本發(fā)明屬于異吲哚類衍生物的制備領(lǐng)域，具體涉及一種2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

異吲哚-1,3-二酮衍生物，其具有酞酰亞胺(鄰苯二甲酰亞胺，Phthalimide)結(jié)構(gòu)單元，作為一些具有重要生物活性的化合物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，廣泛應用于生產(chǎn)農(nóng)藥、染料、香料和醫(yī)藥、橡膠助劑CTP，另外還可用于生產(chǎn)高效離子交換樹脂、表面活性劑、重金屬萃取劑等。2-取代苯基異吲哚-1,3-二酮(SPIIDO)衍生物是當前最重要的原卟啉原氧化酶抑制劑之一，它不僅具有高活性和環(huán)境友好的特點，而且該衍生物的結(jié)構(gòu)多樣性也十分令人矚目。近年來，人們還通過研究發(fā)現(xiàn)該類化合物可用作消炎及抗血管生成藥物，以及可以作為潛在的抗艾滋病、麻風病及其它疾病的藥物。由于2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物在工業(yè)、藥物及生物上具有重要用途，人們對于2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物的性質(zhì)進行了廣泛而深入的研究，而2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物的合成途徑也引起了廣泛的關(guān)注。

對于2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物的合成，本領(lǐng)域最廣為公知的方法是通過鄰苯二甲酸酐與一元胺的反應而得到(參見現(xiàn)有技術(shù)文獻1：WO2007132990；現(xiàn)有技術(shù)文獻2：“Re-examination of Microwave-Induced Synthesis of Phthalimides”，Thierry Vidal，Tetrahedron 56(2000)5473-5478)。

現(xiàn)有技術(shù)文獻3(“Palladium-Catalyzed One-Step Synthesis of Isoindole-1,3-diones by Carbonylative Cyclization of o-Halobenzoates and Primary Amines”,Shilpa A.Worlikar,J.Org.Chem.2008,73,7175–7180)則是公開了如下方法：

該方法的不足之處在于催化體系涉及昂貴的鈀催化劑、配體，反應條件要求高，還涉及有毒氣體CO的使用，存在安全隱患。

發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，鄰炔基苯甲醛類反應原料與伯胺可以在銅鹽/氧氣條件下生成2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物(已作為另一專利提交申請)，在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人設想，利用氧氣的氧化性將相應的原料(鄰羥甲基苯乙炔)的羥甲基氧化為鄰炔基苯甲醛類化合物在理論上應該也可以得到2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物，但事實并非如此，研究發(fā)現(xiàn)，在僅有銅鹽/氧氣的條件下，鄰羥甲基苯乙炔反應原料并不會與伯胺反應生成相應的2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物。為此，發(fā)明人經(jīng)過一系列的條件摸索，提出一種由鄰羥甲基苯乙炔類原料制備2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物的新方法，進一步擴展了反應原料的適應范圍。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種合成2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物的新方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種式I所示的2-取代-異吲哚-1,3-二酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

a)在氧氣氣氛或空氣氣氛下，以銅鹽為催化劑、加入TEMPO，在60-140℃條件下將式1a的化合物與式2a的化合物在有機溶劑中進行反應；

b)將反應后的混合液經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析分離，得到式I所示的化合物；

反應式如下：

所述式1a,式2a,和式I中，

R是H、取代或未取代的C₁至C₂₀的烷基、取代或未取代的的C₃至C₂₀的環(huán)烷基、取代或未取代的C₆至C₂₀的芳基、取代或未取代的C₅至C₂₀的雜芳基；

R₁表示式1a和式I中苯環(huán)上的一個取代基，可選自氫、鹵素、硝基、羥基、C₁-C₆的烷氧基、C₁-C₆的?；₁-C₆的酯基、C₁-C₂₀的烷基、C₃至C₂₀的環(huán)烷基、C₆至C₂₀的芳基；

R₂為取代或未取代的C₁-C₂₀烷基、取代或未取代的C₃至C₂₀的環(huán)烷基、取代或未取代的C₆至C₂₀的芳基、取代或未取代的C₅至C₂₀的雜芳基；

其中所述的取代基為鹵素、硝基、C₁-C₆的烷氧基、C₂-C₆的?；₂-C₆的酯基、氰基。

作為本發(fā)明的一優(yōu)選方案，所述式1a,式2a,和式I中，R是H、C₁至C₆的烷基、C₃至C₆的環(huán)烷基、C₆至C₁₄的芳基；R₁為氫、鹵素、硝基、乙?；⒓籽趸?；R₂為取代或未取代的C₆至C₁₄的芳基、取代或未取代的C₅至C₁₄的雜芳基。

作為本發(fā)明的另一優(yōu)選方案，所述式1a,式2a,和式I中，R是氫或者苯基；R₁為氫、鹵素、硝基、乙?；⒓籽趸?；R₂為苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對氯苯基、萘基或吡啶基。

本發(fā)明中上述步驟a)的反應中，所使用的銅鹽為鹵化銅、鹵化亞銅、Cu(OTf)₂,Cu(OAc)₂,Cu(acac)₂中的任意一種或幾種的混合物。令人驚奇的是，當催化劑替換為其它的過渡金屬化合物時，例如氯化鈷、氯化鈀、醋酸鈀或者氯化鐵時，通過GC檢測該反應沒有發(fā)生。

進一步地、所述銅鹽為鹵化銅、鹵化亞銅、Cu(OTf)₂,Cu(OAc)₂,Cu(acac)₂中的任意一種或幾種的混合物，其中所述的鹵化銅為CuBr₂、CuCl₂；所述的鹵化亞銅為CuI、CuBr、CuCl。

本發(fā)明技術(shù)方案上述步驟a)的反應中，所使用的有機溶劑為甲苯、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、丁腈中的任意一種或幾種的混合物。特別優(yōu)選為甲苯、乙腈和丁腈。

本發(fā)明技術(shù)方案上述步驟a)的反應中，反應溫度優(yōu)選為80-120℃，優(yōu)選為80-100℃；步驟a)的反應時間為6-24小時，優(yōu)選為12小時。

本發(fā)明技術(shù)方案上述步驟a)的反應中，式1a與式2a的摩爾比為1:1.5-3.0、優(yōu)選為1:2；所述銅鹽的加入量以1a的摩爾數(shù)計為3-10％。TEMPO的加入量為1.0-3.0當量，優(yōu)選為1.5-2.0當量。

本發(fā)明技術(shù)方案上述步驟a)的反應中，反應氣氛為空氣氣氛或氧氣氣氛，其中氧氧氣氛可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法提供，例如氧氧氣球等。當在惰性氣氛條件下、例如氬氣、氮氣等條件下進行反應時，該反應是不發(fā)生的。

本發(fā)明中所使用的原料及試劑均可以通過商業(yè)購買而獲得，式1a的部分反應原料可以通過常規(guī)的合成方法例如通過sonogashira偶聯(lián)反應進行制備得到。

本發(fā)明技術(shù)方案上述步驟a)中，所述的TEMPO在本領(lǐng)域公知為四甲基哌啶氮氧化物的縮寫形式。

值得一提的是，發(fā)明人在試圖對反應條件進行優(yōu)化時，對氧化劑進行了一系列的摸索，發(fā)現(xiàn)在不加入TEMPO的情形下，通過GC檢測沒有檢測到任何目標產(chǎn)物峰。當將TEMPO替代為其它的氧化劑，例如過氧化物TBHP、雙氧水等，或者無機氧化劑如碳酸銀、醋酸銀、高氯酸鈉等，或者有機過氧化物如醋酸碘苯、苯醌時，反應無法順利進行，其中僅在碳酸銀或醋酸銀作為氧化劑的條件下能夠通過GC測定顯示可以得到約小于5％的收率的目標產(chǎn)物。

本發(fā)明技術(shù)方案取得了如下有益效果：

(1)進一步拓展了制備2-取代-異吲哚-1,3-二酮衍生物的原料可選擇范圍，反應收率良好；

(2)提供了一種新穎的催化反應條件。

附圖說明

圖1為實施例1制備得到的產(chǎn)物的核磁共振氫譜譜圖。

圖2為實施例1制備得到的產(chǎn)物的核磁共振碳譜譜圖。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明的方法進行說明，但本發(fā)明并不局限于此。

下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為本領(lǐng)域常規(guī)方法。

實施例1

以50mL的圓底燒瓶為反應器，加入0.2mmol的1a所示的鄰羥甲基二苯基乙炔，1.5當量(0.3mmol)的式2a所示的對甲基苯胺和10mol％的CuBr₂作催化劑，再加入1.5當量的TEMPO以及2mL乙腈作為反應溶劑，置換反應氣氛為O₂氣氛(1atm)，然后置于調(diào)節(jié)溫度為100℃的配備磁力攪拌器的油浴鍋中攪拌，反應12小時后，通過TLC檢測直到反應完全。然后后將反應混合液經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析分離，得到式I-1所示的目標化合物，產(chǎn)率為73％。

實施例2

以10mL的封管反應器，加入0.2mmol的1a所示的鄰羥甲基苯乙炔，1.5當量(0.3mmol)的式2a所示的對甲基苯胺和10mol％的CuBr₂作催化劑，再加入2當量的TEMPO以及2mL乙腈作為反應溶劑，置換反應氣氛為O₂氣氛(1atm)，然后置于調(diào)節(jié)溫度為120℃的配備磁力攪拌器的油浴鍋中攪拌，反應12小時后，通過TLC檢測直到反應完全。然后后將反應混合液經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析分離，得到式I-1所示的目標化合物，產(chǎn)率為65％。

實施例3

以10mL的封管反應器，加入0.2mmol的1a所示的鄰羥甲基二苯基乙炔，1.5當量(0.3mmol)的式2a所示的環(huán)丙基胺和10mol％的CuBr₂作催化劑，再加入2當量的TEMPO以及2mL乙腈作為反應溶劑，置換反應氣氛為O₂氣氛(1atm)，然后置于調(diào)節(jié)溫度為120℃的配備磁力攪拌器的油浴鍋中攪拌，反應12小時后，通過TLC檢測直到反應完全。然后后將反應混合液經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析分離，得到式I-2所示的目標化合物，產(chǎn)率為55％。

實施例4

以50mL的圓底燒瓶為反應器，加入0.2mmol的1a所示的鄰羥甲基二苯基乙炔，1.5當量(0.3mmol)的式2a所示的對甲基苯胺和10mol％的Cu(OAc)₂作催化劑，再加入2當量的TEMPO以及2mL甲苯作為反應溶劑，置換反應氣氛為O₂氣氛(1atm)，然后置于調(diào)節(jié)溫度為120℃的配備磁力攪拌器的油浴鍋中攪拌，反應12小時后，通過TLC檢測直到反應完全。然后后將反應混合液經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析分離，得到式I-3所示的目標化合物，產(chǎn)率為61％。

對比實施例1

以鄰羥甲基二苯基乙炔、對甲基苯胺為反應原料，加入1.5當量的醋酸銀以替代TEMPO，其余試劑及步驟與實施例1相同，反應24小時后，僅可以通過GC檢測到痕量的目標產(chǎn)物。

對比實施例2

以鄰羥甲基二苯基乙炔、對甲基苯胺為反應原料，加入2當量的苯醒以替代TEMPO，其余試劑及步驟與實施例1相同，反應24小時后，反應不發(fā)生。