本發(fā)明涉及一種藥物雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，具體地說(shuō)是一種溴芬酸鈉雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的合成方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。二、
背景技術(shù)：
：溴酚酸鈉(Bromfenacsodiumsesquihydrate)，化學(xué)名為2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉鹽倍半水合物，是一種非甾體類抗炎藥，由日本千壽制藥株式會(huì)社開發(fā)，2000年3月獲日本PMDA上市批準(zhǔn)，商品名為“BRONUCK”，規(guī)格為5ml/支的0.1％溴芬酸鈉滴眼液，用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病對(duì)癥治療，包括眼瞼炎、結(jié)膜炎、強(qiáng)膜炎(包括上強(qiáng)膜炎)、術(shù)后炎癥等。溴芬酸鈉原料及其制劑在貯存、運(yùn)輸過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生降解雜質(zhì)：7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2,3-二酮，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示。日本IF文件報(bào)道該雜質(zhì)在溴芬酸鈉滴眼液中存在且在穩(wěn)定性留樣過(guò)程中會(huì)進(jìn)一步增大，但未報(bào)道該雜質(zhì)的合成及含量標(biāo)定方法。鑒于該雜質(zhì)控制對(duì)溴芬酸鈉產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，而其可作為本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法和質(zhì)量檢測(cè)方法尚未有文獻(xiàn)報(bào)道，故該雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的獲得對(duì)有效控制溴芬酸鈉原料及其制劑質(zhì)量有著重要的意義。三、技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種溴芬酸鈉雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的合成方法——7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2,3-二酮的合成方法，本方法具有原料廉價(jià)易得、工藝簡(jiǎn)捷、制備周期短的優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)標(biāo)定產(chǎn)品含量高。本發(fā)明溴芬酸鈉雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的合成方法，包括如下步驟：1、溴代將7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2-酮加乙酸乙酯攪拌溶解，加入溴化銅，于78～85℃回流攪拌反應(yīng)3～4h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至20～30℃，反應(yīng)液依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)相減壓濃縮至干，得中間體。本發(fā)明使用的原料7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2-酮為通用的市售工業(yè)合成品，其CAS號(hào)為91713-91-6。步驟1中所述7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2-酮與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g:25～30ml；7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2-酮與溴化銅的摩爾比為1:3～5。2、水解向中間體中加入甲醇/水混合溶液，于70～80℃回流攪拌反應(yīng)2～3h，隨后降溫至20～30℃，過(guò)濾，濾餅依次用水、甲醇洗滌，然后將濾餅加入甲醇中，于65～70℃回流反應(yīng)30min，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～0℃，攪拌析晶1～2h，過(guò)濾，固體于60～70℃減壓干燥6～8h，即得溴芬酸鈉雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品——7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2,3-二酮，為棕黃色晶體。步驟2中所述7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2-酮與甲醇/水混合溶液的質(zhì)量體積比為1g:20～30ml；甲醇/水混合溶液中甲醇與水的體積比為4:1。本發(fā)明合成路線如下：本發(fā)明制得的7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮的含量計(jì)算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–熾灼殘?jiān)?×色譜純度其中干燥失重用于計(jì)量樣品中揮發(fā)性雜質(zhì)(如：殘留溶劑)或低沸點(diǎn)雜質(zhì)(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒溫減壓干燥器中，照干燥失重測(cè)定法(中國(guó)藥典2015版四部通則<0831>)60℃減壓干燥至恒重，分別計(jì)算減失重量占樣品總量的百分比，取2次結(jié)果的平均值。熾灼殘?jiān)糜谟?jì)量樣品中無(wú)機(jī)雜質(zhì)(如：無(wú)機(jī)鹽)或不可炭化物(如：金屬)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照熾灼殘?jiān)鼫y(cè)定法(中國(guó)藥典2015版四部通則<0841>)測(cè)定，分別計(jì)算殘?jiān)空紭悠房偭康陌俜直?，?次結(jié)果的平均值。色譜純度用于分析樣品中主成份占檢出總有機(jī)物的比例，分析方法如下：HPLC法：色譜柱：HypersilODS2(4.6mm×150mm，5.0μm)流動(dòng)相：0.05mol/L醋酸銨-甲醇-四氫呋喃(60:55:15)檢測(cè)波長(zhǎng)：266nm樣品濃度：0.5mg/ml(溶劑為流動(dòng)相)流速：1ml/min進(jìn)樣量：10μlHPLC色譜圖中，扣除溶劑峰后，按峰面積歸一化法計(jì)算主峰含量(主峰面積占總峰面積的百分比)。按如下公式計(jì)算色譜純度：色譜純度＝主峰含量％/100％按上述方法，標(biāo)定本發(fā)明制得的7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮含量，標(biāo)定含量均大于98.5％。本發(fā)明的7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮制備工藝簡(jiǎn)捷、合成周期短，所用原料廉價(jià)易得，合成成本低，既適合實(shí)驗(yàn)室小量合成，也可用于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮含量標(biāo)定方法為常規(guī)分析方法，設(shè)備條件不高，極易實(shí)現(xiàn)。采用本發(fā)明方法制備的7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮的標(biāo)定含量均大于98.5％，可作為雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)用于溴芬酸鈉原料及其制劑雜質(zhì)的定性、定量研究和檢測(cè)，對(duì)有效控制溴芬酸鈉原料及其制劑質(zhì)量具有積極的進(jìn)步意義。四、附圖說(shuō)明圖1是實(shí)施例1中7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮純度檢測(cè)色譜圖。從圖1可以看出，色譜純度為0.9958。圖2是實(shí)施例2中7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮純度檢測(cè)色譜圖。從圖2可以看出，色譜純度為0.9962。圖3是實(shí)施例3中7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮純度檢測(cè)色譜圖。從圖3可以看出，色譜純度為0.9962。五、具體實(shí)施方式以下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例進(jìn)行說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)例僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實(shí)施例1：本實(shí)施例中溴芬酸鈉雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的合成方法如下：1、將7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2-酮10g(31.6mmol)攪拌溶于280ml乙酸乙酯中，投入溴化銅28.4g(127.2mmol)，于78～85℃回流攪拌反應(yīng)3h，降溫至20～30℃，反應(yīng)液依次用與乙酸乙酯等體積的水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)相于50～60℃減壓濃縮至干，得中間體。2、向步驟1所得中間體中加甲醇/水混合溶液(甲醇和水的體積比4:1)300ml，于70～80℃回流攪拌反應(yīng)2.5h，降溫至20～30℃，過(guò)濾，濾餅依次用水、甲醇洗滌，向?yàn)V餅中加入甲醇250ml，于65～70℃回流30min，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～0℃，攪拌析晶1h，過(guò)濾，固體于60～70℃減壓干燥6h，得7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮5.2g，收率49.8％。元素分析為C15H8BrNO3分析項(xiàng)目C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.572.444.2424.20實(shí)測(cè)值54.282.474.6724.07TOF-MS[M-H]-：327.9(ExactMass：328.97)IR(KBr)ν(cm-1)：3243，3080，1760，1745，1653，1599，1481，1461，1268，1195，10071HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.03(s,1H,NH)，7.69～7.81(m,6H,Ar-H)，7.17(t,1H,Ar-H)13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：193.2，183.7，160.2，150.4，138.7，135.9，132.4，132.1，128.4(2C)，128.0(2C)，122.6，121.4，119.7含量標(biāo)定結(jié)果：純度檢測(cè)色譜圖見圖1。實(shí)施例2：本實(shí)施例中溴芬酸鈉雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的合成方法如下：1、將7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2-酮10g(31.6mmol)攪拌溶于300ml乙酸乙酯中，投入溴化銅28.4g(127.2mmol)，于78～85℃回流攪拌反應(yīng)3h，降溫至20～30℃，反應(yīng)液依次用與乙酸乙酯等體積的水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)相于50～60℃減壓濃縮至干，得中間體。2、向步驟1所得中間體中加甲醇/水混合溶液(甲醇和水的體積比4:1)混合溶液250ml，于70～80℃回流攪拌反應(yīng)2h，降溫至20～30℃，過(guò)濾，濾餅依次用適量水、甲醇洗滌，向?yàn)V餅中加甲醇200ml，于65～70℃回流30min，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～0℃，攪拌析晶2h，過(guò)濾，固體于60～70℃減壓干燥8h，得7-(4-溴苯甲?；?二氫吲哚-2,3-二酮5.5g，收率52.7％。含量標(biāo)定結(jié)果：純度檢測(cè)色譜圖見圖2。實(shí)施例3：本實(shí)施例中溴芬酸鈉雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的合成方法如下：1、將7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2-酮25g(79mmol)攪拌溶于750ml乙酸乙酯中，投入溴化銅88.2g(395mmol)，于78～85℃回流攪拌反應(yīng)4h，降溫至20～30℃，反應(yīng)液依次用與乙酸乙酯等體積的水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)相于50～60℃減壓濃縮至干，得中間體。2、向步驟1所得中間體中加甲醇/水混合溶液(甲醇和水的體積比4:1)700ml，于70～80℃回流攪拌反應(yīng)3h，降溫至20～30℃，過(guò)濾，濾餅依次用水、甲醇洗滌，固體加甲醇500ml，于65～70℃回流30min，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～0℃，攪拌析晶2h，過(guò)濾，固體于60～70℃減壓干燥8h，得7-(4-溴苯甲酰基)二氫吲哚-2,3-二酮13.5g，收率51.7％。含量標(biāo)定結(jié)果：純度檢測(cè)色譜圖見圖3。除非另行定義，本發(fā)明中所使用的專業(yè)名詞和術(shù)語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義一致。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3