10:1:8，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚；(6)將質(zhì)量比為1:25:3的步驟(5)所得5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、濃度為0.25g/mL的碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流溫度后反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后減壓濃縮去除甲醇，加入二氯甲烷后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后加入正庚炔攪拌1小時(shí)，降溫至10℃后有固體析出，過濾后烘干得到5-溴吲哚；(7)將質(zhì)量比為2:6:1的步驟(6)所得5-溴吲哚、質(zhì)量濃度為10％的氫氧化鈉溶液以及步驟(3)得到的高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽加入反應(yīng)中，攪拌10分鐘后加熱至100℃，回流反應(yīng)10小時(shí)后冷卻至室溫，加入水后振蕩，抽濾后用去離子水洗滌濾餅，用甲醇重結(jié)晶后得到5-羥基吲哚。實(shí)施例4按照以下步驟合成5-羥基吲哚：(1)將鎢酸鈉、磷酸氫鈉加入水中，攪拌5分鐘后加熱至85℃，調(diào)節(jié)ph值至5后繼續(xù)攪拌30分鐘得到混合液，將十六烷基二甲基甜菜堿加入無水乙醇中，鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿的摩爾比為10:1:25，40℃下攪拌至混合均勻后得到甜菜堿溶液，將甜菜堿溶液以1滴/s的滴加速度滴加入混合液中，滴加完畢后攪拌40分鐘產(chǎn)生沉淀物，將沉淀物過濾后用無水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，置于烘箱中干燥至恒重，取出后研磨得到磷鎢酸鹽；(2)將高嶺土加入水中，高嶺土與水的質(zhì)量比為1:23，室溫下攪拌5小時(shí)，取出后抽濾，置于烘箱中100℃下干燥至恒重，轉(zhuǎn)入焙燒爐中800℃下焙燒3小時(shí)，取出后加入無水乙醇中，調(diào)節(jié)ph值為6，室溫下攪拌5小時(shí)得到高嶺土溶膠；(3)將步驟(2)所得高嶺土溶膠置于烘箱中100℃下干燥10小時(shí)，取出后研磨，過80目篩后與步驟(1)所得磷鎢酸鹽一起加入無水乙醇中，高嶺土溶膠、磷鎢酸鹽、無水乙醇的質(zhì)量比為3:2:3，浸漬24小時(shí)后取出，置于烘箱中80℃下干燥2小時(shí)，轉(zhuǎn)入焙燒爐中350℃下焙燒3小時(shí)得到高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽；(4)通氮?dú)獗Ｗo(hù)下將四氫呋喃、吲哚加入反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，冰浴降溫至0℃后加入氫化鈉，滴加入濃度為12mol/L的苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，四氫呋喃、吲哚、苯磺酰氯的質(zhì)量比為55:3:5，保持溫度為0℃，滴加完畢后升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去除四氫呋喃，加入水、乙酸乙酯后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到苯磺酰氯-吲哚；(5)將步驟(4)所得苯磺酰氯-吲哚、水加入反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃后滴加入溴素，滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，取出后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入濃度為0.05g/mL的亞硫酸氫鈉水溶液去除未反應(yīng)的溴素后過濾，苯磺酰氯-吲哚、水、溴素、亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為2:10:1:8，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚；(6)將質(zhì)量比為1:25:3的步驟(5)所得5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、濃度為0.25g/mL的碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流溫度后反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后減壓濃縮去除甲醇，加入二氯甲烷后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后加入正庚炔攪拌1小時(shí)，降溫至10℃后有固體析出，過濾后烘干得到5-溴吲哚；(7)將質(zhì)量比為2:6:1的步驟(6)所得5-溴吲哚、質(zhì)量濃度為10％的氫氧化鈉溶液以及步驟(3)得到的高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽加入反應(yīng)中，攪拌10分鐘后加熱至100℃，回流反應(yīng)10小時(shí)后冷卻至室溫，加入水后振蕩，抽濾后用去離子水洗滌濾餅，用甲醇重結(jié)晶后得到5-羥基吲哚。實(shí)施例5按照以下步驟合成5-羥基吲哚：(1)將鎢酸鈉、磷酸氫鈉加入水中，攪拌5分鐘后加熱至85℃，調(diào)節(jié)ph值至5后繼續(xù)攪拌30分鐘得到混合液，將十六烷基二甲基甜菜堿加入無水乙醇中，鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿的摩爾比為10:1:25，40℃下攪拌至混合均勻后得到甜菜堿溶液，將甜菜堿溶液以1滴/s的滴加速度滴加入混合液中，滴加完畢后攪拌40分鐘產(chǎn)生沉淀物，將沉淀物過濾后用無水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，置于烘箱中干燥至恒重，取出后研磨得到磷鎢酸鹽；(2)將高嶺土加入水中，高嶺土與水的質(zhì)量比為1:24，室溫下攪拌5小時(shí)，取出后抽濾，置于烘箱中100℃下干燥至恒重，轉(zhuǎn)入焙燒爐中800℃下焙燒3小時(shí)，取出后加入無水乙醇中，調(diào)節(jié)ph值為6，室溫下攪拌5小時(shí)得到高嶺土溶膠；(3)將步驟(2)所得高嶺土溶膠置于烘箱中100℃下干燥10小時(shí)，取出后研磨，過80目篩后與步驟(1)所得磷鎢酸鹽一起加入無水乙醇中，高嶺土溶膠、磷鎢酸鹽、無水乙醇的質(zhì)量比為3:2:3，浸漬24小時(shí)后取出，置于烘箱中80℃下干燥2小時(shí)，轉(zhuǎn)入焙燒爐中350℃下焙燒3小時(shí)得到高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽；(4)通氮?dú)獗Ｗo(hù)下將四氫呋喃、吲哚加入反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，冰浴降溫至0℃后加入氫化鈉，滴加入濃度為12mol/L的苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，四氫呋喃、吲哚、苯磺酰氯的質(zhì)量比為55:3:5，保持溫度為0℃，滴加完畢后升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去除四氫呋喃，加入水、乙酸乙酯后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到苯磺酰氯-吲哚；(5)將步驟(4)所得苯磺酰氯-吲哚、水加入反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃后滴加入溴素，滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，取出后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入濃度為0.05g/mL的亞硫酸氫鈉水溶液去除未反應(yīng)的溴素后過濾，苯磺酰氯-吲哚、水、溴素、亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為2:10:1:8，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚；(6)將質(zhì)量比為1:25:3的步驟(5)所得5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、濃度為0.25g/mL的碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流溫度后反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后減壓濃縮去除甲醇，加入二氯甲烷后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后加入正庚炔攪拌1小時(shí)，降溫至10℃后有固體析出，過濾后烘干得到5-溴吲哚；(7)將質(zhì)量比為2:6:1的步驟(6)所得5-溴吲哚、質(zhì)量濃度為10％的氫氧化鈉溶液以及步驟(3)得到的高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽加入反應(yīng)中，攪拌10分鐘后加熱至100℃，回流反應(yīng)10小時(shí)后冷卻至室溫，加入水后振蕩，抽濾后用去離子水洗滌濾餅，用甲醇重結(jié)晶后得到5-羥基吲哚。實(shí)施例6按照以下步驟合成5-羥基吲哚：(1)將鎢酸鈉、磷酸氫鈉加入水中，攪拌5分鐘后加熱至85℃，調(diào)節(jié)ph值至5后繼續(xù)攪拌30分鐘得到混合液，將十六烷基二甲基甜菜堿加入無水乙醇中，鎢酸鈉、磷酸氫鈉、十六烷基二甲基甜菜堿的摩爾比為10:1:25，40℃下攪拌至混合均勻后得到甜菜堿溶液，將甜菜堿溶液以1滴/s的滴加速度滴加入混合液中，滴加完畢后攪拌40分鐘產(chǎn)生沉淀物，將沉淀物過濾后用無水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，置于烘箱中干燥至恒重，取出后研磨得到磷鎢酸鹽；(2)將高嶺土加入水中，高嶺土與水的質(zhì)量比為1:25，室溫下攪拌5小時(shí)，取出后抽濾，置于烘箱中100℃下干燥至恒重，轉(zhuǎn)入焙燒爐中800℃下焙燒3小時(shí)，取出后加入無水乙醇中，調(diào)節(jié)ph值為6，室溫下攪拌5小時(shí)得到高嶺土溶膠；(3)將步驟(2)所得高嶺土溶膠置于烘箱中100℃下干燥10小時(shí)，取出后研磨，過80目篩后與步驟(1)所得磷鎢酸鹽一起加入無水乙醇中，高嶺土溶膠、磷鎢酸鹽、無水乙醇的質(zhì)量比為3:2:3，浸漬24小時(shí)后取出，置于烘箱中80℃下干燥2小時(shí)，轉(zhuǎn)入焙燒爐中350℃下焙燒3小時(shí)得到高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽；(4)通氮?dú)獗Ｗo(hù)下將四氫呋喃、吲哚加入反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，冰浴降溫至0℃后加入氫化鈉，滴加入濃度為12mol/L的苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，四氫呋喃、吲哚、苯磺酰氯的質(zhì)量比為55:3:5，保持溫度為0℃，滴加完畢后升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮去除四氫呋喃，加入水、乙酸乙酯后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到苯磺酰氯-吲哚；(5)將步驟(4)所得苯磺酰氯-吲哚、水加入反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃后滴加入溴素，滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，取出后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入濃度為0.05g/mL的亞硫酸氫鈉水溶液去除未反應(yīng)的溴素后過濾，苯磺酰氯-吲哚、水、溴素、亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為2:10:1:8，用環(huán)己烷重結(jié)晶得到5-溴-苯磺酰氯-吲哚；(6)將質(zhì)量比為1:25:3的步驟(5)所得5-溴-苯磺酰氯-吲哚、甲醇、濃度為0.25g/mL的碳酸鉀水溶液加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流溫度后反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫后減壓濃縮去除甲醇，加入二氯甲烷后攪拌分成有機(jī)層和水層，將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后加入正庚炔攪拌1小時(shí)，降溫至10℃后有固體析出，過濾后烘干得到5-溴吲哚；(7)將質(zhì)量比為2:6:1的步驟(6)所得5-溴吲哚、質(zhì)量濃度為10％的氫氧化鈉溶液以及步驟(3)得到的高嶺土負(fù)載磷鎢酸鹽加入反應(yīng)中，攪拌10分鐘后加熱至100℃，回流反應(yīng)10小時(shí)后冷卻至室溫，加入水后振蕩，抽濾后用去離子水洗滌濾餅，用甲醇重結(jié)晶后得到5-羥基吲哚。實(shí)施例1-6的產(chǎn)率如下表所示：實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6產(chǎn)率/％86.486.787.586.686.186.9由此表可見，本發(fā)明實(shí)施例1-6的產(chǎn)率較高。上述實(shí)施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術(shù)的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實(shí)施例進(jìn)行修飾或改變。因此，舉凡所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術(shù)思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應(yīng)由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。當(dāng)前第1頁1 2 3