本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種乙酰腙類(lèi)化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：抗菌藥物是目前臨床應(yīng)用較廣泛的藥物之一，但是由于藥物的濫用，造成耐藥性增加，導(dǎo)致藥物的治療效果下降甚至喪失，因此開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物就變得有價(jià)值和有意義。席夫堿類(lèi)化合物在醫(yī)藥，農(nóng)藥等方面應(yīng)用非常廣泛并且效果明顯，有廣泛的生物活性，酰腙類(lèi)化合物屬于席夫堿的一種，并且喹唑啉二酮類(lèi)化合物在抗菌、除草、殺蟲(chóng)、消炎等方面也有應(yīng)用，因此，將酰腙和喹唑啉二酮類(lèi)化合物結(jié)合起來(lái)以期得到更好的抗菌活性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種乙酰腙類(lèi)化合物及其制備方法，旨在解決目前由于藥物的濫用，造成耐藥性增加，導(dǎo)致藥物的治療效果下降甚至喪失，在抗微生物活性的化合物上相關(guān)研究還不深入的問(wèn)題。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種乙酰腙類(lèi)化合物，該乙酰腙類(lèi)化合物為2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物，所述乙酰腙類(lèi)化合物通式I為：式中Ar為R、R1、R2、R3獨(dú)立的包括氫、烷基、鹵素、硝基、羥基、甲氧基或甲硫基中的一種。進(jìn)一步，所述R、R1、R2、R3或獨(dú)立的包括氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、羥基、甲氧基中的一種。進(jìn)一步，所述R1、R2、R3或獨(dú)立的包括氟、氯、溴、硝基、羥基、甲氧基、甲硫基中的一種，R為氫。進(jìn)一步，所述R1為羥基，R2為氯，R為氫。進(jìn)一步，所述R2為甲氧基，R3為羥基，R為氫。進(jìn)一步，所述乙酰腙類(lèi)化合物為下面化合物中的任一種，具體有：一種乙酰腙類(lèi)化合物的制備方法具體包括以下步驟：化合物1與碘甲烷在DMF中，溫度10℃～50℃反應(yīng)制得中間體2；中間體2在丙酮-水溶劑中，冰水浴下反應(yīng)制得中間體3；中間體3在甲醇-水混合溶劑中、堿催化下、溫度70℃～90℃反應(yīng)制得中間體4；中間體4與尿素在140℃～160℃反應(yīng)制得中間體5，中間體5與氯乙酸乙酯在DMF中，堿催化下，溫度50℃-60℃反應(yīng)制得中間體6，中間體6在無(wú)水乙醇中，溫度70℃-90℃反應(yīng)制得中間體7，中間體7與芳香醛在無(wú)水乙醇中，回流反應(yīng)，即制得通式I所示的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物。方法化學(xué)反應(yīng)式如下：反應(yīng)式中芳香醛結(jié)構(gòu)式中Ar的定義與通式I中Ar的定義相同。中間體2鄰甲氨基苯甲酸甲酯的制備方法為：在帶有干燥管的500mL燒瓶中，加入原料1鄰氨基苯甲酸甲酯50.20g，氫氧化鈉26.58g，二甲基甲酰胺DMF100mL，再滴加碘甲烷61.32g與DMF100mL的混合液，加畢，室溫反應(yīng)1小時(shí)，再加熱至45℃反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加水200mL，用5×100mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液旋蒸除去溶劑，過(guò)柱提純即制得中間體2；中間體32-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯的制備方法為：將500mL三頸燒瓶放置在冰水浴中，加入次氯酸鈣36.21g，蒸餾水150mL，冰乙酸36mL，冰水浴下反應(yīng)至溶液呈現(xiàn)淡黃色時(shí)，緩慢加入鄰甲氨基苯甲酸甲酯28.13g與丙酮100mL混合液，在冰水浴下攪拌2個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入100mL蒸餾水，用100mL×4乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并萃取液，再用飽和的NaHCO3溶液洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮后得到深棕色的液體即中間體3；中間體42-氨基-5-氯-苯甲酸的制備方法為：向250mL燒瓶中加入中間體325.00g，蒸餾水60mL，甲醇60mL，氫氧化鈉15.07g，在室溫?cái)嚢?0min后，將反應(yīng)溫度逐漸升高至70℃，回流反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去甲醇，然后加入50mL蒸餾水，稀釋的鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至6-7，析出大量的固體，抽濾，濾餅用50mL×3蒸餾水洗滌，干燥，即得中間體4；中間體51-甲基-6-氯喹唑啉二酮的制備方法為：在帶有干燥管的250mL燒瓶中，加入尿素39.02g，加熱至尿素完全溶解后，再加入中間體412.01g，加熱至150℃反應(yīng)1小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至100℃，加水150mL，攪拌，抽濾，干燥，即制得中間體5；中間體62-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酸乙酯的制備方法為：在帶有干燥管的500mL燒瓶中，加入中間體59.02g，氫氧化鈉3.44g，DMF150mL，無(wú)水硫酸鈉15g，在室溫下充分?jǐn)嚢?，緩慢加入氯乙酸乙?.81g與DMF40mL混合溶液；在室溫下反應(yīng)1小時(shí)后，升高反應(yīng)溫度至60℃，反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，抽濾，濾液中加入蒸餾水150mL，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并萃取液，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液旋蒸除去溶劑乙酸乙酯，得到黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體即中間體6；中間體72-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酰肼的制備方法為：在帶有干燥管的250mL燒瓶中，加入原料中間體68.65g，無(wú)水乙醇120mL。之后緩慢地加入水合聯(lián)氨9.42g，室溫下攪拌10min，將反應(yīng)溫度升高至80℃反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，有白色固體析出，抽濾。濾餅用石油醚洗滌，干燥，最后得到的白色固體即中間體7；2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物的制備方法為：在帶有干燥管的100mL燒瓶中，加入中間體70.51g，50mL無(wú)水乙醇，加熱至80℃，帶固體全部溶解后，加入2-甲氧基苯甲醛2.59g，溶液變澄清，幾分鐘后有大量固體析出，在80℃下回流反應(yīng)12min，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，濾餅分別用蒸餾水，無(wú)水乙醇洗滌，得到白色固體即2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物。一種乙酰腙類(lèi)化合物在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用。進(jìn)一步，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和銅綠假單胞菌中的任一種或多種；所述真菌為黃曲霉菌、煙曲霉菌、新型隱球菌和白色念珠菌中的任一種或多種。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物，這些化合物經(jīng)體外抗微生物活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌)、革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌)和真菌(黃曲霉菌、煙曲霉菌、新型隱球菌、白色念珠菌)都具有一定抑制活性，且部分化合物對(duì)部分測(cè)試菌株的抑制活性接近甚至優(yōu)于現(xiàn)有藥物硫酸鏈霉素和多抗霉素B，可以用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，從而為臨床抗感染治療提供更多高效、安全的候選藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨床治療問(wèn)題；此外，這些化合物的制備方法簡(jiǎn)單，原料易得，成本較低。附圖說(shuō)明圖1是本發(fā)明實(shí)施例提供的乙酰腙類(lèi)化合物及其制備方法流程圖；具體實(shí)施方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用原理作詳細(xì)的描述。本發(fā)明實(shí)施例的乙酰腙類(lèi)化合物為2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物，所述乙酰腙類(lèi)化合物通式I為：式中Ar為R、R1、R2、R3獨(dú)立的包括氫、烷基、鹵素、硝基、羥基、甲氧基或甲硫基中的一種。進(jìn)一步，所述R、R1、R2、R3或獨(dú)立的包括氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、羥基、甲氧基中的一種。進(jìn)一步，所述R1、R2、R3或獨(dú)立的包括氟、氯、溴、硝基、羥基、甲氧基、甲硫基中的一種，R為氫。進(jìn)一步，所述R1為羥基，R2為氯，R為氫。進(jìn)一步，所述R2為甲氧基，R3為羥基，R為氫。進(jìn)一步，所述乙酰腙類(lèi)化合物為下面化合物中的任一種，具體有：反應(yīng)式中芳香醛結(jié)構(gòu)式中Ar的定義與通式I中Ar的定義相同。如圖1所示：本發(fā)明實(shí)施例的乙酰腙類(lèi)化合物的制備方法具體包括以下步驟：S101：化合物1與碘甲烷在DMF中，溫度10℃～50℃反應(yīng)制得中間體2；S102：中間體2在丙酮-水溶劑中，冰水浴下反應(yīng)制得中間體3；S103：中間體3在甲醇-水混合溶劑中、堿催化下、溫度70℃～90℃反應(yīng)制得中間體4；S104：中間體4與尿素在140℃～160℃反應(yīng)制得中間體5，S105：中間體5與氯乙酸乙酯在DMF中，堿催化下，溫度50℃-60℃反應(yīng)制得中間體6，S106：中間體6在無(wú)水乙醇中，溫度70℃-90℃反應(yīng)制得中間體7，S107：中間體7與芳香醛在無(wú)水乙醇中，回流反應(yīng)，即制得通式I所示的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物。方法化學(xué)反應(yīng)式如下：反應(yīng)式中芳香醛結(jié)構(gòu)式中Ar的定義與通式I中Ar的定義相同。一種乙酰腙類(lèi)化合物在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用。進(jìn)一步，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和銅綠假單胞菌中的任一種或多種；所述真菌為黃曲霉菌、煙曲霉菌、新型隱球菌和白色念珠菌中的任一種或多種。下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用原理作進(jìn)一步描述。實(shí)施例1、通式I所示2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物的制備1、中間體2(鄰甲氨基苯甲酸甲酯)的制備在帶有干燥管的500mL燒瓶中，加入原料1(鄰氨基苯甲酸甲酯)50.20g(0.33mol)，氫氧化鈉26.58g(0.66mol)，二甲基甲酰胺(DMF)100mL，再滴加碘甲烷61.32g(0.43mol)與DMF100mL的混合液，加畢室溫反應(yīng)1小時(shí)，再加熱至45℃反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加水200mL，用乙酸乙酯萃取(5×100mL)，合并乙酸乙酯萃取液，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液旋蒸除去溶劑，過(guò)柱提純即制得中間體2(淡黃色液體)29.50g，收率54％。2、中間體3(2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯)的制備將500mL三頸燒瓶放置在冰水浴中，加入次氯酸鈣36.21g(0.25mol)，蒸餾水150mL，冰乙酸(36mL)，冰水浴下反應(yīng)至溶液呈現(xiàn)淡黃色時(shí)，緩慢加入鄰甲氨基苯甲酸甲酯28.13g(0.17mol)與丙酮(100mL)混合液，在冰水浴下攪拌2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入100mL蒸餾水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取(100mL×4)，合并萃取液，再用飽和的NaHCO3溶液洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮后得到深棕色的液體25.43g，無(wú)需提純，直接用于下一步反應(yīng)。3、中間體4(2-氨基-5-氯-苯甲酸)的制備向250mL燒瓶中加入中間體325.00g(0.12mol)，蒸餾水60mL，甲醇60mL，氫氧化鈉15.07g(0.37mol)，在室溫?cái)嚢?0min后，將反應(yīng)溫度逐漸升高至70℃，回流反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去甲醇，然后加入50mL蒸餾水，稀釋的鹽酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至6-7，此時(shí)析出大量的固體，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌(50mL×3)，干燥，即得中間體4(黃色固體)12.31g，收率53％。4、中間體5(1-甲基-6-氯喹唑啉二酮)的制備在帶有干燥管的250mL燒瓶中，加入尿素39.02g(0.65mol)，加熱至尿素完全溶解后，再加入中間體412.01g(0.06mol)，加熱至150℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至100℃，加水150mL，攪拌，抽濾，干燥，即制得中間體5(粉白色固體)9.27g，收率68％。5、中間體62-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酸乙酯的制備在帶有干燥管的500mL燒瓶中，加入中間體59.02g(0.04mol)，氫氧化鈉3.44g(0.08mol)，DMF150mL，無(wú)水硫酸鈉15g。在室溫下充分?jǐn)嚢?，緩慢加入氯乙酸乙?.81g(0.05mol)與DMF40mL混合溶液。在室溫下反應(yīng)1小時(shí)后，升高反應(yīng)溫度至60℃，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，抽濾，濾液中加入蒸餾水150mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并萃取液，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液旋蒸除去溶劑乙酸乙酯，得到黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體9.03g收率71％。6、中間體72-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酰肼的制備在帶有干燥管的250mL燒瓶中，加入原料中間體68.65g(0.03mol)，無(wú)水乙醇120mL。之后緩慢地加入水合聯(lián)氨9.42g(0.15mol)，室溫下攪拌10min，將反應(yīng)溫度升高至80℃反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，有白色固體析出，抽濾。濾餅用石油醚洗滌，干燥，最后得到的白色固體4.67g，收率57％。7、目標(biāo)化合物9a-t的制備在帶有干燥管的100mL燒瓶中，加入中間體70.51g(0.0019mol)，50mL無(wú)水乙醇，加熱至80℃，帶固體全部溶解后，加入2-甲氧基苯甲醛2.59g，(0.0190mol)，溶液變澄清，幾分鐘后有大量固體析出，在此溫度下回流反應(yīng)12min，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，濾餅分別用蒸餾水，無(wú)水乙醇洗滌，得到白色固體0.63g，收率42.00％。參照上述方法，分別將原料8b～t與中間體7在無(wú)水乙醇中回流攪拌反應(yīng)，可以分別制得目標(biāo)化合物9b～t，收率分別為：9b43.9％；9c27.9％；9d34.1％；9e23.6％；9f16.7％；9g35.1％；9h50.7％；9i72.9％；9j27.7％；9k38.4％；9l52.1％；9m45.0％，9n22.7％，9o19.4％，9p18.1％，9q27.5％，9r55.8％，9s54.8％，9t27.1％。下面結(jié)合測(cè)定對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用效果作詳細(xì)的描述。所得化合物9b～t分別用X-6精密顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定熔點(diǎn)(未校正)、BrukerAv-600型傅立葉變換核磁共振儀測(cè)定氫譜1HNMR(600MHz)，HTC液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀測(cè)定質(zhì)譜ESI-MS(m/z)，結(jié)果如下：化合物9a：287.0～288.3℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.64(s,1H,N＝CH),8.38(s,1H,quinazolone-5-H),8.07(s,1H,CONH),7.73～7.83(m,2H,quinazolone-8-H,benzene-6-H),7.36-7.50(m,2H,benzene-4,5-H),7.05(d,J＝56.1Hz,2H,benzene-3-H,quinazolone-7-H),4.98(s,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.55(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):399[M-H+].化合物9b：319.6～321.2℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ11.15(s,1H,N＝CH),8.44(s,1H,quinazolone-5-H),8.15(d,J＝6.1Hz,1H,quinazolone-8-H),8.04(s,1H,CONH),8.00(d,J＝7.0Hz,1H,benzene-6-H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H,quinazolone-7-H),7.29～7.41(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.22(s,2H,CH2),3.61(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):405.1[M+H+]化合物9c：237.5～238.9℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H,N＝CH),8.36(s,1H,quinazolone-5-H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H,quinazolone-8-H),8.10(s,1H,CONH),7.97(d,J＝7.1Hz,1H,benzene-6-H),7.72(d,J＝5.8Hz,1H,quinazolone-7-H),7.38～7.46(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.31(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):450.9[M+H+].化合物9d：319.6～321.2℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.63(s,1H,N＝CH),10.05(s,1H,OH),8.35(s,1H,quinazolone-5-H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H,benzene-4-H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H,quinazolone-7-H),7.51(d,J＝6.1Hz,1H,benzene-6-H),6.88～6.92(m,2H,benzene-3,5-H),5.06(s,2H,CH2),3.55(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):385.1[M-H+].化合物9e：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H,N＝CH),8.53(s,1H,quinazolone-5-H),8.23(s,1H,quinazolone-8-H),8.04(s,1H,CONH),8.01(d,J＝7.0Hz,1H,benzene-6-H),7.79(d,J＝36.1Hz,1H,quinazolone-7-H),7.37～7.57(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.36(s,2H,CH2),3.63(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):389[M+H+].化合物9f：323.6～324.1℃；11.97(s,1H,C＝CH),8.61(s,1H,quinazolone-5-H),8.04～8.11(m,quinazolone-8-H,benzene-3,5,6-H),7.81(d,J＝14.0Hz,1H,quinazolone-7-H),7.67(t,J＝7.7Hz,2H,benzene-3,5-H),5.08(s,2H,CH2),3.56(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H+].化合物9g：304.8～305.7℃；9.97(s,1H,C＝CH),8.62(s,1H,quinazolone-5-H),8.22(d,J＝20.9Hz,1H,quinazolone-8-H),8.20(s,1H,CONH),7.91(d,J＝22.3Hz,2H,bezene-2,6-H),7.69(d,J＝18.6Hz,1H,quinazolone-7-H),7.11(d,J＝18.6Hz,2H,benzene-3,5-H),5.34(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)ESI-MS(m/z):389[M+H+].化合物9h：311.2～312.1℃；9.99(s,1H,C＝CH),8.59(s,1H,quinazolone-5-H),8.25(d,J＝18.6Hz,1H,quinazolone-8-H),7.82(d,J＝22.3Hz,2H,bezene-2,6-H),7.69(d,J＝18.9Hz,1H,quinazolone-7-H),7.52(d,J＝20.3Hz,2H,benzene-3,5-H),5.34(s,2H,CH2),3.63(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):405.1[M+H+]化合物9i：324.2～325.6℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H,N＝CH),8.20(s,1H,CONH),8.08(s,1H,quinazolone-5-H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.64～7.67(m,3H,quinazolone-7-H,benzene-2,6-H),7.52(d,J＝6.4Hz,2H,benzene-3,5-H),5.09(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):450.9[M+H+]化合物9j：323.9～325.1℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ：11.47(s,1H,N＝CH),9.89(s,1H,OH),8.10(s,1H,CONH),7.93(s,1H,quinazolone-5-H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H,quinazolone-8-H),7.48～7.55(m,2H,benzene-2,6-H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H,quinazolone-7-H),6.82(t,J＝7.6Hz,2H,benzene-3,5-H),5.05(s,2H,CH2),3.54(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):385.1[M-H+]化合物9k：319.5～321.7℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ12.01(s,1H,N＝CH),8.29(d,J＝12.5Hz,2H,benzene-3,5-H),8.17(d,J＝8.1,2H,benzene-2,6-H),8.02(s,1H,quinazolone-5-H),7.87(d,J＝7.1,1H,quinazolone-8-H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-7-H),5.15(s,2H,CH2),3.58(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H+]化合物9l：253.3～254.6℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ11.35(s,1H,N＝CH),8.21(s,1H,quinazolone-5-H),8.14(s,1H,CONH),7.95(d,J＝7.1,1H,quinazolone-8-H),7.75(d,J＝15.4Hz,1H,quinazolone-7-H),7.62(d,J＝11.4,2H,benzene-2,6-H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H,benzene-3,5-H),5.27(s,2H,CH2),3.64(s,3H,NCH3),2.53(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):417[M+H+]化合物9m：303.7～304.8℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ：11.52(s,1H,N＝CH),9.50(s,1H,OH),8.06(s,1H,CONH),7.92(s,1H,quinazolone-5-H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H,quinazolone-8-H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,quinazolone-7-H),7.31(s,1H,benzene-2-H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H,benzene-6-H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H,benzene-5-H),5.08(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):415[M-H+]化合物9n：245.4～246.7℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：8.68(s,1H,quinazolone-5-H),8.20(s,1H,CONH),7.60～7.66(m,3H,quinazolone-8-H,benzene-2,6-H),7.14～7.21(m,3H,quinazolone-7-H,benzene-3,5-H)),5.33(s,2H,CH2),3.58(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):399.1[M+H+]化合物9o：213.7～215.4℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H,quinazolone-5-H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H,quinazolone-8-H),8.07(s,1H,CONH),7.55～7.63(m,3H,quinazolone-7-H,benzene-2,6-H),7.09～7.15(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.25(s,2H,CH2),3.49(s,3H,NCH3),2.08(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):385[M+H+]化合物9p：243.8～246.3℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H,quinazolone-5-H),8.15(s,1H,CONH)7.96(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-8-H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H,quinazolone-7-H),7.68(d,J＝6.0,2H,benzene-2,6-H),7.19～7.22(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.28(s,2H,CH2),3.61(s,3H,NCH3),1.19～1.24(m,2H,CH2),1.14(t,J＝6.0Hz,3H,CH2)；ESI-MS(m/z):399.1[M+H+].化合物9q：258.0～259.5℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.07(s,1H,CONH),7.76～7.83(m,3H,benzene-2,6-H,quinazolone-5-H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-7-H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,benzene-3,5-H),5.10(s,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):415[M+H+]化合物9r：318.5～320.1℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.93(s,1H,N＝CH),8.52(s,1H,benzene-2-H),8.35(s,1H,CONH),8.24(d,J＝6.1Hz,1H,benzene-6-H),8.17～8.19(m,2H,quinazolone-5-H,benzene-4-H),8.07(d,J＝6.1,1H,quinazolone-8-H),7.83(s,1H,benzene-5-H),7.52(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-7-H),5.13(s,2H,CH2),3.56(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H+]化合物9s：275.3～276.8℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.69(s,1H,N＝CH),10.38(s,1H,OH),8.28(s,1H,quinazolone-5-H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-8-H),7.83(s,1H,CONH),7.73(d,J＝6.1Hz,1H,quinazolone-7-H),7.62(s,1H,benzene-6-H),7.35(d,J＝18.0Hz,1H,benzene-4-H),6.92(d,J＝3.0Hz,1H,benzene-3-H),5.08(s,2H,CH2),3.55(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):421[M+H+]化合物9t：234.2～236.0℃；1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.63(s,1H,N＝CH),8.07(s,1H,CONH),7.76～7.83(m,3H,benzene-2,6-H,quinazolone-5-H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-7-H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,benzene-3,5-H),5.10(s,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):399[M-H+]參照上述實(shí)施例所述方法，結(jié)合本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制得通式I所示的其它結(jié)構(gòu)的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物。通式I所示2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物的抗微生物活性根據(jù)國(guó)家委員會(huì)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，用倍半稀釋法，在96孔板上對(duì)所有的目標(biāo)化合物9a-t進(jìn)行抗微生物培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)測(cè)定MIC(minimuminhibitoryconcentration)值的大小，得到測(cè)試化合物抗微生物活性能力強(qiáng)弱。MIC是測(cè)定抗菌藥物抗菌活性大小的一個(gè)指標(biāo)，指在特定環(huán)境下孵育18-24h，抑制微生物生長(zhǎng)所需的最小藥物濃度。在體外抗真菌活性測(cè)試中，選取多抗霉素B為參照藥；體外抗細(xì)菌活性測(cè)試中，選取鏈霉素為參照藥。所有的真菌和細(xì)菌菌株濃度均通過(guò)分光光度計(jì)檢測(cè)?？拐婢钚詼y(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1，抗細(xì)菌活性測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表2：表12-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物9a～t的抗真菌活性(MIC，μg/ml)化合物白色念珠菌黃曲霉菌煙曲霉菌新型隱球菌9a32256641289b2565125125129c1282562565129d2561285125129e64643289f64641285129g128128256649h512256256>5129i12812825689j512321285129k6464645129l5125125125129m64512128649n256256512329o2562565125129p256642561289q51264256649r128256256329s5121281281289t12812812864多抗霉素B32641632由表1可知，化合物9a～t無(wú)論是對(duì)細(xì)菌還是對(duì)真菌都有一定抑制活性，部分化合物對(duì)部分測(cè)試菌株的抑制活性?xún)?yōu)于現(xiàn)有的抗真菌藥物多抗霉素B。表22-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙類(lèi)化合物9a～t的抗細(xì)菌活性(MIC，μg/ml)由表2可知，化合物9a～t無(wú)論是對(duì)所測(cè)細(xì)菌都有一定抑制活性，對(duì)部分測(cè)試菌株的抑制活性甚至優(yōu)于現(xiàn)有的抗細(xì)菌藥物硫酸鏈霉素。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3