技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一種鹽酸曲恩汀化合物，具體提供了該鹽酸曲恩汀化合物的晶型I和晶型Ⅱ，屬藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q威爾遜病，屬于一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，是由于患者的ATP 7B基因突變導(dǎo)致的。在臨床上，該病癥有肝型、腦型、混合型和無癥狀型，主要表現(xiàn)為神經(jīng)精神與肝臟等方面的癥狀，具體為進(jìn)行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)。

肝豆?fàn)詈俗冃栽谑澜绶秶鷥?nèi)的患病率為3/10萬人，其中基因攜帶者占1/90。該類病癥的治療方案遵循早期診斷和早期治療的原則，但是，在突變基因未能徹底糾正前，藥物治療的目的只能是促進(jìn)體內(nèi)銅的排泄和減少銅的吸收，而這是一個(gè)需要長(zhǎng)期維持的生理生化過程，因此患者需要接受終生的藥物治療，包括驅(qū)銅藥物、阻止腸道對(duì)銅吸收和促進(jìn)排銅的藥物及對(duì)癥治療。

目前，治療肝豆?fàn)詈俗冃缘乃幬锎蠖嗖捎玫氖乔嗝拱?，但是多年的臨床數(shù)據(jù)表明，在接受青霉胺治療的患者中25％～30％可出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，如：皮疹、發(fā)熱等急性過敏反應(yīng)；骨髓抑制、蛋白尿等亞急性毒性反應(yīng)；以及可能影響膠原和免疫系統(tǒng)的慢性中毒反應(yīng)，如皮膚皺紋、腹部疤痕形成、穿通性匍形性彈性組織變性等皮膚損害，肺出血、腎炎綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及重癥肌無力等較嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病，并可因此出現(xiàn)停藥、減量或需加用糖皮質(zhì)激素等。更嚴(yán)重的是，神經(jīng)型患者使用青霉胺進(jìn)行初始治療，約20％～50％的患者早期即發(fā)生腦癥狀惡化，其中約25％的患者雖經(jīng)積極治療，但已惡化的神經(jīng)癥狀仍不能恢復(fù)到治療前的水平，不少患者因此造成嚴(yán)重的殘疾。因此，近年來大多數(shù)歐美神經(jīng)科臨床醫(yī)師并不推薦青霉胺作為神經(jīng)型患者的初始治療藥物。

鹽酸曲恩汀作用機(jī)制與青霉胺相似，也是從組織中動(dòng)員銅，起效較青霉胺快。此外，鹽酸曲恩汀還能預(yù)防和中止青霉胺治療后的迅速臨床惡化，因此，可用于對(duì)青霉胺產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)的患者。目前在肝型患者的治療中是首選藥物，此外還可與鋅制劑聯(lián)合使用。相比于較早的青霉胺而言，鹽酸曲恩汀的副作用很少，且還尚無關(guān)于該藥的過敏反應(yīng)的報(bào)道。

鹽酸曲恩汀的化學(xué)名為三乙烯四胺二鹽酸鹽，目前還尚無關(guān)于該藥物的晶型報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性高、吸濕性低的鹽酸曲恩汀化合物。

本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法和用途。

本發(fā)明提供的鹽酸曲恩汀化合物，其特征在于它是以晶型Ⅰ的形式存在。

本發(fā)明化合物采用Cu Kα輻射源進(jìn)行X射線粉末衍射時(shí)，X-射線粉末衍射中在衍射角度2θ＝13.3°±0.2°、19.9°±0.2°、24.5°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、30.0°±0.2°、31.7°±0.2°、37.4°±0.2°、40.7°±0.2°有特征吸收峰；

進(jìn)一步地，該化合物的X-射線粉末衍射中還在衍射角度2θ＝16.6°±0.2°、24.0°±0.2°、25.8°±0.2°、28.8°±0.2°、31.2°±0.2°、38.0°±0.2°有特征吸收峰。其結(jié)構(gòu)式為：

更進(jìn)一步地，該化合物的X-射線粉末衍射圖譜中，2θ衍射角度特征峰的相對(duì)強(qiáng)度值為：

進(jìn)一步地，該化合物在3342.7±3cm^-1、3236.3±3cm^-1、3217.0±3cm^-1、2993.3±3cm^-1、2918.1±3cm^-1、2902.7±3cm^-1、2856.4±3cm^-1、2833.2±3cm^-1、2590.2±3cm^-1、2524.6±3cm^-1、2486.1±3cm^-1、2127.3±3cm^-1、1641.3±3cm^-1、1620.1±3cm^-1、1556.5±3cm^-1、1502.4±3cm^-1、1475.4±3cm^-1、1458.1±3cm^-1處有紅外吸收。

本發(fā)明所述的鹽酸曲恩汀化合物的制備方法，步驟如下：

向稱量好的曲恩汀中加入適量水，攪拌，加入鹽酸并調(diào)節(jié)PH值，加入適量有機(jī)溶劑攪拌混勻，析晶，將得到的鹽酸曲恩汀減壓干燥。

其中，所述有機(jī)溶劑為醇類，酮類；

進(jìn)一步地，所述醇類有機(jī)溶劑選自：甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇；所述的酮類溶劑為丙酮。

進(jìn)一步地，所述PH值為7.5～10.0；優(yōu)選為8.0～9.5。

進(jìn)一步地，所述的減壓干燥溫度為60℃～80℃。

進(jìn)一步地，所述的析晶為攪拌或靜置析晶。

進(jìn)一步地，所述的析晶溫度為0℃～室溫。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是由上述鹽酸曲恩汀作為活性成分，添加或不添加藥學(xué)上可接受的輔料制備而成。

本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(稀釋劑)、潤(rùn)滑劑(助流劑或抗粘著劑)、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物(如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基纖維素等)、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽(如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等)、山梨醇或甘氨酸；潤(rùn)滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇；崩解劑，例如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素；濕潤(rùn)劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等。

本發(fā)明所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑菌劑，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、枸櫞酸鈉及緩沖劑(包括磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉等)；乳化劑，例如聚山梨酯-80、沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶劑，例如吐溫-80、膽汁、甘油等。

另外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩釋載體或控釋載體按其制備要求加以混合，再按照本領(lǐng)域熟知的緩控釋制劑的制備方法，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦瞥晌⑼?，包括緩釋微丸或控釋微丸等；所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑選自單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一種或其組合；所述的親水膠體選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、PVP、阿拉伯膠、西黃芪膠或卡波普的任一種或其組合；所述的包衣阻滯劑選自乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸類樹脂的任一種或其組合。

其中，本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述藥物組合物的制劑形式選自片劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、糖漿劑、合劑、露劑、泡騰劑、糊劑、乳劑、茶劑、粉劑、注射劑、輸液、凝膠劑、貼膏劑、膏藥、霜?jiǎng)?、軟膏劑、搽劑、洗劑、栓劑、涂抹劑、膏劑、凝膏劑或的任一種或其緩釋制劑、定位釋放制劑、速釋制劑、控釋制劑、口崩制劑。

本發(fā)明還提供了上述鹽酸曲恩汀在制備用于治療肝豆?fàn)詈俗冃约膊〉乃幬镏械挠猛尽?/p>

本發(fā)明提供了另一種鹽酸曲恩汀化合物，其特征在于它是以晶型Ⅱ的形式存在。

本發(fā)明化合物采用Cu Kα輻射源進(jìn)行X射線粉末衍射時(shí)，X-射線粉末衍射中在衍射角度2θ＝16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.6°±0.2°、23.8°±0.2°、24.1°±0.2°、25.0°±0.2°、25.7°±0.2°、26.3°±0.2°、28.6°±0.2°、29.8°±0.2°、33.3°±0.2°、34.2°±0.2°、35.3°±0.2°、38.4°±0.2°、39.5°±0.2°有特征吸收峰，其結(jié)構(gòu)式為：

更進(jìn)一步地，該化合物的X-射線粉末衍射圖譜中，2θ衍射角度特征峰的相對(duì)強(qiáng)度值為：

本發(fā)明所述的鹽酸曲恩汀化合物的制備方法，步驟如下：

向稱量好的曲恩汀中加入適量水，攪拌，加入鹽酸并調(diào)節(jié)PH值，加入適量有機(jī)溶劑攪拌混勻，析晶，將得到的鹽酸曲恩汀減壓干燥。

其中，所述有機(jī)溶劑為醇類；

進(jìn)一步地，所述醇類有機(jī)溶劑選自：甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇。

進(jìn)一步地，所述PH值為7.5～10.0；優(yōu)選為8.0～9.5。

進(jìn)一步地，所述的減壓干燥溫度為30℃～50℃。

進(jìn)一步地，所述的析晶為攪拌或靜置析晶。

進(jìn)一步地，所述的析晶溫度為0℃～室溫。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是由上述鹽酸曲恩汀作為活性成分，添加或不添加藥學(xué)上可接受的輔料制備而成；

本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(稀釋劑)、潤(rùn)滑劑(助流劑或抗粘著劑)、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物(如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基纖維素等)、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽(如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等)、山梨醇或甘氨酸；潤(rùn)滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇；崩解劑，例如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素；濕潤(rùn)劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等。

本發(fā)明所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑菌劑，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、枸櫞酸鈉及緩沖劑(包括磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉等)；乳化劑，例如聚山梨酯-80、沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶劑，例如吐溫-80、膽汁、甘油等。

另外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩釋載體或控釋載體按其制備要求加以混合，再按照本領(lǐng)域熟知的緩控釋制劑的制備方法，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦瞥晌⑼?，包括緩釋微丸或控釋微丸等；所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑選自單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一種或其組合；所述的親水膠體選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、PVP、阿拉伯膠、西黃芪膠或卡波普的任一種或其組合；所述的包衣阻滯劑選自乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸類樹脂的任一種或其組合。

其中，本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述藥物組合物的制劑形式選自片劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、糖漿劑、合劑、露劑、泡騰劑、糊劑、乳劑、茶劑、粉劑、注射劑、輸液、凝膠劑、貼膏劑、膏藥、霜?jiǎng)?、軟膏劑、搽劑、洗劑、栓劑、涂抹劑、膏劑、凝膏劑或的任一種或其緩釋制劑、定位釋放制劑、速釋制劑、控釋制劑、口崩制劑。

本發(fā)明還提供了上述鹽酸曲恩汀在制備用于治療肝豆?fàn)詈俗冃约膊〉乃幬镏械挠猛尽?/p>

本發(fā)明說明書中所述的鹽酸曲恩汀化合物均是指以結(jié)晶狀態(tài)晶型Ⅰ形式或晶型Ⅱ形式存在的鹽酸曲恩汀化合物。以下通過具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

附圖說明

圖1實(shí)施例1的方法制備得到的晶型ⅠX-射線粉末衍射圖譜；

圖2實(shí)施例1的方法制備得到的晶型Ⅰ的DSC圖譜；

圖3實(shí)施例1的方法制備得到的晶型Ⅰ的紅外圖譜；

圖4實(shí)施例2的方法制備得到的晶型ⅠX-射線粉末衍射圖譜；

圖5實(shí)施例3的方法制備得到的晶型ⅠX-射線粉末衍射圖譜；

圖6實(shí)施例4的方法制備得到的晶型ⅠX-射線粉末衍射圖譜；

圖7實(shí)施例9的方法制備得到的晶型ⅠX-射線粉末衍射圖譜；

圖8實(shí)施例10的方法制備得到的晶型ⅡX-射線粉末衍射圖譜；

圖9實(shí)施例11的方法制備得到的晶型ⅡX-射線粉末衍射圖譜；

具體實(shí)施方式

在下述實(shí)施例中，所述的鹽酸曲恩汀樣品來源于現(xiàn)有技術(shù)CN201210442924.8；所述的曲恩汀粗品由市購得到或者按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到。

實(shí)施例1

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為8.0，加入乙醇50mL，于室溫下攪拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為80％。

本發(fā)明晶體的檢測(cè)方法包括：

1、X粉末衍射試驗(yàn)

1)樣品處理：直接稱取樣品作X衍射試驗(yàn)。

2)試驗(yàn)儀器：X’Pert Pro MPD Philips X-射線粉末衍射儀(射源CuKα，石墨單色器，測(cè)量范圍:5-50°2θ)。

3)試驗(yàn)條件：CuKα輻射，石墨單色器，管壓40KV，管流35mA，2θ掃描范圍5-50°，掃描速度9°/分，步長(zhǎng)0.03°。狹縫條件：發(fā)射狹縫為0.5°，接受狹縫為1mm。

2、差熱掃描量熱法(DSC)試驗(yàn)

使用DSC Q100分析儀，初始溫度設(shè)置為40℃，終止溫度設(shè)置為260℃，升溫速率設(shè)置為10℃/分鐘(10K/min)。

3、紅外光譜測(cè)定試驗(yàn)

使用儀器為ThermoFisher Nicolet 6700傅立葉變換紅外光譜儀，并使用石蠟油糊法制片檢測(cè)。

按照上述方法檢測(cè)實(shí)施例1制備得到的鹽酸曲恩汀化合物晶型Ⅰ，其粉末X衍射見圖1，DSC見圖2，IR見圖3。

實(shí)施例2

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為7.5，加入甲醇250mL，于室溫下攪拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為78％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，測(cè)得其粉末X衍射見圖4。

實(shí)施例3

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水?dāng)嚢瑁渭欲}酸調(diào)節(jié)PH值為9.5，加入乙醇500.0mL，于0℃下靜置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為75％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，測(cè)得其粉末X衍射見圖5。

實(shí)施例4

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為10.0，加入甲醇500.0mL，于0℃靜置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為76％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，測(cè)得其粉末X衍射見圖6。

實(shí)施例5

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為8.0，加入甲醇50.0mL，于0℃攪拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為77％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1無明顯差異。

實(shí)施例6

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為7.5，加入乙醇250mL，于0℃攪拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為79％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1無明顯差異。

實(shí)施例7

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為10.0，加入乙醇50mL，于室溫下靜置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為75％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1無明顯差異。

實(shí)施例8

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水?dāng)嚢瑁渭欲}酸調(diào)節(jié)PH值為9.5，加入甲醇250mL，于室溫下靜置析晶，取沉淀，置于60℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為75％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例1無明顯差異。

實(shí)施例9

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為9.5，加入丙酮250mL，于室溫下攪拌析晶，取沉淀，置于80℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ的白色粉末，收率為78％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅰ，測(cè)得其粉末X衍射見圖7。

實(shí)施例10

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為9.5，加入甲醇50mL，于0℃靜置析晶，取沉淀，置于30℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為68％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，測(cè)得其粉末X衍射見圖8。

實(shí)施例11

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入25.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為8.0，加入乙醇250mL，于室溫下攪拌析晶，取沉淀，置于30℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為78％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，測(cè)得其粉末X衍射見圖9。

實(shí)施例12

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為8.0，加入甲醇250mL，于室溫下攪拌析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為70％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例11無明顯差異。

實(shí)施例13

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入50.0mL水?dāng)嚢瑁渭欲}酸調(diào)節(jié)PH值為9.5，加入乙醇50mL，于0℃靜置析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為71％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例11無明顯差異。

實(shí)施例14

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為7.5，加入甲醇500.0mL，于0℃攪拌析晶，取沉淀，置于45℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為68％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例11無明顯差異。

實(shí)施例15

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入15.0mL水?dāng)嚢瑁渭欲}酸調(diào)節(jié)PH值為10.0，加入乙醇500.0mL，于0℃攪拌析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為70％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例11無明顯差異。

實(shí)施例16

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為7.5，加入乙醇250mL，于室溫下靜置析晶，取沉淀，置于50℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為78％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例11無明顯差異。

實(shí)施例17

本發(fā)明鹽酸曲恩汀按照如下操作步驟制備得到：

稱取50.0g曲恩汀，加入100.0mL水?dāng)嚢?，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值為10.0，加入甲醇250mL，于室溫下靜置析晶，取沉淀，置于30℃干燥，即得鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ的白色粉末，收率為70％。

按照實(shí)施例1所述方法檢測(cè)制得的鹽酸曲恩汀化合物的晶型Ⅱ，所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實(shí)施例11無明顯差異。

試驗(yàn)例1本發(fā)明化合物鹽酸曲恩汀的引濕性比較

取產(chǎn)品1g，進(jìn)行引濕性試驗(yàn)(中華人民共和國(guó)藥典2010版第二部附錄XIX J藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則)。

關(guān)于引濕性增重的界定標(biāo)準(zhǔn)：

潮解：吸收足量水分形成液體

極具引濕性：引濕增重不小于15％

有引濕性：引濕增重小于15％但不小于2％

略有引濕性：引濕增重小于2％但不小于0.2％

無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2％

本發(fā)明化合物鹽酸曲恩汀晶型Ⅰ和鹽酸曲恩汀晶型Ⅱ，分別由本發(fā)明上述實(shí)施例制備得到，鹽酸曲恩汀現(xiàn)有產(chǎn)品參照已有文獻(xiàn)(CN201210442924.8)公開的方法制備得到。

表1本發(fā)明化合物的引濕性比較

由表1可見，由本發(fā)明方法制得的鹽酸曲恩汀化合物在2小時(shí)內(nèi)的吸濕增重未超過9％，不到現(xiàn)有技術(shù)的1/3。由此可知，本發(fā)明鹽酸曲恩汀顯著改善了其吸濕性，且效果明顯優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。

試驗(yàn)例2本發(fā)明化合物鹽酸曲恩汀的穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性考察條件包括：

1.熱降解：取供試品約200mg，置于40℃干燥箱中放置；

2.光降解：取供試品約200mg，置于照度為4500±500lx的環(huán)境中放置；

3.高濕降解：取供試品200mg，置于放有KNO₃飽和溶液濕度為75％的器皿中，室溫放置。

穩(wěn)定性考察結(jié)果見表2。根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，鹽酸曲恩汀的雜質(zhì)總含量不得超過2.0％。

其中，本發(fā)明化合物鹽酸曲恩汀晶型Ⅰ和鹽酸曲恩汀晶型Ⅱ，分別由本發(fā)明上述實(shí)施例制備得到，鹽酸曲恩汀現(xiàn)有產(chǎn)品參照已有文獻(xiàn)(CN201210442924.8)公開的方法制備得到。

表2穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

綜上所述，本發(fā)明顯著降低了曲恩汀的吸濕性(吸濕性僅為現(xiàn)有產(chǎn)品的1/3)，此外，本發(fā)明的曲恩汀具有優(yōu)秀的穩(wěn)定性、雜質(zhì)含量都優(yōu)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，更優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。