本發(fā)明涉及一種生物降解高分子可吸收止血海綿及其制備方法，屬于可吸收生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

耳鼻喉鼻腔、耳道、鼻竇、顱底，婦科宮頸、宮腔，消化科消化道等管腔的外科手術(shù)在全球范圍內(nèi)非常廣泛，這些管腔的外科手術(shù)因其范圍小、血管豐富、位置深等諸多原因不能通過縫扎止血，只能通過止血海綿的填塞止血。因此，用于這些部位的止血材料引起了人們的廣泛關(guān)注。

縱觀止血材料的發(fā)展，經(jīng)歷了以下四個階段：一是非降解材料，以凡士林油紗條為代表，其制作簡單，通過壓迫填塞止血。這類止血材料的止血效果不佳，并且材料非降解，易和血痂粘連，在取出的過程中容易導(dǎo)致血痂脫落，造成再次出血。二是非降解的水凝膠類材料，以PVA為代表，這類水凝膠吸血性能好，但由于非降解，同樣存在取出過程中引發(fā)再次出血的問題。三是可降解天然高分子材料，以聚多糖如淀粉、海藻酸、殼聚糖等以及蛋白質(zhì)如膠原等為主。這類材料的生物相容性好，在體內(nèi)可被人體吸收，無需二次取出，因此避免了材料取出過程中導(dǎo)致傷口再次出血的問題。然而，天然高分子內(nèi)由于大量的氫鍵作用，使這類止血材料的剛性較強，其制備的海綿通常脆性較大，缺乏彈性，使用的患者有異物感，術(shù)后舒適度不佳。并且動物體來源的膠原等蛋白類止血材料還存在體內(nèi)免疫激活、微生物及病毒感染等潛在的風(fēng)險。以聚ε-己內(nèi)酯/丙交酯氨基甲酸乙酯為代表的生物降解聚氨酯熱塑性彈性體為第四代止血材料，其具有彈性好、止血效果好、可降解流出、不在管腔粘附、無需清理等諸多優(yōu)點。是近年來各國科學(xué)家都在競相開發(fā)的新型管腔用止血材料。

中國專利（公開號CN 104031287）報道了一種新型的可降解鼻腔用止血海綿。采用二異氰酸酯對生物降解高分子鏈段進(jìn)行擴(kuò)鏈，合成生物降解的聚氨酯，再通過冷凍干燥的方法制備可降解聚氨酯止血海綿。中國專利（公開號CN 102939113）以帶有異氰酸酯的PEG交聯(lián)生物降解高分子制備聚氨酯，并通過涂覆和浸漬等方法制備止血海綿。這兩個專利中均使用了異氰酸酯作為擴(kuò)鏈劑或交聯(lián)劑，制備具有聚氨酯結(jié)構(gòu)的生物降解止血海綿。而聚氨酯降解產(chǎn)生的胺基化合物的安全性，學(xué)術(shù)界一直存在廣泛的爭議，認(rèn)為具有潛在的致癌危險。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明提供一種生物降解高分子可吸收止血海綿及其制備方法。

本發(fā)明的第一個發(fā)明目的是提供一種生物降解高分子可吸收止血海綿，所述的生物降解高分子可吸收止血海綿為聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯和聚乙二醇嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物的通式為A-B-C-B-A或B-A-C-A-B；其中A為PLA，B為PCL，C為PEG。嵌段共聚物的重均分子量為2000-80000。

本發(fā)明的第二個發(fā)明目的是提供生物降解高分子可吸收止血海綿的制備方法，包括如下步驟：

1）將PEG加熱熔融，加入丙交酯或ε-已內(nèi)酯，在保護(hù)氣體中由催化劑催化下進(jìn)行第一次開環(huán)聚合反應(yīng)，加入ε-已內(nèi)酯或丙交酯，在保護(hù)氣氛中由催化劑催化進(jìn)行第二次開環(huán)聚合反應(yīng)，得到嵌段共聚物；

如前面加入丙交酯，后面加入ε-已內(nèi)酯，則得到嵌段共聚物：聚（ε-已內(nèi)酯）-聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-聚（ε-已內(nèi)酯）；

如前面加入ε-已內(nèi)酯，后面加入丙交酯，則得到嵌段共聚物：聚丙交酯-聚（ε-已內(nèi)酯）-聚乙二醇-聚（ε-已內(nèi)酯）-聚丙交酯；

2）將步驟1）制得的嵌段共聚物溶于溶劑，通過冷凍干燥或溶劑揮發(fā)致孔，制備止血海綿。

所述的聚乙二醇的重均分子量Mw為600-20000。

所述的丙交酯為L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯中的至少一種。

所述的保護(hù)氣體為氮氣、氬氣中的至少一種。

所述的開環(huán)聚合反應(yīng)催化劑為辛酸亞錫。

所述的聚乙二醇、丙交酯、ε-已內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:（0.5-10）:（0.5-10）。

所述的辛酸亞錫的質(zhì)量濃度為0.1wt%-50ppm。

所述的第一次開環(huán)聚合反應(yīng)溫度為100-170℃，反應(yīng)時間為1-72小時。

所述的第二次開環(huán)聚合反應(yīng)溫度為100-150℃，反應(yīng)時間為12-72小時。

所述的溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的至少一種。

本發(fā)明的第三個發(fā)明目的是提供所述的生物降解高分子可吸收止血海綿在制備耳鼻喉頭頸外科、婦科、骨科、神經(jīng)外科、消化科、普外科用止血材料中的應(yīng)用。

本發(fā)明的生物降解高分子可吸收止血海綿及其制備方法，具有如下技術(shù)效果：1）止血材料由嵌段共聚物組成，組成均一，性能更穩(wěn)定，在發(fā)泡制備多孔海

綿過程中不會存在共混物因相容性的差異而出現(xiàn)分相析出的現(xiàn)象。由于止血材料是通過兩次開環(huán)聚合制備的嵌段共聚物，其性能容易調(diào)控。

2）制備過程中不使用異氰酸酯作為擴(kuò)鏈劑或交聯(lián)劑，通過兩次聚合反應(yīng)直接制備彈性好的嵌段型生物降解高分子可吸收止血海綿材料。

3）制備過程在非真空條件下以氮氣或氬氣為保護(hù)氣體進(jìn)行本體聚合反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，容易實現(xiàn)。

附圖說明

圖1是實施例3制備的嵌段共聚物的凝膠滲透色譜（GPC）圖譜。

圖2是實施例3制備的嵌段共聚物的核磁氫譜（1H NMR）。

圖3-1是實施例3制備的生物降解高分子可吸收止血海綿截面的掃描電鏡（SEM）圖。

圖3-2是實施例3制備的生物降解高分子可吸收止血海綿表面的掃描電鏡（SEM）圖。

具體實施方式

實施例1

將5克PEG（Mw=1000）加熱熔融，加入L-丙交酯10克，在氬氣保護(hù)中由0.05wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于100℃反應(yīng)72小時后，加入20克ε-已內(nèi)酯，于120℃反應(yīng)48小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于二氧六環(huán)，通過冷凍干燥制備止血海綿。

實施例2

將5克PEG（Mw=600）加熱熔融，加入DL-丙交酯50克，在氬氣保護(hù)中由0.1wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于130℃反應(yīng)36小時后，加入50克ε-已內(nèi)酯，于150℃反應(yīng)12小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于二氧六環(huán)，通過冷凍干燥制備止血海綿。

實施例3

將5克PEG（Mw=12000）加熱熔融，加入DL-丙交酯2.5克，在氬氣保護(hù)中由0.01wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于170℃反應(yīng)1小時后，加入2.5克ε-已內(nèi)酯，于100℃反應(yīng)72小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例4

將5克PEG（Mw=6000）加熱熔融，加入L-丙交酯10克，在氬氣保護(hù)中由50ppm辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于120℃反應(yīng)48小時后，加入20克ε-已內(nèi)酯，于120℃反應(yīng)48小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于四氫呋喃，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例5

將5克PEG（Mw=5000）加熱熔融，加入D-丙交酯10克，在氬氣保護(hù)中由0.08wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于150℃反應(yīng)12小時后，加入10克ε-已內(nèi)酯，于130℃反應(yīng)48小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例6

將5克PEG（Mw=8000）加熱熔融，加入D-丙交酯2.5克，在氬氣保護(hù)中由0.01wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于170℃反應(yīng)1小時后，加入2.5克ε-已內(nèi)酯，于130℃反應(yīng)50小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于二氯甲烷，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例7

將5克PEG（Mw=600）加熱熔融，加入ε-已內(nèi)酯10克，在氮氣保護(hù)中由0.05wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于100℃反應(yīng)72小時后，加入20克L-丙交酯，于130℃反應(yīng)48小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于二氧六環(huán)，通過冷凍干燥制備止血海綿。

實施例8

將5克PEG（Mw=2000）加熱熔融，加入ε-已內(nèi)酯50克，在氬氣保護(hù)中由50ppm辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于130℃反應(yīng)36小時后，加入50克DL-丙交酯，于150℃反應(yīng)12小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于二氧六環(huán)，通過冷凍干燥制備止血海綿。。

實施例9

將5克PEG（Mw=12000）加熱熔融，加入ε-已內(nèi)酯2.5克，在氬氣保護(hù)中由0.01wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于170℃反應(yīng)1小時后，加入2.5克DL-丙交酯，于150℃反應(yīng)24小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例10

將5克PEG（Mw=8000）加熱熔融，加入ε-已內(nèi)酯10克，在氮氣保護(hù)中由0.05wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于120℃反應(yīng)48小時后，加入20克L-丙交酯，于140℃反應(yīng)30小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于四氫呋喃，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例11

將5克PEG（Mw=5000）加熱熔融，加入ε-已內(nèi)酯10克，在氬氣保護(hù)中由0.08wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于150℃反應(yīng)12小時后，加入10克D-丙交酯，于130℃反應(yīng)48小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于三氯甲烷，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例12

將5克PEG（Mw=20000）加熱熔融，加入ε-已內(nèi)酯2.5克，在氮氣保護(hù)中由0.01wt%辛酸亞錫催化開環(huán)聚合于170℃反應(yīng)1小時后，加入2.5克D-丙交酯，于130℃反應(yīng)50小時，得到嵌段共聚物。

將反應(yīng)后的嵌段共聚物溶于二氯甲烷，通過溶劑真空蒸發(fā)制備止血海綿。

實施例13

GPC和核磁氫譜的檢測方法參照文獻(xiàn)Polymer, 2003, 44 (4): 989-994

通過凝膠滲透色譜法、核磁氫譜檢測實施例3的嵌段共聚物。

圖1、圖2是實施例3的嵌段共聚物檢測結(jié)果。從圖1中GPC的結(jié)果可以看出嵌段共聚物的數(shù)均分子量為20314。圖2核磁氫譜中可以看到聚乙二醇、聚（ε-己內(nèi)酯）和聚丙交酯上質(zhì)子的振動峰。

用掃描電鏡觀察實施例3的止血海綿。圖3-1是實施例3制備的生物降解高分子可吸收止血海綿截面的掃描電鏡（SEM）圖。圖3-2是實施例3制備的生物降解高分子可吸收止血海綿表面的掃描電鏡（SEM）圖。從圖3-1和圖3-2中可以看出所得材料為多孔結(jié)構(gòu)。

其他實施例所得止血海綿的檢測結(jié)果和掃描電鏡觀察結(jié)果與實施例3的止血海綿的結(jié)果類似。